Thema / Bereich / Anlass Martin Brutsche

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1 Thema / Bereich / Anlass Martin Brutsche
IPF- wie weiter? Martin Brutsche Referent / Bereich

2 Idiopathische Lungenfibrose
Einteilung Diffuse parenchymal lung diseases (DPLD) Idiopathic interstitial lung diseases (IILD) Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Klinik Trockener Husten, Dyspnoe Trommelschlegelfinger/Uhrglasnägel, Velcro-Rasseln, Zyanose Im Verlauf Rechtsherzversagen Ofev – M. Brutsche

3 ATS/ERS IIP Guidelines, 2013, AJRCCM

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5 Idiopathische Lungenfibrose
Mechanismus Progressive Vernarbung der Lunge, welche in Schüben abläuft Untergeordnete Bedeutung von entzündlichen Phänomenen Prognose Mittleres Überleben 2-5 Jahre Ofev – M. Brutsche

6 Idiopathische Lungenfibrose
Therapieoptionen Keine zugelassene Therapie in der CH ohne/negative Evidenz: Immunosuppression, Etanercept, Bosentan, IFNγ, OAK, NAC PPIs, LOT bei Hypoxämie, APR Lungentransplantation! In der CH - Off label: Pirfenidone & Nintedanib Ofev – M. Brutsche

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8 Einschlusskriterien und Durchführung
127 Zentren (87 in den USA - alle Kontinente ausser Afrika) 1:1 Randomisierung für Pirfenidon 3x3 Tbl à 267 mg per os oder Placebo für 52 Wochen Alter 40 – 80 Jahre IPF-Diagnose bestätigt durch zentrales Komitee „definite IPF“ „possible IPF“ -> Bestätigung mit chirurgischer Biopsie DLCO 30-90%, FVC 50-90%, FEV1/FVC >0.8 6-Minuten Gehtest >150 m Ofev – M. Brutsche

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13 Fragebogen – wenig sensitiv und subjektiv
Dyspnoe Kein Effekt auf die Dyspnoe (University of California – Shortness of Breath Questionnaire) Fragebogen – wenig sensitiv und subjektiv Patienten in Studien fühlen sich generell besser – Placebo-Effekt... Ofev – M. Brutsche

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15 Wirkmechanismus von Nintedanib
Mechanismus ist bekannt (im Gegensatz zum Wirkmechanismus von Pirfenidon) „Small molecule tyrosine kinase inhibitor“ Blockiert: platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) α and β, fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1- 3, und vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3 Bindet kompetitiv an die ATP-bindende Tasche dieser Rezeptoren und somit das intrazelluläre Signal, welches für die Proliferation, die Migration und die Transformation von Fibroblasten wichtig ist. Zusätzlich blockiert Nintedanib Flt-3, Lck, Lyn und Src-Kinasen Ofev – M. Brutsche

16 Einschlusskriterien und Durchführung
205 Zentren in 24 Ländern (alle Kontinente ausser Afrika) 3:2 Randomisierung für 2x150 mg Nintedanib oder Placebo für 52 Wochen Alter >40 Jahre IPF-Diagnose nach aktuellen Guidelines IPF in den letzten 5 Jahren diagnostiziert DLCO 30-79%, FVC ≥50% Behandlung mit ≤15 mg Prednison möglich Ofev – M. Brutsche

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21 Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte
Dyspnoe – SGRQ INPULSIS-1: negativ INPULSIS-2: positiv Zeit bis zur ersten Exazerbation Mortalität INPULSIS-1 uns -2: Trend 12 Monate sind eine kurze Beobachtungszeit Ofev – M. Brutsche

22 Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte
INPULSIS-1 INPULSIS-2 SGRQ – wenig sensitiv und subjektiv Patienten in Studien fühlen sich generell besser – Placebo-Effekt... Ofev – M. Brutsche

23 Ofev – M. Brutsche

24 Gastrointestinale AE (3-4x häufiger als Placebo)
Sicherheit Gastrointestinale AE (3-4x häufiger als Placebo) Diarrhöe, Nausea, Bauchschmerzen, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme Dosisreduktionen und vermehrte Behandlungsabbrüche in Studien (5%) Leberenzymerhöhungen (5%) Ofev – M. Brutsche

25 Pharmakokinetik & Spezialpopulationen
Interaktionen Aufgrund der fehlenden Therapieoptionen wäre selbst eine in Bezug auf Interaktionen (CYP3A, P-gp) „dirty drug“ akzeptabel Einnahmemodalität Nintedanib sollte mit Nahrung aufgenommen werden. Viele IPF-Patienten haben PPIs. Einnahme nüchtern verschlechtert die Aufnahme erheblich Spezialpopulationen Niereninsuffizienz: leichte und mittelschwere NI möglich Leberinsuffizienz: für Child Pugh B+C wird die Behandlung nicht empfohlen Ofev – M. Brutsche

26 Lassen sich die Daten umsetzen? – Beispiele
Ofev – M. Brutsche

27 Herr G.U., Martin Brutsche

28 Pirfenidone Start Sonnenbrand Pause Pneumonie 17.04.2017
Martin Brutsche

29 Herr H. S., Martin Brutsche

30 Pirfenidone Start Martin Brutsche

31 Herr S. A., Martin Brutsche

32 Pirfenidone Start Wechsel auf Nintedanib FVC 17.04.2017
Martin Brutsche

33 Site Initiation Visit Gilead Sciences Inc.
Presented by: Roland Reuling 22-OCT-2013 Presentation Version: 11 April 2013 Protocol Date: 20 March 2013 (Amendment 2) GS-US A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study to Assess the Efficacy and Safety of GS‑6624 in Subjects with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (RAINIER) Consider providing a brief overview of the protocol and any recent changes/amendments

34 Lysyl oxidase-like molecule [LOXL2]
Extracellular matrix enzyme part of Lysyl oxidase protein family along with LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 and LOXL4 Promote covalent cross-linking of proteins such as Collagen I and elastin leading to remodeling of extracellular matrix Central role in development of pathologic stroma in oncologic and fibrotic diseases by activating and recruiting fibroblasts to the pathologic site

35 Simtuzumab Humanized monoclonal antibody with an immunoglobulin IgG4 isotype directed against human LOXL2 Derived from anti-human LOXL2 mouse monoclonal antibody, AB0023 Binds to epitope on LOXL2 Simtuzumab - highly specific with no significant non-specific binding observed against other purified protein targets

36 Herausforderungen & Ausblick
Kombinationstherapie – Pirfenidone & Nintedanib? Prädiktive Marker fürs Ansprechen auf die Therapien Patientenauswahl nach molekularen Kriterien Weitere Medikamente – LOXL2-Antagonisten? Indikationserweiterung? Ofev – M. Brutsche

37 Diagnosestellung = Herausforderung
Fazit Die IPF ist eine progrediente Erkrankung, welche in 2-5 Jahren zum Tod führt Diagnosestellung = Herausforderung Beurteilung durch ein ILD-Board ist sinnvoll Zwei wirksame medikamentöse Therapien Pirfenidone (Esbriet®) Nintedanib (Ofev®) Die Studienresultate lassen sich in der Klinik umsetzen (KSSG: 9 x Pirfenidone, 3x Nintedanib) Weiterhin ist Einschluss in Studien sinnvoll Ofev – M. Brutsche

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39 ATS/ERS UIP-Guidelines, 2011, AJRCCM