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1 Universitätsklinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Pap – HPV Impfung? Prophylaxe Heinz Koelbl.

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Präsentation zum Thema: "1 Universitätsklinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Pap – HPV Impfung? Prophylaxe Heinz Koelbl."—  Präsentation transkript:

1 1 Universitätsklinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Pap – HPV Impfung? Prophylaxe Heinz Koelbl European Training Center

2 HPV induzierte Karzinome  Zervixkarzinom  Vulvakarzinom: ca. 70% HPV induziert, v.a. junge Frauen  Analkarzinom: ca % HPV positiv  Peniskarzinome < 3%  Larynxca.

3 Vulvakarzinom  Inzidenz: ca. 1.5 – 2 pro 100,000 Frauen pro Jahr in Deutschland (Cervix Ca: 12 pro )  ca 400-fache Zunahme der in situ Fälle seit 1973  Ca. 20%-ige Zunahme der invasiven Karzinome seit 1973  Ca. 560 Todesfälle pro Jahr  Ca neue Fälle in USA in 2006 erwartet, 880 Todesfälle  > 75% HPV-induziert, v.a. junge Frauen auf dem Boden einer VIN III

4 HPV und Zervixkarzinom Zervixkarzinom - zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen – neue Fälle weltweit – Todesfälle pro Jahr in Deutschland ca Neuerkrankungen und Todesfälle pro Jahr Inzidenz: – / Frauen – Afrika > Lateinamerika > Asien > Europa > USA 80% der Fälle treten in Entwicklungsländern auf – Gründe: keine oder mangelhafte Vorsorgeuntersuchung – für viele auch einfach nur nicht bezahlbar Weltweit stirbt alle 2 Minuten eine Frau am Zervixkarzinom!

5 5

6 6 Krebsvorsorge des Zervixkarzinoms 1878 Ruge und Veit (Berlin) erste histolog. Cervix-Ca-Dg. 1908Schauenstein (Graz) 1925Hinselmann 1. Kolposkop 1928Papanicolaou erste zytologische Methodik 1943Papanicolaou und Traut Monographie 1947Igel (Berlin) Einführung der Zytologie in D 1953Runge (Heidelberg) Durchbruch der gynäkol. Zytologie 1971Einführung Screening bei Zervix- Ca George N. Papanicolaou ( )

7 Nach §25 Abs. 2 SGB V haben alle Frauen ab dem 20. LJ. einmal jährlich Anspruch auf ein Zervixkarzinom-Screening Inzidenzrate von 40,5 / (1971) auf 11,2 / (1996) Mortalität sank in den letzten 15 Jahren um 40 %

8 Teilnahmeraten an Krebsfrüherkennungs- Untersuchungen: Frauen Quellen: Altenhofen 2005, Quaas 2004

9 ThinPrep ® Pap Test ThinPrep ® Pap Test von der FDA Mai 1996 zugelassen

10 Geschichte der Entdeckung der Humanen Papillomviren  1976 zur Hausen postuliert, dass Papillomviren an der Pathogenese des Zervixkarzinoms beteiligt sein können  1980 Isolierung von HPV 6 & 11 aus Condylomata accuminata  1982 Klonierung von HPV 16 und 18 aus Biopsien von Zervixkarzinomen  1985 Aufklärung der Genomstruktur der HPVs in den Tumorzellen und der Expression der E6 & E7 Gene  1986 Immortalisierung menschlicher Zellen durch HPV E6 & E7 Gene  1988 Hemmung der Aktivität der Gene E6 & E7 führt zum Verlust der neoplastischen Wachstumseigenschaften  Ab 1990 Aufklärung der biochemischen Funktionen der E6 & E7 Gene

11 HPV und Zervixkarzinom Ca % aller Frauen infizieren sich mit einem HP-Virus. 1-3% der HPV-Infektionen entwickeln sich zu einem invasiven Tumor. Voraussetzung ist eine persistierende HPV- Infektion. 99,7% aller Zervixkarzinome sind mit einer HPV- Infektion assoziiert. In über 70% wird HPV 16 oder HPV 18 gefunden:  HPV 16 in 56%  HPV 18 in 19%

12 HPV = Auslöser des Zervixkazinoms „ Eine kausale Rolle der Infektion mit dem HP- Virus beim Zervixkarzinom ist ohne Zweifel dokumentiert.“ „Der Zusammenhang in fast allen Fällen von Zervixkarzinomen weltweit ist offensichtlich.“ Bosch FX et al., The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65.

