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NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN – STUDIEN UND HINTERGRÜNDE

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Präsentation zum Thema: "NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN – STUDIEN UND HINTERGRÜNDE"—  Präsentation transkript:

1 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN – STUDIEN UND HINTERGRÜNDE

2 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

3 Gebrauchshinweise Ansichtsoptionen des Slide Kits Folien
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4 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

5 Überblick – Neue Medikamente
MS Therapeutika mit abgeschlossenen oder laufenden Phase III Studien Orale Medikamente: Teriflunomid Dimethyl Fumarat Laquinimod Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Daclizumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

6 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

7 Teriflunomid - Übersicht
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Übersicht Zulassung: European Medical Agency (EMA): August 2013 Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): November 2013 Indikation: Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose Dosierung: 14 mg pro Tag per os Zulassungsstudien: TEMSO [O’Connor et al., 2011] TOWER [Kappos et al., 2012] Die Zulassung von Aubagio® erfolgte im August 2013 durch die European Medical Agency (EMA) und im November 2013 durch das Schweizerische Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC) für die Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose in der Dosierung von 14mg/Tag per os. Aubagio® wurde bereits im September 2012 durch die U.S. Food and Drug Association (FDA) für “relapsing forms of multiple sclerosis” in den Dosierungen 7mg/Tag und 14mg/Tag per os zugelassen. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

8 Teriflunomid - Wirkmechanismus
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Wirkmechanismus Teriflunomid (A , HMR1726) Leflunomid Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid [Gold & Wolinsky, 2011] Leflunomid ist für die Behandlung der Rheumatoiden- und der Psoriasis-Arthritis zugelassen [O‘Connor et al., 2011] Teriflunomid inhibiert selektiv die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) [Limsakun et al., 2010] Blockiert hierdurch die de novo Pyrimidin-Synthese Hemmt die Proliferation autoreaktiver T- und B-Zellen Beeinflusst nicht die Replikation und Funktion anderer Zellen (z.B. hämatopoetischer Zellen) Deckung des Pyrimidonbedarfs über “salvage pathway” Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid.1 Leflunomid ist für die Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen zugelassen (mit mehr als 2 Millionen Patientenjahren Erfahrung).2 Leflunomid wird durch Ringöffnung zu Teriflunomid metabolisiert. Vorteile der Entwicklung von Teriflunomid für die Behandlung der Multiplen Sklerose sind:3 Elimination anderer Metabolite von Leflunomid und damit möglicher unerwünschter Nebenwirkungen Vermeidung der Metabolisierung von Leflunomid zu Teriflunomid in der Leber Verringerung der Beteiligung von CYP450 im Vergleich zu Leflunomid mit möglicher Verringerung von potenziellen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Teriflunomid ist ein Inhibitor der mitochondrialen Dihydroorotatdehydrogenase, ein Schlüsselenzym der Pyrimidisynthese, und führt zu einer Pyrimidindepletion. Da aktivierte Lymphozyten zur Zellteilung von einer de novo Pyrimidinsynthese abhänging sind, führt die Teriflunomid-Behandlung zu einer Hemmung der Immunzellproliferation, wobei auch eine Einschränkung im NF-kB Signalweg, eine „Th- 2“Verschiebung und weitere immunregulatorische Phänomene beschrieben wurden.1 Andere Zelllinien wie bspw. hämatopoetische sind nicht betroffen, da sie ihren Pyrimidinbedarf über den “salvage pathway” decken, was mit einem Recycling bereits vorhandenem Pyrimidins verlichen werden kann. CYP450 = Cytochrom-P450 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

9 Teriflunomid - Pharmakokinetik
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Pharmakokinetik Orale Absorption: [Limsakun et al., 2010] Schnelle Absorption mit ~100% Bioverfügbarkeit unabhängig von Nahrungsaufnahme Dosierung: 1x/Tag per os Metabolisierung: [Wang et al., 2011] Insgesamt moderate Metabolisierung (nur begrenzt durch CYP450-Enzyme) Elimination: [Limsakun et al., 2010] Unterliegt ausgeprägtem enterohepatischem Recycling [Miller et al., 2012] Halbwertszeit ~19 days [Limsakun et al., 2010] Vorwiegend unverändert über Faeces [Miller et al., 2012] Teriflunomid wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Die mittlere Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt 1-2 Stunden, die Bioverfügbarkeit ca. 100%. Die mittlere Halbwertszeit beträgt ~19 Tage (für Teriflunomid 14 mg), ein “steady-state” wird somit nach ~100 days (3.5 Monaten) erreicht. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

