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Bedeutung für die betroffenen Frau Chancen und Therapiemöglichkeiten Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie ■ UniversitätsSpital Zürich.

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Präsentation zum Thema: "Bedeutung für die betroffenen Frau Chancen und Therapiemöglichkeiten Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie ■ UniversitätsSpital Zürich."—  Präsentation transkript:

1 Bedeutung für die betroffenen Frau Chancen und Therapiemöglichkeiten Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie ■ UniversitätsSpital Zürich Vorzeitiges Ovarialversagen

2 Definition  Verlust der Eierstocksfunktion vor dem 40. Lebensjahr (endokrinologisch u. generativ)  Englischer/internationaler Sprachraum: Ppremature Oovarian Iinsufficiency  Betrifft 1-4 % der Frauen  Andere Bezeichnungen: POF (primary ovarian failure), POD (primary ovarian dysfunction), Klimakterium präcox

3 Ursachen Vorzeitige Wechseljahre Myasthenia gravis Lupus Erythematodes Rheumatoide Arthritis Polyglanduläres AutoimmunSyndrom I, II Krebstherapien Blut- und Stoffwechselkrankheiten Autoimmunerkrankungen OP Endometriose Ovarialtumoren Hohes Brustkrebsrisiko Turner-Syndrom Fragiles-X-Syndrom Syndrom des resistenten Ovars Gonadendysgenesie Galaktosämie Hämochromatose Genetik ?

4 Pathophysiologie  10% schon primäre Amenorrhoe  90 % Ursache unbekannt bei primärer Ovarialinsuffizienz Funktionsverlust Follikel Follikelschwund Rezeptordefekte Enzymdefekte Autoimmunerkrankungen vorzeitige Luteinisierung Turner-Syndrom Einzelgenmutationen Umwelteinflüsse

5 Syndrome mit primärer 46XX-Ovarialinsuffizienz Nelson L. NEJM 2009;360(6):606-14

6 Gengesteuerte Follikulogenese und POI Ledig, Wieacker. Medizinische Genetik /s online publiziert Mai 2011

7 Syndromale Formen POI

8 Turner-Syndrom 45,X0

9 X0 Tuben, Uterus, obere Vagina Klitoris, Labien, untere Vagina Östrogen Brust, Silhouette Weibliche Entwicklung: Turner Syndrom Müllerschen Gänge X Primäre Amenorrhoe Fehlende Pubertät Herzfehler Kleinwuchs Pterygium colli

10 Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08 Gonadendysgenesie Uterus Streak Gonade

11 FMR1-Mutationen und Prämutation Mutation Xq27.3 Normal: 7-52 CGG-repeats Prämutation: repeats Vollmutation: mehrere hundert repeats Abbildungen: National Fragile X Foundation

12 FMR1-Mutationen und Prämutation  Vollmutation: > 200 CGG repeats führt zu Fragilem X-Syndrom bei XY (mentale Retardierung, Autismus)  Häufigkeit: ~1: 3000  Prämutation: CGG repeats Primäres Ovarialversagen / vorzeitige Menopause Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrom (FXTAS)

13 Polyglanduläre Autoimmunsyndrome  Typ 1 APECED (selten, ♀ ~ ♂,monogenetisch, autosomal rezessiv) Candidiasis (Kindesalter) Hypoparathyreoidismus (Kindesalter) Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison)  Typ 2, APS-2, Schmidt-Carpenter-Syndrom ( ♀ > ♂, polygenetisch, familiär gehäuft ) NNR-Insuffizienz Autoimmunthyreoiditis Diabetes mellitus 1 POI Perniziöse Anämie Myasthenia Gravis

14 APECED - Syndrom Autoimmune Polyendokrinopathie – Candidiasis – ektodermale Dystrophie  selten, autosomal rezessiv, Chr.21p22.3  Höhere Prävalenz: Iranische Juden, Finnland, Sardinien  Beginn typischerweise Kindesalter  Symptomatik: Candidiasis Hypoparathyreoidismus NNR-Insuffizienz Alopezie Hypogonadismus ( ♀>♂ ) –Hepatitis –Vitiligo –Intestinale Dysfunktion –Perniziöse Anämie –Thyreopathie –Diabetes mellitus –Hypophysitis Vogel et al. Dt. Ärzteblatt ,99(21):A