13 HPV-Typen: Risikotypen 15 Hoch-Risikotypen verursachen Gebärmutterhalskrebs Hoch-Risikotypen: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82 Niedrig-Risikotypen verursachen gutartige Genitalwarzen Niedrig-Risikotypen: 6, 11, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 und 81 Munoz N. et al., Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective Int J Cancer 2004; 111: 278–85.

14 Übertragung HPV lebt in 400 nm Haut, nirgends sonst im Körper Jeder ist infiziert (z.B. Hand- und Fußwarzen der Kindheit) Übertragung nur durch Hautkontakt von Mensch zu Mensch Menschen leben zusammen und brauchen „Hautkontakt“ zum Überleben D. Harper: HPV Today 7 (2005)

15 Übertragung sexuell übertragen (inkl. Petting) Fragliche Übertragung:  Handtuch, Toilettensitz, Schwimmbad, u.a.  Pädophiler Kontakt? Verminderung der Übertragbarkeit:  Kondome?  Beschneidung?

16 Übertragungswege für HPV Kontakt mit genitalen Schleimhäuten: Häufigster durch Geschlechtsverkehr übertragene Virus weltweit 1,2 Perinatal 3 Andere 4 –Schmierinfektion –Digital 1. Winer et al. AJE. 2003;157:218– Giles CMAJ. 2003;168: Handsfield. Am J Med. 1997;102:16– Strauss et al Sex Trans Infect. 2002;78:135–138. Schutz vor HPV:  Kein GV  Monogamie  Kondome (Winer, NEJM, 2006)  Zircumzision (?)

17 Charakteristika der HPV Infektion des weiblichen Genitale  Lokale Infektion, keine systemische Ausbreitung  Eintritt des Virus über Mikroläsionen  Keine lokale entzündliche Reaktion  Keine Zellyse  Virusreplikation in Zellkernen  Keine Übertragung von Zelle zu Zelle  Persistenz in episomaler Form  Latente Infektionen und lebenslange Virus-Persistenz  Reinfektionen möglich

18 Natürlicher Verlauf HPV Infektion  Prävalenz stark abhängig vom Alter: % der Frauen im Alter zwischen 20 und 24 sind HPV positiv - bei Frauen über 35 liegt Prävalenz nur bei 4-10 %  Bei 80% der Frauen heilt die symptomlose Infektion innerhalb von Mo aus  Reinfektionen und Reaktivierung sind möglich

19 Von der HPV Infektion zur Karzinogenese Where E = Early; HPV = human PapillomaVirus; L = Late; LCR = Long Control Region; dotted yellow arrow = regulation. Adapted from 1. Phelps and Alexander. Ann Intern Med. 1995;123:368– Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.11–46. LCR E7 E6 E1 L1 L2 E2 E4 E5 Disruption and integration point + – LCRE7E6E1L1L2E2E4 E5 Integrated HPV DNA Host DNA E2E2 Episomal HPV DNA Voraussetzung für Karzinogenese: - Persistierende HPV Infektion - Integration der HPV DNA ins Wirtsgenom - Expression der Onkoproteine E6 und E7 Immortalisierung der Zellen, Genetische Instabilität, Aneuploidie

20 HPV Integration und Krebsrisiko: Funktion von E6 Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.11–46. AP p53 E6 Integration Episomal Wechselwirkung von E6 mit p53 und AP Effekt E6 Genexpression wird von E2 kontrolliert Verlust der Kontrolle der E6 Expression Aktivität von p53 blockiert Verhinderung der Apoptose Zunahme der chromosomalen Instabilität HPV wird in den Zellen gebildet

21 Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.11–46. E2F pRB E7 Integration Episomal Freies HPV wird in den Zellen gebildet Effekt E7 Genexpression kontrolliert durch E2 Verlust der Kontrolle der E7 Expression Vervielfältigung des Chromosomensatzes Zelluläre Immortalisierung Tumorigenese + HPV Integration und Krebsrisiko: Funktion von E7