10 Teriflunomid - Klinisches Entwicklungsprogramm
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Klinisches Entwicklungsprogramm Phase II RMS / vs Plazebo gefolgt von Verlängerungsstudie TEMSO: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TEMSO-Verlängerungsstudie TOWER: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TOWER-Verlängerungsstudie TENERE: RMS / Teriflunomid vs IFNβ-1a TENERE-Verlängerungsstudie TOPIC: CIS / Teriflunomid vs Plazebo (DB-Phase wurde vorzeitig beendet) TOPIC-Verlängerungsstudie TERACLES: RMS / IFN + Plazebo vs IFN + Teriflunomid (gestoppt Februar 2013) Monotherapie Adjuvante Therapie Phase II RMS / + IFN Phase II RMS / + GA Phase II Verlängerung August 2013 Aubagio® wurde in einem umfangreichen Studienprogramm in schubförmiger Multipler Sklerose und dem „Clinically isolated syndrom“ (CIS) getestet. Monotherapie: Phase II: Plazebokontrolliert, in schubförmiger MS1; ist in der Verlängerung, 8.5 Jahres-Daten sind publiziert2 Phase III: TEMSO3 und TOWER4: Plazebokontrolliert, in schubförmiger MS; in der Verlängerung; TEMSO: 5 Jahresdaten5 publiziert TENERE6: aktiver Kontrollarm: Teriflunomid vs. IFNβ-1a 44 ug tid, in schubförmier MS; in der Verlängerung TOPIC: Plazebokontrolliert in CIS-Patienten. Studie wurde frühzeitig beendet und befindet sich in der Verlängerung Adjuvante Therapie: Phase II: Aubagio® als ‘add on’ zu IFNβ und Glatirameracetat in schubförmiger MS7-8 Phase III: TERACLES als ‘add on’ zu IFNβ in schubförmiger MS. Studie wurde gestoppt. Referenzen: Confavreux et al., 2012 O’Connor 2006 Kappos et al., 2012 O’Connor et al., 2011 Vermesch et al., 2012 Freedman et al., 2010 Freedman et al., 2009 Teri: Teriflunomid; RMS: schubförmige MS; IFN: Interferon; CIS: klinisch isoliertes Syndrom; GA: Glatirameracetat; PCB: Placebo NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

11 Phase III Studie (TEMSO; TOWER) - Teriflunomid vs. Plazebo
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Phase III Studie (TEMSO; TOWER) - Teriflunomid vs. Plazebo Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS ≤ 5.5 Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte Studiendesign: plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studien Studiendauer: TEMSO: 2 Jahre TOWER: variabel, bis letzter Patient Woche 48 beendet hat Verlängerungsphase Plazebo Teriflunomid 7 mg Teriflunomid 14 mg TEMSO: Randomisierte, plazebokontrollierte, doppelblinde Phase III Studie1 Einschlusskriterien: Schubförmige MS im Alter zw J. Ambulant (EDSS ≤ 5,5) ≥ 1 Schub im letzten Jahr oder ≥ 2 Schübe in den letzten beiden Jahren Ausschlusskriterien: Klinisch relevante / wesentliche systemische Erkrankung Signifikant eingeschränkte Knochenmarksfunktion Schwangere oder stillende Frauen DMD oder immunsuppressive Therapie in den vergangenen 3-6 Monaten Primärer Endpunkt Jährliche Schubrate Key sekundärer Endpunkt Bestätigte Behinderungsprogression (mind. 12 Wochen) Weiterer sekundärere Endpunkte MRT: „burden of disease“ Gadolinium-aufnehmende T1-Läsionen hypointense T1 Läsionen Anzahl Gadolinium-aufnehmender T1-Läsionen und neuer bzw. größenprogredienter T2-Läsionen Atrophie TOWER Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase III Studie2 Ein- und Ausschlusskriterien wie TEMSO Primäre und key sekundäre Endpunkte wie TEMSO Weitere sekundäre Endpunkte: Anzahl Patienten ohne Schübe EDSS Veränderung zur Baseline nach 48 Wochen Patienten rapportierte Fatigue nach 48 Wochen: Fatigue Impact Scale Patienten rapportierte ‘Quality of life’ nach 48 Wochen: Short Form-36 health survey Sicherheit und Tolerabilität Referenzen: O’Connor et al., 2006 Kappos et al., 2012 Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 7 mg Teriflunomid 7 mg NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

12 2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt) TEMSO TOWER 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 -31,5% (p=0,0005) -36% (p=0,0001) Jährliche Schubrate Jährliche Schubrate 0,54 (n=363) 0,37 (n=358) 0,50 (n=388) 0,32 (n=370) Aubagio 14mg reduzierte in beiden Phase III Studien, TEMSO und TOWER, die jährliche Schubrate signifikant. Referenzen: O’Connor et al., 2006 Kappos et al., 2012 Plazebo Teriflunomid 14 mg Plazebo Teriflunomid 14 mg Relative Risikoreduktion vs Plazebo NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

