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Fertilitätstherapie bei onkologischen Patienten/innen F. Fischl Universitäts-Kinderwunschzentrum Mainz/Wien.

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Präsentation zum Thema: "Fertilitätstherapie bei onkologischen Patienten/innen F. Fischl Universitäts-Kinderwunschzentrum Mainz/Wien."—  Präsentation transkript:

1 Fertilitätstherapie bei onkologischen Patienten/innen F. Fischl Universitäts-Kinderwunschzentrum Mainz/Wien

2 Pädiatrisch-internistische-onkologische Therapie  dauerhafte Heilungen bei vielen onkologischen Entitäten wie Leukämien, M. Hodgkin, Wilmstumor, pädiatrische Malignome bereits Realität  Langzeitlebensqualität danach wird immer wichtiger !! Dazu gehört die Erhaltung der Fertilität nach systemischer onkologischer Therapie !! Kinderwunschtherapie nach onkologischer Therapie

3 Andrologische Aspekte  Vor Bestrahlung und Chemotherapie: Kryokonservierung von Sperma bei Jugendlichen und Männern im reproduktiven Alter: heute essentiell  Bei Refertilisierungsmassnahmen: Prophylaktische MESA mit Kryo empfohlen  Bei diagnostischer Hoden PE: Kryokonservierung von Hodengewebe empfohlen  Vor IVF/ICSI bei OAT III – MESE oder TESE  Bei HIV positiven Männern vor ICSI Therapie

4  Ausführliche Beratung durch Arzt und Biologen  Samenabgabe bis zu 2x wöchentl.  Verwendbar für intrauterine Insemination nach Swim-up - Schwangerschaftsraten ~20% pro Zyklus  Unauffällige Schwangerschaft nach 21 Jahren Kryokonservierung (Mester, 2003)  Keine Kassenleistung: Privatvertrag!! Kryokonservieren von Spermien

5 Frauen sind differenzierter und damit komplizierter, beziehungsweise aufwendiger in der Therapie

6 Abnahme des Follikelpools Geburt Optimale Fertilität Ende der Fertilität Menopause Etwa 400 Zyklen pro Frau Überblick Follikelentwicklung

7  massive Reduktion der Eizellreserve  60 bis 70 % entwickeln Amenorrhoe  je nach Schema oft irreversibel, führt zu  Sterilität und Climaterium präcox  weitere Langzeitfolgen des Östrogenmangels sind Osteoporose, Urogenitalatrophie, kardiovaskuläre Effekte etc.  HRT sinnvoll?  dzt. Langzeit – Hormon - Substitution hat Probleme  z.B. WHI - Studie Systemische onkologische Therapie Chemotherapie und/oder Radiotherapie

8  CRA = Chemotherapy related Amenorrhoea bis 85 % je nach Schema und mit zunehmendem Alter in % irreversibel – im anderen Fall deutlich reduzierte Fertilität, je älter die Pat.  um so ungünstiger (Lobo, 2002)  60 % aller Patientinnen verlieren normale Menstruation nach Standardchemotherapie (Forbes 1996) – frühe Menopause mit allen ihren Risiken (Osteoporose CVD etc.)  Bei reversibler Funktion kommt es zur frühere Menopause und reduzierte Fertilität  Besonders Cyclophosphamid wird unterschätzt  in älteren Studien vollständiges Verschwinden von Primärfollikel (Koyama, 1977, Dnistrian 1985) Ovarfunktion und Chemotherapie

9 Methoden der Kryokonservierung  Ultraschnelles Einfrieren - Vitrifikation keine Abkühlrate Einfrierrate: 200 – °C / min  Anwendung im medizinischen Bereich - Reproduktionsmedizin - Fertilitätsprophylaxe - Stammzellforschung  Langsames Einfrieren Abkühlrate:-2°C / min Einfrierrate:-0.3°C / min

