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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? IPF- wie weiter? Martin Brutsche.

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Präsentation zum Thema: "Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? IPF- wie weiter? Martin Brutsche."—  Präsentation transkript:

1 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? IPF- wie weiter? Martin Brutsche

2 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Idiopathische Lungenfibrose Ofev – M. Brutsche 2 Einteilung Diffuse parenchymal lung diseases (DPLD) Idiopathic interstitial lung diseases (IILD) Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Klinik Trockener Husten, Dyspnoe Trommelschlegelfinger/Uhrglasnägel, Velcro-Rasseln, Zyanose Im Verlauf Rechtsherzversagen

3 ATS/ERS IIP Guidelines, 2013, AJRCCM

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5 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Idiopathische Lungenfibrose Ofev – M. Brutsche 5 Mechanismus Progressive Vernarbung der Lunge, welche in Schüben abläuft Untergeordnete Bedeutung von entzündlichen Phänomenen Prognose Mittleres Überleben 2-5 Jahre

6 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Idiopathische Lungenfibrose Ofev – M. Brutsche 6 Therapieoptionen Keine zugelassene Therapie in der CH ohne/negative Evidenz: Immunosuppression, Etanercept, Bosentan, IFNγ, OAK, NAC PPIs, LOT bei Hypoxämie, APR Lungentransplantation! In der CH - Off label: Pirfenidone & Nintedanib

7 7 Ofev – M. Brutsche

8 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Einschlusskriterien und Durchführung Ofev – M. Brutsche Zentren (87 in den USA - alle Kontinente ausser Afrika) 1:1 Randomisierung für Pirfenidon 3x3 Tbl à 267 mg per os oder Placebo für 52 Wochen Alter 40 – 80 Jahre IPF-Diagnose bestätigt durch zentrales Komitee „definite IPF“ „possible IPF“ -> Bestätigung mit chirurgischer Biopsie DLCO 30-90%, FVC 50-90%, FEV1/FVC >0.8 6-Minuten Gehtest >150 m

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13 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Dyspnoe Ofev – M. Brutsche 13  Kein Effekt auf die Dyspnoe (University of California – Shortness of Breath Questionnaire)  Fragebogen – wenig sensitiv und subjektiv  Patienten in Studien fühlen sich generell besser – Placebo-Effekt...

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15 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Wirkmechanismus von Nintedanib Ofev – M. Brutsche 15 Mechanismus ist bekannt (im Gegensatz zum Wirkmechanismus von Pirfenidon) „Small molecule tyrosine kinase inhibitor“ Blockiert: platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) α and β, fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1- 3, und vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3 Bindet kompetitiv an die ATP-bindende Tasche dieser Rezeptoren und somit das intrazelluläre Signal, welches für die Proliferation, die Migration und die Transformation von Fibroblasten wichtig ist. Zusätzlich blockiert Nintedanib Flt-3, Lck, Lyn und Src-Kinasen

16 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Einschlusskriterien und Durchführung Ofev – M. Brutsche Zentren in 24 Ländern (alle Kontinente ausser Afrika) 3:2 Randomisierung für 2x150 mg Nintedanib oder Placebo für 52 Wochen Alter >40 Jahre IPF-Diagnose nach aktuellen Guidelines IPF in den letzten 5 Jahren diagnostiziert DLCO 30-79%, FVC ≥50% Behandlung mit ≤15 mg Prednison möglich

17 17 Ofev – M. Brutsche

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21 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte Ofev – M. Brutsche 21 Dyspnoe – SGRQ  INPULSIS-1: negativ  INPULSIS-2: positiv Zeit bis zur ersten Exazerbation  INPULSIS-1: negativ  INPULSIS-2: positiv Mortalität  INPULSIS-1 uns -2: Trend  12 Monate sind eine kurze Beobachtungszeit

22 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte Ofev – M. Brutsche 22  SGRQ – wenig sensitiv und subjektiv  Patienten in Studien fühlen sich generell besser – Placebo-Effekt... INPULSIS-2INPULSIS-1

23 23 Ofev – M. Brutsche

24 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Sicherheit Ofev – M. Brutsche 24 Gastrointestinale AE (3-4x häufiger als Placebo) Diarrhöe, Nausea, Bauchschmerzen, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme Dosisreduktionen und vermehrte Behandlungsabbrüche in Studien (5%) Leberenzymerhöhungen (5%)

25 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Pharmakokinetik & Spezialpopulationen Ofev – M. Brutsche 25 Interaktionen Aufgrund der fehlenden Therapieoptionen wäre selbst eine in Bezug auf Interaktionen (CYP3A, P-gp) „dirty drug“ akzeptabel Einnahmemodalität Nintedanib sollte mit Nahrung aufgenommen werden. Viele IPF-Patienten haben PPIs. Einnahme nüchtern verschlechtert die Aufnahme erheblich Spezialpopulationen Niereninsuffizienz: leichte und mittelschwere NI möglich Leberinsuffizienz: für Child Pugh B+C wird die Behandlung nicht empfohlen

26 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Lassen sich die Daten umsetzen? – Beispiele Ofev – M. Brutsche 26

27 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Herr G.U., Martin Brutsche 27

28 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Martin Brutsche 28 Pirfenidone Start Sonnenbrand Pause Pneumonie

29 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Herr H. S., Martin Brutsche 29

30 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Martin Brutsche 30 Pirfenidone Start

31 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Herr S. A., Martin Brutsche 31

32 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Martin Brutsche 32 FVC Pirfenidone Start Wechsel auf Nintedanib

33 Site Initiation Visit Gilead Sciences Inc. Presented by: Roland Reuling 22-OCT-2013 Presentation Version: 11 April 2013 Protocol Date: 20 March 2013 (Amendment 2) GS-US A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled, Multi-Center Study to Assess the Efficacy and Safety of GS ‑ 6624 in Subjects with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (RAINIER)

34 Lysyl oxidase-like molecule [LOXL2] Extracellular matrix enzyme part of Lysyl oxidase protein family along with LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 and LOXL4 Promote covalent cross-linking of proteins such as Collagen I and elastin leading to remodeling of extracellular matrix Central role in development of pathologic stroma in oncologic and fibrotic diseases by activating and recruiting fibroblasts to the pathologic site 34

35 Simtuzumab Humanized monoclonal antibody with an immunoglobulin IgG 4 isotype directed against human LOXL2 Derived from anti-human LOXL2 mouse monoclonal antibody, AB0023 Binds to epitope on LOXL2 Simtuzumab - highly specific with no significant non- specific binding observed against other purified protein targets 35

36 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Herausforderungen & Ausblick Ofev – M. Brutsche 36 Kombinationstherapie – Pirfenidone & Nintedanib? Prädiktive Marker fürs Ansprechen auf die Therapien Patientenauswahl nach molekularen Kriterien Weitere Medikamente – LOXL2-Antagonisten? Indikationserweiterung?

37 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter? Fazit Ofev – M. Brutsche 37 Die IPF ist eine progrediente Erkrankung, welche in 2-5 Jahren zum Tod führt Diagnosestellung = Herausforderung Beurteilung durch ein ILD-Board ist sinnvoll Zwei wirksame medikamentöse Therapien Pirfenidone (Esbriet ® ) Nintedanib (Ofev ® ) Die Studienresultate lassen sich in der Klinik umsetzen (KSSG: 9 x Pirfenidone, 3x Nintedanib) Weiterhin ist Einschluss in Studien sinnvoll

38 Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?

39 ATS/ERS UIP-Guidelines, 2011, AJRCCM


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