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Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)

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Präsentation zum Thema: "Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)"—  Präsentation transkript:

1 Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)
Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen

2 Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)

3 Geschichte 1985 „großzellig anaplastisches Lymphom“ (ALCL) CD30 (Ki-1) positive Lymphomkategorie (Stein 1985) 1986–90 Assoziation von t(2;5)(p23;q35) mit ALCL 1994 Klonierung der an der t(2;5) beteiligten Gene: Fusionsgen und -protein NPM-ALK (Morris 1994) 1997 Produktion des ALK1 – mAK (Pulford 1997) 1998 „ALKoma“ 1999–03 >10 weiteren ALK-Fusionsgenvarianten 1998–04 onkogene Mechanismen von NPM-ALK: Signaltransduktion zu Proliferation und Apoptose

4 Morphologie: „Hallmark“-Zelle CD30 positiv Varianten: Klassisch (70-80%) Lymphohistiozytisch (5-10%) Kleinzellig (5-10%)

5 systemische ALCL ALK pos (60-80%) versus neg Stein, Blood 00

6 ALK-Fusionspartner

7 NPM (Nucleophosmin) 38-kD Protein, Gen auf 5q35 Struktur:
Expression: ubiquitär (stark) Zelluläre Lokalisation: Nukleus, Nukleolus, Zytoplasma Funktion: Shuttle-Protein (Zytoplasma – Nukleus); Chaperon; Rolle bei DNA-Replikation und Zentromer-Duplikation

8 ALK (anaplastic lymphoma kinase)
200-kD Rezeptortyrosinkinase (CD246); Gen auf 2p23 Struktur: Normale Expression: embryonales Gehirn (nicht Hämatopoese) Funktion: Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems Liganden: Pleiotrophin (PTN), Midkinin (MK), Jelly belly (Jeb)

9 t(2;5): NPM-ALK

10 NPM-ALK - Protein

11 Translokation Häufigkeit 80 % 12 % t(2;5) t(1;2) t(2;3) 6 % inv(2) t(2;17) t(X;2) t(2;19) 2 % t(2;22) t(2;17)

12 Funktionen aller ALK-Partnerproteine
ubiquitär exprimiert Oligomerisationsdomäne subzelluläre Lokalisation bestimmt Lokalisation des Fusionsproteins

13 NPM-ALK TFG-ALK

14 Transformierende Eigenschaften von NPM-ALK
In vitro: Transformation von verschiedenen Zelltypen (Fibroblasten, hämatopoetische Zellen, KM-Zellen) In vivo: B-Zell-Neoplasien, Latenz 4-6 Monate (Kuefer 1997) NPM-ALK unter CD4-Promotor, thymische Lymphome, oft CD30 pos, kurze Latenz (Chiarle 2003) retroviraler Transfer, myeloid (kurze Latenz), B-lymphoid (lange Latenz) (Miething 2003)

15 Onkogenetische Mechanismen von NPM-ALK
Oligomerisation

16 Autophosphorylierung von ALK
NPM ALK P Oligomerisation Autophosphorylierung von ALK Konstitutive Aktivierung der Tyrosinkinaseaktivität von ALK

17 Bai, Blood 00, Slupianek Cancer Res 01
NPM ALK P Oligomerisation PI3-Kinase AKT BAD FOXO3a Bcl-XL Cyclin D2  p27  Apoptose  Bai, Blood 00, Slupianek Cancer Res 01

18 Apoptose  Zellwachstum  Oligomerisation PI3-Kinase PLC DAG AKT PKC
NPM ALK P Oligomerisation PI3-Kinase PLC DAG AKT PKC BAD FOXO3a Bcl-XL Cyclin D2  p27  Apoptose  Zellwachstum  Bai, MCB 98

19 Apoptose  Zellwachstum  SHC IRS Oligomerisation Grb2/Sos1 PLC PI3-K
NPM ALK P SHC IRS Oligomerisation Grb2/Sos1 JAK3? JAK2? PLC PI3-K Ras STAT3 STAT5 DAG AKT Raf-1 PKC BAD Mek-1 Bcl-XL ERK Apoptose  Zellwachstum 

20 Apoptose  Zellwachstum  SHC Grb2/Sos1 IRS Ras Raf-1 Mek-1 ERK PI3-K
AKT BAD Apoptose  Bcl-XL PLC DAG PKC NIPA STAT5 JAK2? Src Oligomerisation NPM ALK P STAT3 JAK3?

21 NPM-ALK positive ALCL und CD30
CD30 Ligand CD30 NFB  p21 cIAP1 cIAP2 Zellwachstum  (Apoptose  ?) Apoptose 

22 NPM-ALK positive ALCL und CD30
CD30 Ligand CD30 CD30 NPM ALK P P P TRAF2 NFB  NFB  p21 cIAP1 cIAP2 Zellwachstum  (Apoptose ?) Apoptose 

23 offene Fragen CD30 – Signaling und NPM-ALK ? Zellulärer Ursprung ? Bedeutung von Zweitmutationen ? Warum NPM-ALK nur in ALCL und IMT ?

24 ALK – exprimierende Tumoren
Chimäre ALK-Proteine natives ALK Systemische CD30 pos. ALCL Inflammatorisch myofibroblastische Tumoren Neuroblastom RMS (selten) Lymphom (selten) TPM3-ALK TPM4-ALK CTLC-ALK NPM-ALK Xxx-ALK TPM3-ALK TFG-ALK ATIC-ALK etc.

25 Klinische Implikationen: Therapie
Gentherapeutische Ansätze gegen NPM-ALK: Ribozym, RNAi (Problem: lange HWZ von NPM-ALK) Tyrosinkinase – Inhibitoren: UCN-01 Herbimycin A, 17AAG Inhibitoren der Signaltransduktionswege Anti-ALK-Immunantwort: Pat haben ALK-IgG-AK ALK Peptide lösen T-Zellantwort aus Immuntherapie: CD30 – Antikörper; CD26 - Antikörper

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