10  Zur Transplantation und Nutzung der Hormonproduktion (natürliche HET)  Zur Fertilitätserhaltung für Ca-Patientinnen bzw. in Zukunft auch für den späten Kinderwunsch >40 Lbsj.  Als Quelle möglicher Stammzellen (Tilly, Nature 428, 2004) Kryokonservierung von Ovargewebe

11 Ovarian Tissue Banking Nach: Ovarian tissue banking for cancer patients Fertility preservation, not just ovarian cryopreservation. Kutluk Oktay and Murat Sonmezer. Hum.Rep. Vol.19, No.3 pp , 2004 Ovar nicht involviert Ovar involviert Transposition des Ovars Chemo – Aufschub/Kindheit Ovarian Tissue Banking Chemo Aufschub/ 4- 6 Wochen Einfrieren Embryo/Oozyten GnRH- Analoga Ovarian Tissue Banking für Zukunftsoption IVM od. Xenotransplantation Östrogen-sensitiver Tumor Östrogen- nonsensitiver Tumor Ovarielle Stimulation mit Tamoxifen Ovarielle Stimulation mit Aromatase Inhib. Konventionelle Ovarielle Stimulation Nichts Individuelle Fertilitätserhaltungsstrategien

12  GnRH – Analoga  Operative Verlagerung der Ovarien  IVF – Kryokonservierung von Eizellen  Ovarian Tissue Banking ab 5 Jahre oder später: Eizellseparation und in vitro Maturation IVM oder Auto/Xeno - Transplantation Prävention - Erhalt der Fertilität

13  GnRH – Analoga „Ovarian Protection Trial bei Rezeptor negativen Mammakarzinomen“ durch Scottish Cancer Network Fälle, Gallvery 2004 eher „bescheidene Effekte “  Operative Transposition der Ovarien (Beckenwand)  IVF/ ICSI – Kryokonservierung von PN-Zellen Alter? Partner notwendig - neue Partner nicht möglich - Zeit für FSH – Stimulation nötig – nur begrenzte Anzahl von Versuchen – relativ niedrige Erfolgsrate Keine Hormonproduktion erzielbar Zum Erhalt der Fertilität wenig geeignet Prävention - Erhalt der Fertilität

14 Gonadotropin - Releasing - Hormon – Analoga GnRH – Agonisten Zur Zeit läuft multizentrische Studie „Ovarian Protection Trial bei rezeptornegativen Mammakarzinomen“ durch Scottish Cancer Network Hypothalamus Hypophyse Ovarien Testes Agonist Östradiol Progesteron Testosteron LHRH LH FSH Downregulation der GnRh- Rezeptoren  Reversible Kastration  wegen Osteoporoserisiko mit Add - back Therapien  keine GnRh-Rezeptoren an Follikeln Keine Follikelreifung FSH Prävention mittels GnRh-Analoga ?

15  Stimulationsdauer mindestens Tage mit Risiko der Überstimulation  Da reife Eizellen ohne Befruchtung derzeit noch relativ schlecht kyrokonservierbar sind ist Befruchtung notwendig  erfordert festen Partner Kryokonservierung als PN-Eizelle  Starker Anstieg von Estradiol daher als Therapie meist nicht geeignet Probleme dieser Therapieoption

16  Grosse Anzahl an Primordialfollikeln im Gewebe vorhanden – höhere Erfolgschancen?  Keine Stimulation, dafür aber LSK notwendig  Kurzfristig durchführbar (Op. Freigabe)  Natürliche Empfängnis denkbar  Als autologe Hormonersatztherapie denkbar ____________________________________________________ Ovarielle Gewebeentnahme  Bestrahlung/Chemotherapie/OP  Retransplantation des ovariellen Gewebes Ovarian Tissue Banking

17 Weitere mögliche Indikationen  Prophylaktische Ovarektomie bds. bei Risikopatienten (z.B. BRCA 1 & 2)  Erhaltung der Fertilität bei möglichem spätem Kinderwunsch  Vorsorgliche Einlagerung zur späteren biologischen HRT ev. Anti Aging Zukunftsaspekt - Ovarian Tissue Banking