13 TEMSO – Sekundäre Endpunkte
2. Orale Medikamente: Teriflunomid TEMSO – Sekundäre Endpunkte Reduktion der Behinderungsprogression: Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -23.7%, p<0.08 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -29.8%, p<0.03 Reduktion der Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen: Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -57.2%, p<0.001 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -80.4%, p<0.001 Reduktion des gesamten Läsionsvolumen (Gd+, T1 und T2): Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -39.4%, p<0.03 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -67.4%, p<0.001 Hirnatrophie – keine signifikanten Unterschiede: Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: p<0.19 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: p<0.35 Eine Behinderungsprogression wurde definiert als eine Steigerung des EDSS um 1 Punkt bei einem Ausgangs-EDSS von bzw. 0.5 EDSS-Punkten ab einem Ausgangs-EDSS von 5.5, welche nach 12 Wochen weiterhin besteht. In der TEMSO Studie haben beide Dosierungen von Teriflunomid im Vergleich zu Placebo den Anteil an Patienten mit Behinderungsprogression reduziert. Die relative Risikoreduktion für Teriflunomid 7 mg lag bei 23.7% (p=0.08), die von Teriflunomid 14 mg bei 29.8% (p=0.03). Somit zeigte lediglich Teriflunomid 14 mg einen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zu Plazebo. In Bezug auf die wichtigsten sekundären MRI-Endpunkte der TEMSO Studie hatten Patienten in beiden Teriflunomid-Gruppen im Vergleich zu Plazebo signifikant weniger Kontrastmittel-(=Gd-) aufnehmende Läsionen auf den T1-gewichteten Aufnahmen (p<0.001 für beide Dosierungen im Vergleich zu Plazebo). Die Zunahme des gesamten Läsionsvolumen (Gd+, T1, T2) war signifikant weniger in beiden Teriflunomid-Dosierungen im Vergleich zu Plazebo (Teriflunomid 7 mg: p=0.03; Teriflunomid 14 mg: p<0.001). Die Hirnatrophie entwickelte sich statistisch nicht unterschiedlich in den drei Gruppen. [O’Connor et al., 2011] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

14 TEMSO – Nebenwirkungen
2. Orale Medikamente: Teriflunomid TEMSO – Nebenwirkungen Placebo (n=363) Teriflunomid 7 mg (n= 365) Teriflunomid 14 mg (n= 358) Durchfall 32 (8.9) 54 (14.7) 64 (17.9) Erhöhte ALT (Alanin-Aminotransferase) 24 (6.7) 44 (12.0) 51 (14.2) Übelkeit 26 (7.2) 33 (9.0) 49 (13.7) Verringerte Haardichte 12 (3.3) 38 (10.3) 47 (13.1) ALT-Erhöhung: nur im Bereich < 3x ULN signifikante Unterschiede Übelkeit, Durchfall und verringerte Haardichte: meist nur zur Therapiebeginn nur sehr selten Grund für Therapieabruch Keine schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen. Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko. Durchfall, Übelkeit, eine verminderte Haardichte bzw. Haarausfall sowie ALT-Erhöhungen waren die relevantesten Nebenwirkungen von Teriflunomid mit einer gewissen Dosisabhängigkeit. Die ALT-Erhöhung war im Vergleich zu Placebo jedoch nur im Bereich unter dem dreifachen des oberen Referenzbereiches (<3xULN) signifikant unterschiedlich. Übelkeit, Durchfall und Alopezie bestanden meist nur zur Therapiebeginn. Insgesamt waren diese Nebenwirkungen selten ein Grund für einen Therapieabbruch. Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen: Durchfall: 0.0%, 0.3%, 0.3% für Placebo, 7mg und 14 mg Teriflunomid Übelkeit: 0.0%, 0.3%, 0.0% für Placebo, 7mg und 14 mg Teriflunomid Haardichte: 0.0%, 0.5%, 1.4% für Placebo, 7mg und 14 mg Teriflunomid Ansonsten ist ein mittlerer systolischer Blutdruckanstieg von 2.8 mmHg bei ca. 5% der Patienten zu erwähnen. Es gab keine Hinweise auf schwerwiegende oder opportunistische Infektionen und keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko. [O’Connor et al., 2011] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

15 Teriflunomid – Kontraindikationen
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid – Kontraindikationen Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) Schwere Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Schwerer aktiver Infekt Schwangere. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stillen Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Patienten über 65 Jahre NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

16 Teriflunomid – Überwachung
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid – Überwachung Vor Beginn der Behandlung: Blutdruck Transaminase- und Bilirubin-Werte Grosses Blutbild, einschliesslich Differentialblutbild Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion empfohlen Während der Behandlung: SGPT-Werte (ALT): In den ersten sechs Monaten einmal im Monat, anschliessend alle 6 bis 8 Wochen. Patienten, die bei einem Tuberkulose-Screening positiv getestet werden, sollten vor Beginn der Therapie mit Aubagio® mit einer medizinischen Standardtherapie angemessen behandelt werden. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

17 Teriflunomid Konzentration im Plasma (in µg/ml)
2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid – Beschleunigtes Eliminationsverfahren ––– Colestyramin 8g, tid (n≤14) ––– Colestyramin 4g, tid (n≤16) ––– Aktivkohle 50g, bid (n≤30) 40 20 10 30 Teriflunomid Konzentration im Plasma (in µg/ml) Tag 13 14 16 20 24 Die Teriflunomid-Elimination kann durch Gabe von Cholestyramin (Quantalan®) (3x8g/Tag) oder Aktivkohle (2x50mg/Tag) beschleunigt werden, so dass nach 11 Tagen mehr als 97% des Teriflunomids ausgewaschen sind. Dies kann bspw. vor einer geplanten Schwangerschaft, im Rahmen einer ungeplanten Schwangerschaft oder beim Auftreten von Nebenwirkungen/Komplikationen indiziert sein. Bei der Behandlung ist die Arzneimittelinformation von Cholestyramin (Quantalan®) bzgl. Kontraindikationen und unerwünschten Wirkungen zu beachten. Cholestyramin (Quantalan®) kann bspw. die Resorption anderer oraler Medikamente wie Phenylbutazon, Warfarin, Thiazid-Diuretika, Tetrazykline etc. vermindern. Daher sollten andere Medikamente mindestens eine Stunde vor oder frühestens 4-6 Stunden nach Cholestyramin eingenommen werden. Eine verringerte empfängnisverhütende Wirkung oraler Kontrazeptiva kann ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Einnahme von Teriflunomid 14 mg an den Tagen 1 – 12; Tag 13 Beginn der Behandlung zur beschleunigten Elimination ≥ 97% Elimination von Teriflunomid nach 11 Tagen (Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 Tage) NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 17

