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Systembiologie regenerierender Hepatozyten Konsortium: Koordinatoren: HD Dr. J. Timmer Freiburger Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung, Universität.

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1 Systembiologie regenerierender Hepatozyten Konsortium: Koordinatoren: HD Dr. J. Timmer Freiburger Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung, Universität Freiburg Prof. Dr. Dr. h.c. H. E. Blum Medizinische Universitätsklinik Freiburg Freiburg/Tübingen/Heidelberg

2 Signalwege 1. Klingmüller 2. Merfort/Sparna 3. Mohr 4. Hecht 5. Borner 6. Klingmüller Transkriptionsfaktoren 7. Schütz/Nordheim Zielgene 8. Donauer 9. Benz Freiburg Leber Regeneration

3 Stimulus Ertrag Signal Transduktion Leber Regeneration quantitative, zeitaufgelöste Daten Dynamische Modelle Hypothesen testen Identifikation der Systemeigenschaften Vorhersagen Neue Technologien Freiburg Systembiologie der Hepatozytenregeneration

4 Freiburg Der Bottleneck Bhalla U.S., Ram P.T., Iyengar R. MAP Kinase Phosphatase as a Locus of Flexibility in a Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Network. Science 297, 2002, : „Current experimental techniques allow us to observe the predicted systems behavior only in a qualitative manner. To determine quantitative accuracy of our models, techniques that quantitatively and selectively measure biochemical reactions within the cell must be developed.“

5 1. Systembiologisches Verständnis regenerierender Hepatozyten: - Signaltransduktionskaskaden / Genexpression - Quantitative zeit-aufgelöste Daten - Mathematische Modellierung: - Diskret vs. kontinuierlich ? - Deterministisch vs. stochastisch ? - Optimale Versuchsplanung einsetzbar ? - Systemanalyse: - Sensitivitätsanalysen - Metabolic Control Analysis => Signaling Control Analysis - Feedback-loops - Cross-talk 2. Zelllinie: - Systemisches Verständnis der Regeneration: Kontrollierte Vermehrung und gezielte Differenzierung Freiburg Ziele

6 Freiburg Verbundstruktur A. SOPs Isolierung/Kultivierung primärer Hepatozyten B. Signalwege der Regeneration - IL-6/STAT - Fas/CD95 - Wnt/  Catenin -... C. Neue quantitative Messtechniken - Protein-Arrays - Nanopartikel - Imaging D. Bioinformatik, Modellierung und Systemanalyse - Standardisierung - Parameterschätzung - Modellselektion - Signaling Control Analysis

7 Freiburg Geplantes Vorgehen - Modellierung der einzelnen Module - Stimulusabhängige Dosis-Wirkungs-Kurven - Dynamische Interaktionen der Module - Test von Modellvorhersagen - Zeitabhängiges Verhalten im Verlauf der Regulation

8 Hypothesen Testen Modell 1Modell 2 P-Rezeptor Signal P-Signal Freiburg

9 Kommunikationsbedarf Biochemiker: - Hepatozytenspezifisches - „Gefühl für Modelle“ - Dynamische Regulationsmechanismen - Experimentelle Versuchsplanung Messtechniker: - Was ist messbar ? - Welche Güte müssen die Daten haben ? Theoretiker: - Was macht biologisch Sinn ?

10 Freiburg Vernetzung NP Zellbiologie Bader Hepatozyten von Weizsäcker Signalwege Klingmüller Merfort/Sparna Mohr Hecht/Peters Borner Transkriptionsfaktoren Schütz/Nordheim Zielgene Donauer/Benz/Walz Neue Techniken Korf Nann Nitschke Bioinformatik, Modellierung & Systemananlyse Timmer Huber Dandekar NP Modellierung, Bioinformatik Kummer Stelling, Gilles Heinrich Klipp Herzel

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