18 „Preserve your future“ Junge Frau, ungebunden  Karriere jetzt  Partnerwahl später  Kinderwunsch später Ab 35 Lbsj.: Eizellqualität generell vermindert Hohe Aneuploidierate in den Eizellen  The American way: Einmalige kontrollierte Überstimulation Punktion aller Follikel (12-16mm) in vitro Maturation Kryokonservierung jetzt, IVF später Metaphase II Eizelle

19 Primäres Kriterium  Erhaltung der Fertilität  Altersgrenze ≤ ca a ?  FSH< 10  LSK möglich  Keine frühere Bestrahlung der Anamnese  Frühes Stadium der Chemotherapie Ovarian Tissue Banking - Einschlusskriterien -

20 Konzept Probenbearbeitung OTB  Entnahme eines Ovaranteils / Gewebsstreifen per Laparoskopie  Oberflächenregion in Pathologie (Tu-Zellen ?) 1 Teil histochemisch 1 Teil Bakteriologisch  10% für Charakterisierung des Ovargewebes Follikeldichte/in vitro Kultur nach Kryo  70% für Kryokonservierung in mind Port. (entweder Vitrifikation oder langsames Protokoll)  Autotransplantation nach 5 Jahren

21  Kameratrokar (5mm) und 2 Arbeitstrokare (5, 12mm), dzt. auch bereits mit 3 mm Optik  Ovarektomie oder tangentiale Resektion - ohne Strom!  Bergung mittels LSK - Bergesack  Verarbeitung direkt am Tisch  Gewinnung von ovariellen Scheiben (ca á 1 - 2mm) Ovarian Tissue Banking - LSK – Entnahmetechnik I

22 1 Präparat zur histologischen Kontrolle 1 Präparat zur Bakteriologie 2ml Kryotubes + Kryomedium (DMSO) Friervorgang Lagerung im überwachten Stickstoff-Tank Ovarian Tissue Banking - LSK - Entnahmetechnik II

23 ganzes Ovar als Scheiben Biopsie Ovar 1-2mm Scheiben Ovarian Tissue Banking - Entnahme

24 Vorteile:  einfacherer Friervorgang  einfachere Ex- und Implantation (LSK)  orthotope Position ermöglicht natürliche Empfängnis  Implantation wiederholbar Nachteile:  Geringere Menge an Primordialfollikel  Verlust in der Revaskularisierung Kryopräservation von ovariellen Scheiben, Biopsien

25 Alternative: Isolation von Eizellen und In Vitro Maturation von Antralfollikel Spezialmedien zur Reifung unreifer Eizellen  dann ICSI 12 – 15% Schwangerschaftsraten pro Zyklus

26 IVM-Methodik: Aspiration unreifer Oocyten in nicht oder niedrig dosiert stimulierten Zyklen – Technik ist bisher wenig untersucht in RCTs, keine valide Aussage aus prospektiv kontrollierten Vergleichstudien zum Erfolg gegen „normale IVF“. Priming mit FSH/hMG oder unstimuliert punktieren? Mit oder ohne hCG Gabe? Diese Fragen sind nicht zuverlässig beantwortet. Hesham Al-Inany. Hesham Al-Inany. Female infertility. Clinical Evidence 2005 Erfolgsfaktor IVM? Gewinnung von Ovargewebe Isolierung von unreifen Oozyten (Primordialfollikel, Primärfollikel) künstliche Reifung (FSH / HCG)  IVF/ICSI-Therapie In-Vitro-Maturation bisher nur im Mausmodell gelungen (Smitz et al., Hum Reprod, 1999)

27 orthotop autolog: Reimplantation an die ursprüngliche Lokalisation im kleinen Becken Vorteil: spontane Ovulation und Schwangerschaft möglich Nachteil: potenzielles Rezidivrisiko heterotop autolog: Autotransplantation von Gewebe an hetorotope Körperstellen (Unterarm, Oberarm) – biolog. HRT, bei KW Punktion, IVM und IVF Xenotransplantation:  Transplantation von Gewebe auf immundefiziente Mäuse Ovarian Tissue Banking - Reimplantation