18 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

19 Dimethyl-Fumarat - Übersicht
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat - Übersicht Zulassung: European Medical Agency (EMA): Januar 2014 Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): August 2014 Indikation: Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose Dosierung: 2x240 mg pro Tag per os Tecfidera wurde im März 2013 durch die U.S. Food and Drug Association (FDA), im Januar 2014 durch die European Medicines Agency (EMA) und im August 2014 durch das Schweizerische Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC) für die Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose in der Dosierung von 2x240mg/Tag zugelassen. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

20 Dimethyl-Fumarat – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus Formulation: Magensaft-resistente Tablette Metabolisierung: Dimethyl-Fumarat wird zu Monomethyl-Fumarate hydrolysiert Elimination über die Atemluft (geringer Teil über Urin/Stuhl) Keine Cytochrome P450-abhängige Metabolisierung Wirkmechanismus: Anti-inflammatorische Wirkung Zyto- bzw. neuroprotektive Wirkung [Scannevin et al, 2012; Gold et al., 2012] Dimethyl-Fumarat (Tecfidera®) wird oral eingenommen und zur wirksamen Substanz Monomethyl-Fumarate hydrolysiert. Dimethyl-Fumarat und Monomethyl-Fumarate induzieren eine antioxidative Wirkung durch die Bildung antioxidativer Proteine wie Nrf2, NQO1, HO-1 (heme oxygenase 1) und GCLC. Des weiteren hat Monomethyl-Fumarate anti-inflammatorische Wirkung. So führt Monomethyl-Fumarat bspw. zur Apoptose von T- und B-Zellen, zu einem Th1-Th2-Shift sowie zu einer Inhibition von dendritischen Zellen. Fumarate werden seit vielen Jahren in der Behandlung der Psoriasis unter dem Namen Fumaderm® angewendet. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

21 DEFINE: Phase III Studie - Dimethyl-Fumarat vs. Plazebo
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat DEFINE: Phase III Studie - Dimethyl-Fumarat vs. Plazebo Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS ≤ 5.0 Primärer Endpunkt: Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren Sekundäre Endpunkte: Schubrate, Krankheitsprogression Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie): DEFINE ist die Zulassungstudie von Dimethyl-Fumarat (Tecfidera®). Es ist eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Phase III Studie bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose. Patienten wurden 1:1:1 in 3 Gruppen randomisiert (Plazebo, Dimethyl-Fumarat 240mg 2x/Tag per os, Dimethyl-Fumarat 240mg 3x/Tag per os). Wichtige Einschlusskriterien waren Alter zwischen 18–55 Jahren, Schubförmige Multiple Sklerose (diagnostiziert nach den McDonald Kriterien), EDSS 0-≤5.0, mindestens 1 Schub in den vergangenen 12 Monaten oder mindestens eine Kontrastmittel-aufnehmende Läsion eines Schädel-MRI, welches innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt wurde. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Schüben. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die jährliche Schubrate, die Behinderungsprogression, die Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI sowie die Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen. PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag 1. Jahr 2. Jahr Dimethyl Fumarat PO 240 mg tid (720 mg/Tag) Randomization 1:1:1 (N=1170) Screening Dimethyl Fumarat PO 240 mg bid (480 mg/Tag) Placebo [Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

22 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
DEFINE – Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren (Primärer Endpunkt) DMF Anteil an Patienten mit Schüben (%) 49% RR 50% RR P<0.0001 P<0.0001 Primärer Endpunkt: Der Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren war unter Dimethyl Fumarat in beiden Dosierungen signifikant niedriger als unter Placebo (27% BG-12 BID; 26% BG-12 TID; 46% Placebo; P<0.001 für beide Dosierungen im Vergleich zu Placebo). PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag, DMF=Dimethyl Fumarat (n=408) (n=410) (n=416) PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag; RR = Reduktion des Risikos eines Schubes; DMF=Dimethyl Fumarat [Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

23 DEFINE – Schubratenreduktion (Sekundärer Endpunkt)
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat DEFINE – Schubratenreduktion (Sekundärer Endpunkt) 53% Reduktion P<0.0001 48% Reduktion P<0.0001 Jährliche Schubrate Im Vergleich zu Plazebo nahm die jährliche Schubrate unter BG-12 um 53% (BG mg 2x/Tag per os) respektive 48% (BG mg 3x/Tag per os) ab. PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag Referenzen: Gold et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med Sep 20;367(12): (n=408) (n=410) (n=416) PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

