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Veröffentlicht von:Monika Kalb Geändert vor über 8 Jahren
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Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)
Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen
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Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)
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Geschichte 1985 „großzellig anaplastisches Lymphom“ (ALCL) CD30 (Ki-1) positive Lymphomkategorie (Stein 1985) 1986–90 Assoziation von t(2;5)(p23;q35) mit ALCL 1994 Klonierung der an der t(2;5) beteiligten Gene: Fusionsgen und -protein NPM-ALK (Morris 1994) 1997 Produktion des ALK1 – mAK (Pulford 1997) 1998 „ALKoma“ 1999–03 >10 weiteren ALK-Fusionsgenvarianten 1998–04 onkogene Mechanismen von NPM-ALK: Signaltransduktion zu Proliferation und Apoptose
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Morphologie: „Hallmark“-Zelle CD30 positiv Varianten: Klassisch (70-80%) Lymphohistiozytisch (5-10%) Kleinzellig (5-10%)
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systemische ALCL ALK pos (60-80%) versus neg Stein, Blood 00
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ALK-Fusionspartner
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NPM (Nucleophosmin) 38-kD Protein, Gen auf 5q35 Struktur:
Expression: ubiquitär (stark) Zelluläre Lokalisation: Nukleus, Nukleolus, Zytoplasma Funktion: Shuttle-Protein (Zytoplasma – Nukleus); Chaperon; Rolle bei DNA-Replikation und Zentromer-Duplikation
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ALK (anaplastic lymphoma kinase)
200-kD Rezeptortyrosinkinase (CD246); Gen auf 2p23 Struktur: Normale Expression: embryonales Gehirn (nicht Hämatopoese) Funktion: Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems Liganden: Pleiotrophin (PTN), Midkinin (MK), Jelly belly (Jeb)
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t(2;5): NPM-ALK
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NPM-ALK - Protein
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Translokation Häufigkeit 80 % 12 % t(2;5) t(1;2) t(2;3) 6 % inv(2) t(2;17) t(X;2) t(2;19) 2 % t(2;22) t(2;17)
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Funktionen aller ALK-Partnerproteine
ubiquitär exprimiert Oligomerisationsdomäne subzelluläre Lokalisation bestimmt Lokalisation des Fusionsproteins
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NPM-ALK TFG-ALK
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Transformierende Eigenschaften von NPM-ALK
In vitro: Transformation von verschiedenen Zelltypen (Fibroblasten, hämatopoetische Zellen, KM-Zellen) In vivo: B-Zell-Neoplasien, Latenz 4-6 Monate (Kuefer 1997) NPM-ALK unter CD4-Promotor, thymische Lymphome, oft CD30 pos, kurze Latenz (Chiarle 2003) retroviraler Transfer, myeloid (kurze Latenz), B-lymphoid (lange Latenz) (Miething 2003)
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Onkogenetische Mechanismen von NPM-ALK
Oligomerisation
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Autophosphorylierung von ALK
NPM ALK P Oligomerisation Autophosphorylierung von ALK Konstitutive Aktivierung der Tyrosinkinaseaktivität von ALK
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Bai, Blood 00, Slupianek Cancer Res 01
NPM ALK P Oligomerisation PI3-Kinase AKT BAD FOXO3a Bcl-XL Cyclin D2 p27 Apoptose Bai, Blood 00, Slupianek Cancer Res 01
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Apoptose Zellwachstum Oligomerisation PI3-Kinase PLC DAG AKT PKC
NPM ALK P Oligomerisation PI3-Kinase PLC DAG AKT PKC BAD FOXO3a Bcl-XL Cyclin D2 p27 Apoptose Zellwachstum Bai, MCB 98
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Apoptose Zellwachstum SHC IRS Oligomerisation Grb2/Sos1 PLC PI3-K
NPM ALK P SHC IRS Oligomerisation Grb2/Sos1 JAK3? JAK2? PLC PI3-K Ras STAT3 STAT5 DAG AKT Raf-1 PKC BAD Mek-1 Bcl-XL ERK Apoptose Zellwachstum
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Apoptose Zellwachstum SHC Grb2/Sos1 IRS Ras Raf-1 Mek-1 ERK PI3-K
AKT BAD Apoptose Bcl-XL PLC DAG PKC NIPA STAT5 JAK2? Src Oligomerisation NPM ALK P STAT3 JAK3?
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NPM-ALK positive ALCL und CD30
CD30 Ligand CD30 NFB p21 cIAP1 cIAP2 Zellwachstum (Apoptose ?) Apoptose
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NPM-ALK positive ALCL und CD30
CD30 Ligand CD30 CD30 NPM ALK P P P TRAF2 NFB NFB p21 cIAP1 cIAP2 Zellwachstum (Apoptose ?) Apoptose
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offene Fragen CD30 – Signaling und NPM-ALK ? Zellulärer Ursprung ? Bedeutung von Zweitmutationen ? Warum NPM-ALK nur in ALCL und IMT ?
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ALK – exprimierende Tumoren
Chimäre ALK-Proteine natives ALK Systemische CD30 pos. ALCL Inflammatorisch myofibroblastische Tumoren Neuroblastom RMS (selten) Lymphom (selten) TPM3-ALK TPM4-ALK CTLC-ALK NPM-ALK Xxx-ALK TPM3-ALK TFG-ALK ATIC-ALK etc.
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Klinische Implikationen: Therapie
Gentherapeutische Ansätze gegen NPM-ALK: Ribozym, RNAi (Problem: lange HWZ von NPM-ALK) Tyrosinkinase – Inhibitoren: UCN-01 Herbimycin A, 17AAG Inhibitoren der Signaltransduktionswege Anti-ALK-Immunantwort: Pat haben ALK-IgG-AK ALK Peptide lösen T-Zellantwort aus Immuntherapie: CD30 – Antikörper; CD26 - Antikörper
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