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Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen Molekularbiologie der großzellig anaplastischen.

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1 Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)

2 HE

3 Geschichte 1985 „großzellig anaplastisches Lymphom“ (ALCL) CD30 (Ki-1) positive Lymphomkategorie (Stein 1985) 1986–90Assoziation von t(2;5)(p23;q35) mit ALCL 1994 Klonierung der an der t(2;5) beteiligten Gene: Fusionsgen und -protein NPM-ALK (Morris 1994) 1997Produktion des ALK1 – mAK (Pulford 1997) 1998„ALKoma“ 1999–03>10 weiteren ALK-Fusionsgenvarianten 1998–04onkogene Mechanismen von NPM-ALK: Signaltransduktion zu Proliferation und Apoptose

4 Morphologie: „Hallmark“-Zelle CD30 positiv Varianten: Klassisch (70-80%) Lymphohistiozytisch (5-10%) Kleinzellig (5-10%)

5 systemische ALCL Stein, Blood 00 ALK pos (60-80%) versus neg

6 ALK-Fusionspartner

7 NPM (Nucleophosmin) 38-kD Protein, Gen auf 5q35 Struktur: Expression: ubiquitär (stark) Zelluläre Lokalisation: Nukleus, Nukleolus, Zytoplasma Funktion: Shuttle-Protein (Zytoplasma – Nukleus); Chaperon; Rolle bei DNA-Replikation und Zentromer-Duplikation

8 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 200-kD Rezeptortyrosinkinase (CD246); Gen auf 2p23 Struktur: Normale Expression: embryonales Gehirn (nicht Hämatopoese) Funktion: Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems Liganden: Pleiotrophin (PTN), Midkinin (MK), Jelly belly (Jeb)

9 t(2;5): NPM-ALK

10 NPM-ALK - Protein

11 Häufigkeit 80 % 12 % 6 % 2 % Translokation t(2;5) t(1;2) t(2;3) inv(2) t(2;17) t(X;2) t(2;19) t(2;22) t(2;17)

12 Funktionen aller ALK-Partnerproteine ubiquitär exprimiert Oligomerisationsdomäne subzelluläre Lokalisation bestimmt Lokalisation des Fusionsproteins

13 NPM-ALK TFG-ALK

14 Transformierende Eigenschaften von NPM-ALK In vitro: Transformation von verschiedenen Zelltypen (Fibroblasten, hämatopoetische Zellen, KM-Zellen) In vivo: B-Zell-Neoplasien, Latenz 4-6 Monate (Kuefer 1997) NPM-ALK unter CD4-Promotor, thymische Lymphome, oft CD30 pos, kurze Latenz (Chiarle 2003) retroviraler Transfer, myeloid (kurze Latenz), B-lymphoid (lange Latenz) (Miething 2003)

15 NPMALK Oligomerisation Onkogenetische Mechanismen von NPM-ALK

16 Oligomerisation Autophosphorylierung von ALK Konstitutive Aktivierung der Tyrosinkinaseaktivität von ALK NPMALK P PPP PPPP P P

17 PI3-Kinase AKT BAD FOXO3a Oligomerisation Bcl-XL Cyclin D2  p27  Apoptose  NPMALK P PPP PPPP P P Bai, Blood 00, Slupianek Cancer Res 01

18 PI3-Kinase AKT BAD FOXO3a Oligomerisation Bcl-XL Cyclin D2  p27  Apoptose  NPMALK P PPP PPPP P P Zellwachstum  PLC  DAG PKC Bai, MCB 98

19 SHC Grb2/Sos1 IRS Ras Raf-1 Mek-1 ERK Zellwachstum  PI3-K AKT BAD Apoptose  Bcl-XL PLC  DAG PKC STAT5 JAK2? Oligomerisation NPMALK P PPP PPPP P P STAT3 JAK3?

20 SHC Grb2/Sos1 IRS Ras Raf-1 Mek-1 ERK Zellwachstum  PI3-K AKT BAD Apoptose  Bcl-XL PLC  DAG PKC NIPA STAT5 JAK2? Src Oligomerisation NPMALK P PPP PPPP P P STAT3 JAK3?

21 CD30 CD30 Ligand NF  B  cIAP1 cIAP2 Apoptose  Zellwachstum  (Apoptose  ?) NPM-ALK positive ALCL und CD30 p21

22 CD30 NF  B  NPMALK P PP TRAF2 CD30 CD30 Ligand NF  B  cIAP1 cIAP2 Apoptose  Zellwachstum  (Apoptose  ?) NPM-ALK positive ALCL und CD30 p21

23 CD30 – Signaling und NPM-ALK ? Zellulärer Ursprung ? Bedeutung von Zweitmutationen ? Warum NPM-ALK nur in ALCL und IMT ? offene Fragen

24 ALK – exprimierende Tumoren Chimäre ALK-Proteinenatives ALK Systemische CD30 pos. ALCL Inflammatorisch myofibroblastische Tumoren NPM-ALKXxx-ALK Neuroblastom RMS (selten) Lymphom (selten) TPM3-ALK TFG-ALK ATIC-ALK etc. TPM3-ALK TPM4-ALK CTLC-ALK

25 Gentherapeutische Ansätze gegen NPM-ALK: Ribozym, RNAi (Problem: lange HWZ von NPM-ALK) Tyrosinkinase – Inhibitoren: UCN-01 Herbimycin A, 17AAG Inhibitoren der Signaltransduktionswege Anti-ALK-Immunantwort: Pat haben ALK-IgG-AK ALK Peptide lösen T-Zellantwort aus Immuntherapie: CD30 – Antikörper; CD26 - Antikörper Klinische Implikationen: Therapie

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