15 Genetik  Bei 6 % mit APECED-Syndrom keine Mutation nachweisbar  Bei 9 % nur ein defektes Allel  Keine schlüssige Genotyp-Phänotyp-Korrelation Vogel et al. Dt. Ärzteblatt ,99(21):A

16 Polyglanduläre Autoimmunsyndrom Typ 2  Erstbeschreibung 1926 Schmidt, Neuklassifikation 1980 Neufeld et al.  ♀ > ♂, häufiger als Typ 1  polygenetisch  Beginn typischerweise LJ  Starke Assoziation mit verschiedenen MHC (Major Histocompatibility Complex) –Klasse-2 und -3 Genen Haupthistokompatibilitätskomplex:  Umfasst Gengruppe bei Wirbeltieren (ab Knorpelfischen), die Proteine kodieren, die welche für Immunerkennung und Gewebeverträglichkeit wichtig sind  Genprodukt MHC-Proteinkomplexe: körpereigene Antigene auf der Oberfläche jeder Körperzelle, die die Zelle als zum Körper gehörig kennzeichnen (HLA-System) Vogel et al. Dt. Ärzteblatt ,99(21):A

17 Polyglanduläre Autoimmunsyndrom Typ 2 Symptomatik: NNR-Insuffizienz Autoimmunthyreoiditis Diabetes mellitus 1 POI HVL-Insuffizienz Vitilogo Alopezie Perniziöse Anämie Zöliakie Myasthenia Gravis Diabetes insipidus Vogel et al. Dt. Ärzteblatt ,99(21):A

18 Symptomatik und Diagnostik  Hypoparathyreoidismus: Kribbelparästhesien, Muskelkrämpfe, PTH↓, Ca↓  NNR-Insuffizienz: Hyperpigmentation mit Fieber, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkbeschwerden. Cortisol↓, ACTH↑, ACTH-Test neg., anti-CYPc21  Hypogonadismus: Gonadotropine, Oestradiol/ Testosteron↓, Libido- u. Potenzstörungen  SD-Störungen: TSH, TPO-AK, TRAK-AK  Diabetes mellitus: BZ, Hba1c, ant-ICA, -GAD, -IA2 Vogel et al. Dt. Ärzteblatt ,99(21):A

19 Empfehlungen Diagnostik  Diagnostik nach 4 Monaten Zyklusstörung oder Amenorrhoe  bei FSH >40 IU/l + E2 <50 pmol/l im Abstand 4 Monate  Anti-Müller-Hormon  Anamnese, Familienanamnese  Inspektion, US: Ovarien darstellbar? Antrale Follikel?  Karyotypisierung, FMR-1-Prämutation  SD-Werte u. -Antikörper, Nü-BZ, NNR-AK(?)  Osteodensitometrie

20 (Ohta et al., Bone, Vol. 18, No. 3 March 1996: ) BMD bei Frauen mit: normalen Zyklen vorzeitiger Menopause Vorzeitige Menopause: Folgen für den Knochen Birkhäuser nach:

21 Vorzeitige Menopause und Osteoporose: Study of Women`s Health across the Nation SWAN Multizentrisch: 7 Orte USA Multiethnisch: Afroam. 27 %, Kaukas. 48 %, Hispanics 7 %, Chin.8%, Jap. 9% Kohortenstudie seit1996/97 Fragebögen, Interviews > 3300 Frauen y ► Studium der Veränderungen von physischer und geistiger Gesundheit durch verschiedene Stadien der Wechseljahre

22 Ursache oder Wirkung Hypothesen:  Hormonelle Depletion durch Organversagen führt zu Folgekrankheiten Rocca et al. Womens Health 2009;5:39-48  POF ist Folge einer genetisch verankerten verfrühten Alterung, dies ist auch Ursache der damit einhergehenden Alterserkrankungen Snowdon et al. Am J Public Health 1989;79:709-14