22 Zeitlicher Ablauf der Karzinogenese NORMALNORMAL HPV Infektion Leichte/ mittlere Dysplasie Schwere Dysplasie, Ca in situ KREBSKREBS Notwendiger Faktor Sexualverhalten Hygiene Kondombenutzung Zircumzision Früher Sexualkontakt Multiple Partner Immunität Genetik Virale Faktoren Rauchen Geburtenzahl Pille? Ernährung? HIV Infektionen Innerhalb 1 Jahres Bis zu 5 Jahren > 10 Jahre Kofaktoren

23 554,000 low grade cervical lesions (CIN1) ~1,500 per day Low grade vulvar-vaginal lesions 33,400 invasive cervical cancer 15,000 women die each year (40 women/day or ~2/hour) 163,000 severe pre-cancerous cervical lesions (CIN2/3) ~450 per day > 250,000 Genital warts ~ 30,000 pre-cancerous vulvar-vaginal lesions ~2,000 vulvar-vaginal cancers Asymptomatische Infektion ~ 30 Mio/y Geschätzte Anzahl von Erkrankungen/Jahr in Europa Prävalenz HPV-induzierter Erkrankungen Vulva Cervix

24 Zusammenfassung: Ergebnisse der Grainge -Studie Die Infektionsrate mit den onkogenen HPV-Typen 16 und 18 war in allen Altersgruppen vergleichbar. Die hohe Infektionsrate bei Frauen > 50 unterstützt die Notwendigkeit -der Fortführung von Screeningprogrammen -einer HPV- Impfung auch für ältere Frauen Grainge MJ et al. Emerg Infect Dis 2005;11:1680–5.

25 HPV Impfstoffe Merck (SPMSD) Impfstoff GSK Impfstoff Dosis und Impfschema 0,5 ml; intramuskulär 0, 2, 6 Monate 0,5 ml; intramuskulär 0, 1, 6 Monate ImpfstoffHPV- 6/ 11/ 16/ 18; VLPHPV-16 and HPV-18; VLP HerstellungHefeHi 5 (Baculovirus) Antigengehalt20 µg HPV 6 40 µg HPV µg HPV µg HPV µg HPV µg HPV 18 Adjuvans225 µg Al +++ AS04 (500µg Al µg MPL)

26 Adjuvans Substanz, die in Verbindung mit einem Immunogen verabreicht, die Immunantwort auf dieses Immunogen verstärkt.

27 * Statistically significant Giannini SL et al. AACR,Oct 30-Nov 2, 2005, Baltimore, USA. * * * * * * * * * * Anti-V5 (HPV-16) Anti-J4 (HPV-18) Phase II : Verbesserte Immunantwort mit dem Adjuvans AS04 Month GMC (EU/ml) mit AS04 HPV 16/18 L1 Impfstoff mit AS04 HPV 16/18 L1 Impfstoff mit Aluminium 3 Impfstoffdosen appliziert nach dem Impfschema 0,1,6 Monate Neutralisierende Antikörper, die über 4 Jahre in hoher Konzentration nachweisbar sind!

28 Koutsky & Harper, Vaccine 2006, Erweiterung: Olsen et al. Vaccine Antikörpertiter beim Vierfachimpfstoff

29 Antikörpertiter beim Zweifachimpfstoff

30 100% 98% 99% 100% 99% 99.7% 100% 6% log (ELU/ml) Vakzine Monate Follow up HPV-001HPV-007 Natürliche Infektion Adapted from Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, HPV-001/-007-Studien: Hohe und lang anhaltende HPV-16 Antikörperkonzentrationen (bis zu 5,5 Jahren) > 11 fach höher Anti-HPV-16 IgG

31 Sicherheit und Verträglichkeit Serious Adverse Events insgesamt Serious Adverse Events (SAEs), impfstoffbezogen Lokalreaktionen ( Tage nach Impfung) Allgemeinsymptome ( Tage nach Impfung) %n%n N=550N=551 PlazeboVakzine Probanden (ITT-Kohorte) Art der Symptome

32 Immunogenität bei 15- bis 55-jährigen % GMC (EU/ml) HPV 16HPV T. Schwarz; 42nd ASCO Annual Meeting, June 2-6, 2006, Atlanta.