28  Peritoneum  Uterusnah im kleinen Becken  erreichbar für Tuben  Muskellogen ( M. Rectus, M. brachialis)  „Reseeding“ als Zellsuspension in ovarielle Rindenregion ( Almodin, 2004) In den meisten Fällen, die bisher gemacht wurden gelang der Nachweis von Hormonaktivität und Follikelwachstum Möglichkeiten der Reimplantation von ovariellen Gewebe

29 Kontralaterales Ovar Orthotope Reimplantation der ovariellen Scheiben

30 Übertragung metastasierender Krebszellen Shaw et al: Fresh and cryopreserved ovarian tissue samples from donors with lymphoma transmit the cancer to the graft recipients. Hum Reprod 1996; Potentielle Wirkung von alkylierenden Substanzen Mutationen, DNA- Brüche und -Adduktionen, oxidativer Schaden an somatischen-und Keimzellen Hawkins MM et al: Pregnancy outcome and offspring after childhood cancer. BMJ 1994; 309:1034; Sanders JE et al: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996; 87: Ovarian Tissue Banking - Risiken

31 Niedriges RisikoMittleres RisikoHohes Risiko Wilms TumorMamma NPL I-IIEinige Leukämien Non-Hodgkin und Hodgkin Lymphom Neuroblastom Nongenital. Rhabomyosarkom Genital. Rhabomyosarkom OsteosarkomAdeno-Ca d. Cervix Zervix NPLMamma NPL III-IV Ewing Sarkom Kolorektales NPL Nach: Oktay KH, Yih M: Preliminary experience with orthotopic and heterotopic transplantation of ovarian cortical strips Semin Reprod Med 2002,20(1):63-74 Häufigkeit des Auftretens ovarieller Metastasen

32  ev. Initiale Chemotherapie  Strenge Indikationsstellung  Ausreichendes Spülen des Präparats/Bergesack  Ausschließen des Vorhandenseins selbst einer geringer Anzahl von Zellen durch multiple histologische Untersuchungen  Zell-Cluster könnten mittels PCR ausgeschlossen werden Ovarian Tissue Banking - Sicherheit

33 Quelle : AGGEF, 2004  Isolierung der Eizelle und Reinigung  Befruchtung durch ICSI  Embryotransfer nach hormoneller Vorbereitung  damit sicherer Ausschluss der Transplantation von Tumorzellen Ovarian Tissue Banking - Sicherheit

34  Bei High-Risk Fällen : Xenotransplantation  Gewinnung isolierter reifer Eizellen Follikel nach Reifung in Nacktmaus M. Imhof 2005 Ovarian Tissue Banking - Perspektiven

35 Erste Schwangerschaften Published online: 24 September 2004; doi: /news Ovarian transplant produces baby Helen Pilcher, Helen Pearson Healthy birth raises hope for cancer patients' fertility. Helen PilcherHelen Pearson Weitere Literatur: Donnez J., Dolmans M.M., et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 364, p , (2004) Oktay K., Buyuk E., et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet, 363, p , (2004)

36  Veränderungen und Verbesserungen dieser Techniken in absehbarer Zeit zu erwarten  OTB entwickelt sich wie erwartet, daher als Vorsorge bereits sinnvoll  Reimplantationstechnik noch unsicher  die optimale Kryopräservationstechnik ist noch nicht definiert  Tumorzell-Übertragungsrisiko gering aber nicht ausgeschlossen  Gravierende rechtliche Veränderungen in absehbarer Zeit zu erwarten Conclusio

37 Trotz noch einiger offener Fragen: Ovarian Tissue Banking sollte heute bereits jeder Frau vor einer (Radiatio - ) Chemotherapie angeboten werden “ESRE 2006“  Aktuelle Techniken werden besser  ermöglichen zunehmend höhere Schwangerschaftsraten  deutliche Verbesserung der Lebensqualität In Mainz unter Beratung und Termine Ovarian Tissue Banking Conclusio


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