23 Bakalov, V. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Turner-Syndrom POF POF und Knochen: Turner-Syndrom N= 45 Frauen TS (<30 % Mosaik) 35 Frauen POI (46 XX) HT:  50%OC  25 % CEE/P zyklisch o. kontinuierlich  25 % E2/P transdermal o. oral zyklisch Calcium: je 75 % der Frauen orale Medikation alle empfohlene tgl. Aufnahme Osteodensitometrie trabekulär kortikal

24 POF und Knochen: Turner-Syndrom Turner-Patientinnen haben lebenslang ein 25 % erhöhtes Frakturrisiko, vor allem der langen Röhrenknochen Scheint spezifischer Effekt des genetischen Syndroms, nicht Hormondefizienz Bakalov et al. J Endocrin Metab 2003,88(12): ; Bakalov, Bondy. Rev Endocr Metab Disord Jun;9(2): Turner-SyndromPOF  Betrifft vor allem TS nach GH-Therapie  Vorbefunde von reduzierter BMD Hüfte bei normalem BMD WS bei TS

25 Osteoporoserisiko bei vorzeitiger Menopause  Je früher die Menopause, um so geringer die spätere Knochendichte  Zusammenhang mit Frakturrisiko für POI nicht belegt, da keine Langzeitstudien vorliegen und Frakturraten altersabhängig sind  Ovarektomie führt selbst nach MP zu erhöhtem Frakturrisiko

26 Menopausenalter und kardiovaskuläre Mortalität  Cohort study Utrecht, Niederlande  pmp Frauen Jahre  Beginn  Follow up 20 Jahre Mit jedem Jahr, das die Menopause später eintritt, sinkt das kardiovaskuläre Risiko um 2 % Van der Schouw. Lancet 1996;347: Unabhängig von anderen Risikofaktoren

27 Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie The effects of bilateral oophorectomy increased with younger age at the time of oophorectomy for several outcomes investigated by the Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Risk was expressed using hazard ratios and 95% confidence Shuster et al.Maturitas 2010;65: Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Bevölkerungsuntersuchung Olmstedt county, Minnesota N=4780 Frauen mit/ohne Ovarektomie Keine malignen Tumoren

28 Altersabhängiges Überleben nach prophylaktischer beidseitiger Ovarektomie mit Vergleichsgruppe (einseitige oder keine Ovarektomie) Rocca et al. Lancet oncology 2006;7:821-8 Mayo Clinc Cohort Study of Oophorectomy and Aging Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie

29 Rocca et al. Lancet oncology 2006;7:821-8 Mayo Clinc Cohort Study of Oophorectomy and Aging Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie ohne Hormonersatztherapie Altersabhängiges Überleben nach prophylaktischer beidseitiger Ovarektomie mit Vergleichsgruppe (einseitige oder keine Ovarektomie)

30 Hormontherapie und KHK Ovarektomie keine Ovarektomie Fälle/1000 ischämische Herzkrankheit Adapted by: Løkkegaard et al. Maturitas 2006;53: Prospektive Kohortenstudie seit 1993 N= dänische Krankenschwestern >44y Daten von Auswertung Fragebögen u. Nationalregister Danish Nurse Cohort Study

31 Menopause und Arteriosklerose Präklinisch: endotheliale Dysfunktion INITIATION COMPLICATED LESIONS PROGRESSION WHI participants

32 Zyklus und Funktion Gefässendothel Endotheliale Dysfunktion ist assoziiert mit  Natürlicher Menopause  Ovarektomie > 40. LJ  vorzeitiger Menopause  Hypothalamischem Hypogonadismus  Niedrigen Östrogenspiegeln im „regulären“ Zyklus  Perimenstruell besteht bei prämenopausalen Frauen  Erhöhte Bereitschaft für Koronarereignisse  Bei instabiler Angina höchste Ischämierate vaskuläre endotheliale Dysfunktion ist signifikant erhöht bei Frauen mit niedrigem Östrogenspiegel Kalantaridou et al. Trends in Endocrinology & Metabolism 2006K17(3):101-9