24 Dimethyl-Fumarat – Primäre und sekundäre Endpunkte
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat – Primäre und sekundäre Endpunkte Reduktion der Schubrate (annualisiert): primärer Endpunkt Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -53 %, p<0.001 (*DEPHINE Studie) Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -44%, p<0.001 (**CONFIRM Studie) Reduktion der Behinderungsprogression über 2 Jahre: Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -38 %, p=0.005 Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI über 2 Jahre: Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -85 %, p<0.0001 Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen im MRI über 2 Jahre: Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -90 %, p<0.0001 Sekundäre Endpunkte: Die relative Risikoreduktion in Bezug auf den Anteil an Patienten mit anhaltender Behinderungsprogression im Vergleich zu Plazebo lag bei 38% (Dimethyl Fumarat 240mg 2x/Tag per os) respektive 34% (Dimethyl Fumarat 240mg 3x/Tag per os). Dimethyl Fumarat reduzierte des Weiteren die Anzahl an Kontrastmittel (Gd+) aufnehmenden Läsionen und neuen oder grösser werdenden T2-gewichteten Läsionen signifikant im Vergleich zu Plazebo. (p<0.001 für alle Vergleiche mit Plazebo). PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag *[Gold et al., 2012] **[Fox et al.2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

25 Dimethyl-Fumarat – Nebenwirkungen (DEFINE Studie*)
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat – Nebenwirkungen (DEFINE Studie*) AE, n (%) Placebo (n=408) DMF 240 mg BID (n=410) DMF 240 mg TID (n=416) Total DMF (n=826) Flushing 20 (5) 154 (38) 132 (32) 286 (35) Upper abdominal pain 28 (7) 40 (10) 52 (13) 92 (11) Abdominal pain 22 (5) 46 (11) 37 (9) 83 (10) Pruritus 19 (5) 42 (10) 34 (8) 76 (9) Vomiting 24 (6) 30 (7) 70 (8) Adverse events (AE), die ≥3.0 % häufiger in Dimethyl-Fumarat Gruppen auftreten als in der Plazebogruppe Relevante Nebenwirkungen im Vergleich zu Plazebo waren „Flushing” und gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall, Übelkeit und Bauchschmerzen. Des Weiteren kam es zu Lymphopenien und erhöhten Aminotransferase-Werten. Hinweise auf eine erhöhte Infektrate, eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen oder ein erhöhtes Malignomrisiko gab es nicht. Die häufigste Nebenwirkung ist das sog. Flushing: Hautrötung und Hitzegefühl. Nach wenigen Wochen klagen nur noch 5% der Patienten dieser Patienten über diese Nebenwirkung. Die nebenwirkung kann zu Beginn manchmal gemildert werden durch Zugabe von Aspirin in kleiner Dosis ( mg), das jeweils 30 Minuten vor Tecfidera-Einnahme eingenommen werden soll [Quelle Kompetenznetz Multiple Sklerose: PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag; DMF=Dimethyl Fumarat Keine erhöhte Infektrate im Vergleich zu Plazebo Keine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko [Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

26 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

27 Laquinimod – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus
4. Orale Medikamente: Laquinimod Laquinimod – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus CH3 N O Cl OH Laquinimod ist ein Quinoline-3-Carboxamid: Oraler Immunomodulator Dosierung: 0.6 mg 1x/Tag Halbwertszeit: ca. 80 Stunden1 Wirkmechanismus: Passiert die Bluthirnschranke2 Hat keine immunosuppressive Wirkung3 Hat anti-inflammatorische Wirkung3 Inhibiert Aktivierung von Astrozyten und Microglia Verhindert Demyelinisierung, axonalen Schaden und Gliosis Laquinimod ist ein oral verabreichter ZNS-gängiger Immunomodulator. Laquinimod passiert die Blut- Hirn-Schranke und übt einen anti-inflammatorischen Effekt durch Immunomodulation aus. Es hat keine immunosuppressive Wirkung. Es vermindert pro-inflammatorische Zytokine wie TNFα, INF- und IL-17. Des weiteren verhindert es Demylinisierung und axonale Schädigung im Tiermodell der Multiplen Sklerose (EAE: experimentelle allergische Enzephalomyelitis). [Thone et al, 2011; Bruck et al., 2011; Yang et al., 2004] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

28 Laquinimod - Klinisches Entwicklungsprogramm
4. Orale Medikamente: Laquinimod Laquinimod - Klinisches Entwicklungsprogramm Phase II ABR (0.1 mg, 0.3 mg, placebo) 24-Week study, 209 Patients Polman C, et al. Neurology. 2005;64(6): LAQ/5062 (0.3 mg, 0.6 mg, placebo) LAQ/5063 DB Extension (0.3 mg, 0.6 mg) LAQ/5063 OL Extension (0.6 mg) 36-Week study, 306 Patients Comi G, et al. Lancet. 2008;371(9630): Phase III MS-LAQ-301 (ALLEGRO) (0.6 mg, placebo) ALLEGRO Extension (0.6 mg) Die ist ein Überblick über das klinische Entwicklungsprogramm mit Phase II und Phase III Studien und Verlängerungsstudien (=Extension). ALLEGRO ist hierbei die Zulassungsstudie. Die Phase II Studien enthielten Dosisfindungsstudien, so dass die Phase III Studien mit einer Dosierung durchgeführt wurden. 24 –Month Study, 1106 Patients, Comi G, et al. N Engl J Med. 2012;366(11): MS-LAQ-302 (BRAVO) (0.6 mg, placebo, IM IFN-β-1a) BRAVO Extension (0.6 mg) 24-Months Study, 1331 Patients, Presented during the 2011 ECTRIMS Conference Ongoing NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