33 Hinweise auf Kreuzprotektion ITT-Kohorte; Nachbeobachtung bis zu 53 Monaten HPV 31 – antigenetisch mit HPV 16 verwandt HPV 45 – antigenetisch mit HPV 18 verwandt Kreuzprotektion gegenüber der Neuinfektion  HPV 45: 1 Fall in der Impfgruppe, 17 Fälle in der Placebogruppe (94,2%)  HPV 31: 14 Fälle in der Impfgruppe, 30 Fälle in der Placebogruppe (54,5%) Schutzwirkung gegen 4 der 7 häufigsten onkogenen HPV-Typen zu vermuten ! Harper D M et al. Lancet 2006; 367:

34 HPV Impfstoffe Weitest fortgeschrittener ImpfstoffSerotypenHersteller/FirmaPhase HspE7 1. Generation16StressGenII/III HspE7 2. Generation16?RocheII ZYC101a16ZycosII/III MVA-HPV-IL2 (E6,E7)16TransgeneII TA-HPV & TA-CIN16/18Xenova (deprioritized)II Therapeutische Impfstoffe in der Entwicklung (z.T. Phase II Ergebnisse) ImpfstoffSerotypenHersteller/FirmaEntwicklungs- stand Tetravalenter L1 VLP (Gardasil) 6, 11,16, 18Sanofi Pasteur MSD (Merck & Co.) Zugelassen in Europa, USA, Mexiko, Brasilien,Austral /Neuseeland Bivalenter L1 VLP (Cervarix) 16, 18GSK/MedImmunePhase III Präventive Impfstoffe:

35 STIKO Auf Grund der positiven Ergebnisse aus klinischen Studien wurde die Impfung gegen HPV bereits als Regelimpfung in generelle Impfprogramme aufgenommen!!!

36 Impfkalender modifiziert nach der STIKO Impfung gegenVollendetes Lebensjahr² 9-17ab 18≥60 Tetanus Diphtherie Pertussis Polio Auffrisch-Impfung Tetanus Diphtherie Pertussis Polio Auffrisch-Impfung Tetanus Diphtherie (3) Auffrisch-Impfung Tetanus Diphtherie (3) Masern, Mumps und Röteln Ggf. 1x MMR WindpockenImpfung (4,6) Hepatitis BGrundimmunisierung (7) 12-17ab 18≥60 HPVGrundimmuni- sierung (10) InfluenzaRegelimpfung (8) PneumokokkenRegelimpfung (9) 1 Modifiziert nach den Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) Stand Juli 2007, Quelle: Epi. Bull. 30/07, Robert Koch-Institut 2 Gleichbedeutend mit dem Beginn des folgenden Lebensjahrs 3 alle 10 Jahre eine Auffrischimpfung 4 versäumte Impfungen sollten möglichst bald nachgeholt werden 6 Ungeimpfte ohne durchgemachte Windpockenerkrankung, 1 Impfung bis zum 13 LJ, ab vollendeten 13. LJ 2 Impfungen 7 Grundimmunisierung für bisher nicht geimpfte Kinder und Jugendliche 8 Jährlich zu Beginn der Grippesaison 9 Auffrischung nach 6 Jahren (Erw.) 10 Epi Bull 30/2007

37 Empfehlungen der Ständigen Impfkommission vom zur Impfung gegen HPV-16/18 Generelle Impfung für alle Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren gegen HPV (Typ 16 und 18) Gefordert wird ein mit allen Arztgruppen abgestimmtes Impfprogramm, das die Gabe von 3 Dosen vor Beginn der sexuellen Aktivität sichert Frauen (>17 Jahre) können nach individueller Prüfung von Nutzen und Risiko der Impfung auf der Basis der Impfstoffzulassung geimpft werden Keine Änderung des Früherkennungsprogramms

38 STIKO-Zielgruppe > 12-jährige Mädchen Kinder- und Jugendärzte sehen die Mädchen oftmals nicht mehr Gynäkologen sehen die Mädchen noch nicht  Mädchen-Sprechstunde Hausärzte sehen die Mädchen auch nicht, da sie selten krank sind??? Teilnahmerate an der J1: 35% Mit 17 Jahren besuchen 87% einen Frauenarzt bzw. -ärztin