33 Psychische Auswirkungen Vorzeitiges Ovarialversagen

34 Schock Wissbegier Verleugnung Wut Verlust Leere Angst Depression Verwirrung Erleichterung Groff et al. Fertil Steril 2005;83: am Boden zerstört Gefühlswelt betroffener Frauen 100 Frauen mit POF Medianes Alter bei Diagnose 28 Jahre Telefoninterviews 3 Jahre nach Diagnosestellung  71 % der Patientinnen waren unzufrieden mit der Art der Aufklärung  Emotionale „Stress“ war um so höher, je unzufriedener mit der Beratung

35 Aufklärungsgespräch  Persönlich im Gespräch: kein Telefonat, keine , keine Anrufbeantworternachricht  Ausreichend Zeit  Einfühlsam  Expertise vorhanden  Folgetermine Groff et al. Fertil Steril 2005;83: Unzufriedenheit mit Aufklärung korreliert mit emotionalem Stresslevel

36 Folgen  Verlust der Reproduktionsfähigkeit  Fehlen der Geschlechtshormone Osteoporose Kardiovaskuläres Risiko Lebensqualität Sexualempfinden Mortalität Neurologische Erkrankungen (Parkinson, Demenz) erhöht Emotionale Belastung, sozialer Rückzug

37 Psychosoziale Folgen  Beeinträchtigung Selbstwertgefühl  Veränderung von Beziehungen  Beeinträchtigung Lebensqualität  Veränderung Körperbild  Gestörte Weiblichkeit

38 Vorzeitige Menopause und Depression oCross sectional clinic-based study National Institutes of Health Clinical Research Center Bethesda, Maryland on=174 Frauen mit spontaner 46 XX-Ovarialinsuffizienz Frauen mit Turner-Syndrom oStrukturierte Klinische Interviews DSM-IV  Frauen mit POI haben eine höhere life-time-Prävalenz von Depression  Depression folgt zeitlich den frühen Zeichen der Ovarialinsuffizienz  Depression geht aber der Menopause häufig voraus  Frauen mit Turner-Syndrom hatten eine niedrigere Prävalenz von Depression (36% versus 55%) Schmidt et al. J clin Endocrinol Metab 2011,96(2)

39 Risikokalkulation bei POI  Verschiedene Äthiologie  Definition vorzeitige Menopause – POI  Kurze Beobachtungszeiten der Kohorten  Fragebogenerhebungen oder ad hoc- Datenerfassungen Wether different types of premature menopause or early menopause result in different long-term health consequences, remains unknown Shuster et al.Maturitas 2010;65:

40 Fertilität  5-10 % Spontankonzeptionen: AC?  Bei Kinderwunsch: Eizellspende Embryonenspende Adoption oder Pflegeelternschaft Rarität: Ovarialtransplantation

41 Hormonersatztherapie vorzeitige Menopause Keine Datenlage! ?Zyklisch oder kontinuierlich ?Oral oder transdermal ?Optimale Dosierung ?Oestradiol/Progesteron oder andere ?Ovulationshemmer  Thromboembolierisiko  Keine Daten zu Biphosphonaten, Phytoöstrogenen, Raloxifen u.a. zur Osteoporoseprävention  Nach hormonsensitiven Tumoren

42 Bedürfnisse der Patientinnen  Kontinuität und Expertise  Unterstützung bei emotionaler Verarbeitung Behutsame Aufklärung (71% unzufrieden) Selbsthilfegruppen (http://www.daisynetwork.org.uk/index.html) Therapeutische Begleitung Hohes Informationsbedürfnis  Beratungsbedarf SpezialistInnen bezüglich Reproduktion/Antikonzeption Genetischer Ursachen und familiäre Verteilung Hormonelle Substitutionsbehandlung Langfristige Gesundheitsrisiken

43 Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08 Gesundheitsvorsorge  Bewegung, Ernährung  Hormonersatztherapie Indikation: Menopause/Ovarialinsuffizienz < 40. LJ Dauer: bis zum durchschnittlichen „natürlichen“ Menopausenzeitpunkt  Betreuung mit Berücksichtigung der individuellen Besonderheiten Es gibt keine Hinweise, dass Hormonersatztherapie das Brustkrebsrisiko gegenüber normal menstruierenden Frauen erhöht! Die Daten und Bedenken bezüglich postmenopausaler Hormontherapie gelten für diese Gruppe nicht!

44 Schweizerische Menopausengesellschaft

45 Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08 Informationen    


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