29 ALLEGRO: Phase III Studie - Laquinimod vs. Plazebo
4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO: Phase III Studie - Laquinimod vs. Plazebo Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS ≤ 5.5 Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie): Randomisierung (n=1106) Screening Plazebo per os (n=556) ALLEGRO ist die Zulassungsstudie von Laquinimod. Es ist eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte, Parallelgruppen Phase-III-Studie über 2 Jahre. Patienten wurden 1:1 zu 0.6mg Laquinimod oder Placebo (jeweils 1x/Tag per os) randomisiert. Klinische Untersuchungen inklusive EDSS wurden alle 3 Monate, MRI-Untersuchungen jährlich durchgeführt. Die Patienten konnten anschliessend an einer “Extension study” teilnehmen. Laquinimod 0.6 mg 1x/Tag per os (n=550) Monat: 3 6 9 12 15 18 21 24 MRT EDSS [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

30 ALLEGRO – Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt)
4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt) Laquinimod reduziert im Vergleich zu Plazebo signifikant die Schubrate. 0.4 0.39 23% RRR (p=0.002) 0.3 0.3 Jährliche Schubrate 0.2 0.1 Der primäre Endpunkt, die jährliche Schubrate wurde durch Laquinimod im Vergleich zu Plazebo um 23% signifikant verringert (p=0.002). Placebo Laquinimod RRR: Relative Risikoreduktion vs Placebo [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

31 ALLEGRO – Reduktion der Behinderungsprogression
4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Reduktion der Behinderungsprogression Laquinimod reduziert signifikant das Risiko einer Behinderungsprogression. Definition EDSS-Progression: Zunahme um einen Punkt bei Baseline-EDSS zwischen 0 und 5 oder 0.5 Punkte bei Baseline EDSS ≥5.5, welche nach 3 Monaten weiterhin besteht. Das Risiko einer Behinderungsprogression (die 3 Monate anhält) wurde durch Laquinimod um 36% signifikant verringert (p=0.01). [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

32 ALLEGRO – Sekundäre Endpunkte
4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Sekundäre Endpunkte Reduktion der kumulativen Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -37%, p<0.001 Reduktion der kumulativen Anzahl von T1-Läsionen: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -26.7%, p<0.003 Reduktion der kumulativen Anzahl von neuen oder vergössernden T2-Läsionen: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -30%, p<0.001 Reduktion der zunehmenden Hirnatrophie: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -32.8%, p<0.001 In Bezug auf die sekundären MRI-Endpunkte reduzierte Laquinimod die kumulative Anzahl an Kontrastmittel-aufnehmenden (Gd+) Läsionen signifikant im Vergleich zu Plazebo um 37% (rate ratio, 0.63; p<0.001). Des Weiteren reduzierte Laquinimod die kumulative Anzahl von neuen T1-Läsionen signifikant um 26.7% (p<0.003). Die kumulative Anzahl von neuen oder vergrösserten T2-Läsionen in Monat 12 und 24 wurde ebenfalls signifikant um 30% vermindert (rate ratio, 0.70; p<0.001). In einer explorativen Analyse hatten Patienten unter Laquinimod eine signifikant geringere Zunahme der Hirnatrophie im Vergleich zu Plazebo (Baseline – 24 Monate; p<0.001). [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

33 ALLEGRO – Nebenwirkungen
4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Nebenwirkungen Relevante Nebenwirkungen Laquinimod (N=550) Placebo (N=556) Harnwegsinfekt 58.40 (7.3) 36.25 (4.5) Kopfschmerzen (22.7) (17.8) ALT-Erhöhung 47.38 (6.9) 15.15 (2.7) Bauchschmerzen 36.32 (5.8) 16.16 (2.9) Husten 46.41 (7.5) 29.25 (4.5) Rückenschmerzen (16.4) 73.50 (9.0) Tumoren 8 (1.5) 6 (1.1) Serious adverse events (SAE) Laquinimod (N=550) Placebo (N=556) Übelkeit/Erbrechen 5 (0.9) Fieber 2 (0.4) Periphere Ödeme Appendizitis 1 (0.2) Zellulitis Hypokaliämie Uterusleiomyom Kopfschmerzen Nebenwirkungen: Erhöhte Leberenzyme traten unter Laquinimod doppelt so häufig auf, waren meist transienter Natur und selten Grund für einen Therapieabruch. Bauchschmerzen waren unter Laquinimod ebenfalls häufiger, jedoch ebenfalls nur selten ein Grund für einen Therapieabbruch. Es gab keine Hinweise für eine erhöhte Infekt- oder Tumorrate. [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

34 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

35 Alemtuzumab - Übersicht
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab - Übersicht Zulassung: European Medical Agency (EMA): September 2013 Indikation: Erwachsene Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender Multiple Sklerose Dosierung: 12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion in 2 Behandlungsphasen: Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen Zweiter Behandlungszyklus (nach 12 Monaten): 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen Zulassungsstudien: CARE-MS I [Cohen JA et al. 2012] CARE-MS II [Coles AJ et al. 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