39 Zusammenfassung wichtiger Erkenntnisse aus laufenden Studien Langanhaltende Immunantwort (HPV-16 und HPV-18) bei Mädchen und Frauen im Alter von Jahren mit 100%iger Seropositivität bei HPV-16 und HPV-18 Transsudation von impfinduzierten, neutralisierenden Antikörpern in das zervikovaginale Sekret Höhere klinische Wirksamkeit als durch die eingesetzten Impfantigene zu erwarten (Kreuzprotektion: HPV-31, HPV-45) Sicherheitsprofil nach 5,5 Jahren unauffällig (keine Zunahme von AE, SAE oder NOCD) Keine Teratogenität bei akzidenzieller Impfung in der Schwangerschaft

40 40 Welche Fragen können wir inzwischen sicher beantworten? HPV 6/11 bei Erstscreening bei 11,6% (Future) HPV 16/18 bei Erstscreening 21% (Future) Keine Antikörperbestimmung im Blut vor Impfung sinnvoll, da derzeit kein Test für die bereite Anwendung evaluiert ist und Impfeffekt nicht vom Serostatus sondern von Vorhandensein einer Infektion abhängig 8579 Frauen, die bei abgeschlossener Vakzinierung HPV-negativ waren – Effektivität der Impfung in Bezug HPV 16/18 CIN 2/3 99% (=1 Frau mit HPV 52 Persistenz) Bivalente Vakzine teilweise Kreuzprotektion gegen HPV 31 und 45 Bei HPV 16/18 vulvärer/vaginaler Dysplasie Schutz 100% Impfschutz bei Infektion während der Vakzinierung 98% HPV Vakzinierung kein therapeutischer Effekt (Hildesheim et al. JAMA 2007) Effektivität durch HPV16/18 Impfung in der Praevention aller HPV- assoziierten zerviaklen Dysplasien = 18% Krebsfrüherkennung weiterhin unerlässlich!!!!!!!!!

41 Welche Fragen können wir inzwischen sicher beantworten? HPV-Impfstoffe sind immunogen und induzieren eine genotypen- spezifische Immunantwort. Die genotypen-spezifische Immunantwort korreliert mit Wirksamkeit bzw. Protektion vor HPV-Infektionen sowie HPV- assoziierten cervicovaginalen und vulvären Läsionen bei Mädchen/Frauen. Die Impfung bei Mädchen/Frauen mit bereits erfolgter Infektion (HPV-DNA-positiv, HPV-16/18-Antikörper-positiv) hat keine negativen Auswirkungen. Im Cervikovaginalsekret lassen sich vakzine-induzierte, neutralisierende Antikörper nachweisen. Das Sicherheitsprofil (Kurz- sowie Langzeit) beider Impfstoffe ist hervorragend.

42 Fazit Es stehen zwei wirksame Impfprophylaxen zur Prävention von HPV-assoziierten zervikalen Läsionen sowie des Zervixkarzinoms zur Verfügung. Durch Implementierung eines Impfprogramms bei jungen Mädchen wird sich die Inzidenz dieser HPV- assoziierten Erkrankungen signifikant senken lassen.

43 43 Zusammenfassung: Junge Mädchen vor Sexualkontakt ( Jahre) stellen primäre Zielgruppe dar Eine Immunität von 10 Jahren wird angenommen Zeitpunkt einer erforderlichen Auffrischung ist bisher noch nicht klar Keine therapeutische Wirkung! Stellenwert der zytologischen Vorsorge!

44 ESGO Statement on HPV vaccination There is no indication that vaccination will have any effect on existing Pap test abnormalities or after treatment of already established dysplasia. 44

45 ESGO Statement on HPV vaccination Finally and most importantly, the ESGO perceives the greatest opportunity and benefit for the vaccine being in areas of the world where cervical screening has not been available or feasible. The society urges national and international agencies and the companies who have developed the vaccines to give priority to their introduction in the areas of the world where they are most badly needed and have the potential to prevent suffering and save millions of lives. 45


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