36 Alemtuzumab - Wirkmechanismus
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab - Wirkmechanismus Alemtuzumab ist ein monoklonaler anti-CD52-Antikörper. Depletiert zirkulierende T- und B-Lymphozyten mit langanhaltendem Effekt Hat geringe Auswirkungen auf das angeborene Immunsystem Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CD52. Es führt zu einer Dezimierung von T- und B-Zellen, nicht jedoch von Zellen des angeborenen Immunsystems. Daher ist eine Immunantwort gegen Infektionen weiterhin möglich. Alemtuzumab wurde an Monat 0 und 12 verabreicht (Graphiken). LLN=lower limit of normal; NR=normal range [Kovarova et al., 2012; Fox 2010; Cox et al., 2005] a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

37 Alemtuzumab – Klinisches Entwicklungsprogramm
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Klinisches Entwicklungsprogramm CAMMS223 (beendet) CARE-MS I CARE-MS II CAMMS Extension (ongoing) Patienten, n 334 581 840 ~1400 Studiendauer (Jahre) 3 (+ Extension) 2 Patienten RRMS Behandlungs-naiv EDSS ≤3 Krankheitsdauer ≤3 J. Krankheitsdauer ≤5 J. Schübe unter vorheriger Therapie EDSS ≤5 Krankheitsdauer ≤10 J. CAMMS223, CARE-MS I & II Patienten Behandlungs-arme Alemtuzumab 12 mg Alemtuzumab 24 mg SC IFNB-1a 44 µg Alemtuzumab 24 mga 2 treatments (former SC IFNB-1a) Re-treat as needed (former alemtuzumab) Primäre Endpunkte Schubrate Behinderungs-progression Sicherheit, Effektivität CARE-MS I und CARE-MS II unterscheiden sich insbesondere durch die untersuchte Patientenpopulation. In der CARE-MS I-Studie wurden Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose ohne vorherige Behandlung, geringem Behinderungsgrad (EDSS<3) und geringer Krankheitsdauer (≤5 Jahre) eingeschlossen, während in der CARE-MS II-Studie Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose eingeschlossen wurden, die Schübe unter einer vorherigen Behandlung (Interferone, Glatirameracetate) zeigten und einen höheren Behinderungsgrad (EDSS<5) und eine längere Krankheitsdauer (≤10 Jahre) hatten. aDer 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen und die Anzahl an Patienten zu vermindern. IFNB-1a=subcutaneous interferon beta-1a; RRMS: Schubförmige Multiple Sklerose a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

38 CARE-MS I & II: Phase III Studien - Alemtuzumab vs. Rebif
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Phase III Studien - Alemtuzumab vs. Rebif Studiendesign CARE-MS I & II: Randomisierte, auswerter-geblindete Studien CARE-MS I und II sind randomisierte, auswerter-geblindete Phase III Studien. Alemtuzumab wurde zu Beginn der Studie an 5 konsekutiven Tagen intravenös verabreicht und nach 12 Monaten an 3 konsekutiven Tagen intravenös verabreicht. Interferon-beta-1a (44 μg) wurde 3x/Woche subkutan (Rebif®) verabreicht. In der CARE-MS II Studie gab es einen 3. Arm (Alemtuzumab 24 mg/Tag), welcher früh abgebrochen wurde, um die Dauer der Studie zu verkürzen und die Anzahl an Patienten zu vermindern. [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

39 CARE-MS I & II: Schubratenreduktion
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Schubratenreduktion Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a signifikant die Schubrate. CARE-MS I CARE-MS II 49.4% Reduktion P<0.0001 54.9% Reduktion P<0.0001 Jährliche Schubrate Jährliche Schubrate CARE MS-I: Alemtuzumab führte im Vergleich zu Rebif® zu einer 54.9% Schubratenreduktion. 59% der Patienten unter Rebif® waren nach 2 Jahren schubfrei verglichen mit 78% der Patienten unter Alemtuzumab (p<0.0001). CARE MS-II: 104 (51%) Patienten unter Rebif® hatten Schübe verglichen mit 147 (35%) Patienten in the Alemtuzumab-Gruppe (p <0.0001), entsprechend einer 49.4% Risikoreduktion unter Alemtuzumab. 94 (47%) Patienten in der Rebif®-Gruppe waren nach 2 Jahren schubfrei, verglichen mit 278 (65%) Patienten in der Alemtuzumab-Gruppe (p<0.0001). SC IFNB-1a Alem 12 mg SC IFNB-1a Alem 12 mg (n=187) (n=376) (n=202) (n=426) Alem = Alemtuzumab [Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 39 39

40 CARE-MS I & II: Reduktion der Behinderungsprogression
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Reduktion der Behinderungsprogression Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a die Behinderungsprogression. Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (%) Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (%) Monate Monate CARE MS-I: 20 (11%) Patienten unter Interferon-beta-1a hatten eine anhaltende Behinderungsprogression verglichen mit 30 (8%) Patienten in der Alemtuzumab-Gruppe (p=0.22). CARE MS-II: 40 (20%) Patienten in der Rebif®-Gruppe hatten eine anhaltende Behinderungsprogression verglichen mit 54 (13%) Patienten in der Alemtuzumab-Gruppe (p=0.008), entsprechend eine 42% Verbesserung in der Alemtuzumab-Gruppe. Behinderungsprogression wurde definiert als Verschlechterung um 1 EDSS-Punkt bei einem Ausgangs-EDSS von 0-5 bzw. 0.5 EDSS-Punkten bei einem EDSS-Ausgangswert > 5, was für 6 Monate anhielt (Liu, 2000, J Neurol Neurosurg Psychiatry). In der CARE-MS I Studie hatten weniger Patienten unter Alemtuzumab eine Behinderungsprogression (8% vs 11%). Dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

41 CARE-MS I & II: MRI - Endpunkte
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: MRI - Endpunkte CARE-MS I 1 CARE-MS II 2,3 SC IFNB-1a (n=187) Alem 12 mg (n=376) SC IFNB-1a (n=202) (n=426) Neue/grössere T2 Läsionen, % 57.6 48.5 (p=0.035)a 68 46 (p<0.0001)a Volumen der T2-Läsionen, % -6.5 -9.3 (p=0.31)a -1.2 -1.3 (p=0.14)a Patienten mit KM-aufnehmenden Läsionen, % 27.0 15.4 (p=0.0008)a 34 19 Hirnparenchym-volumen, % 1.49 -0-87 -0.81 -0.62 (p<0.012)a Illustriert sind die verschiedenen MRI-Endpunkte und die statistischen Vergleiche zwischen Interferon beta-1a (Rebif®) und Alemtuzumab in den beiden Studien (CARE-MS I und CARE-MS II). Mit Ausnahme des Volumens der T2-Läsionen sind alle Ergebnisse signifikant unterschiedlich zugunsten von Alemtuzumab. [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

42 CARE-MS II: Nebenwirkungen
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS II: Nebenwirkungen SC IFNB-1a (n=202) Alemtuzumab 12 mg/Tag (n=435) 24 mg/Tag (n=161) Infusionsreaktionen NA 393 (90.3) 156 (96.9) Schwerwiegende Infusionsreaktionen 12 (2.8) 5 (3.1) Infektionen 134 (66.3) 334 (76.8) 134 (83.2) Schwerwiegende Infektionen 3 (1.5) 16 (3.7) 6 (3.7) Tumore 2 (1.0) 2 (0.46) 3 (1.9) Schilddrüsenerkrankungen 10 (5.0) 69 (15.9) 31(19.3) Schwerwiegende Schilddrüsenerkrankungen 2 (0.5) 2 (1.2) Immunthrombozytopenie (ITP) 4 (0.9) Schwerwiegende ITP 2 (0.7) CARE-MS II: In Bezug auf die Nebenwirkungen stehen Infusionsreaktionen, Schilddrüsenerkrankung sowie Immunthrombozytopenien im Vordergrund. Von 435 Patienten in der Alemtuzumab-Gruppe (12 mg) hatten 393 (90%) Infusionsreaktionen. 334 (77%) hatten Infektionen verglichen mit 134 von 202 Patienten (66%) in der Interferon beta-1a Gruppe. Infektionen waren meist als mild bis moderat beurteilt worden. Todesfälle traten nicht auf. Unter Alemtuzumab-Therapie hatten 69 (16%) Patienten Schilddrüsenerkrankungen und 3 (1%) Patienten Immunthrombozytopenien. Die Schilddrüsenbeteiligung wurden bei 94.3% als mild oder moderat beurteilt und sprachen auf Therapie an. Es gab keine Ophtalmopathie oder Thyrotoxikose. Immunthrombozytopenien wurden durch die Klinik und Labor-Monitoring entdeckt und haben meistens auf “first-line”-Therapie angesprochen. Bei einem Patienten musste während der Extensionsphase eine Splenektomie durchgeführt werden. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

43 Alemtuzumab – Kontraindikationen
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Kontraindikationen Patienten, die keine aktive MS-Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind. Patienten <18 und >55 Jahren Human-Immunodeficiency-Virus-Infektion (HIV-Infektion) Aktive und/oder chronische Infektionen Neoplastische Erkrankungen Schwangerschaft und Stillzeit NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

44 Alemtuzumab – Behandlungsmassnahmen
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Behandlungsmassnahmen Zusätzliche Behandlung während Alemtuzumab-Infusionen: Methylprednisolon 1g/Tag intravenös direkt vor den Alemtuzumab-Infusionen an Tag 1-3 Optional Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika aufgrund infusionsassoziierter Reaktionen (IAR) Orale Prophylaxe gegen Herpes-Infektionen: Mindestens im ersten Monat des jeweiligen Behandlungszyklus Bspw. zweimal täglich 200 mg Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR): - Bspw: Kopfschmerz, Ausschlag, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Dyspnoe, Geschmacksstörung, Beklemmungsgefühl, Tachykardie, Dyspepsie, Schwindelgefühl ca. 3% schwere IAR wie Urtikaria, Vorhofflimmern, Übelkeit, Hypotonie. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

45 Alemtuzumab – Überwachung
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Überwachung Laboruntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen über 48 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus durchgeführt werden, danach je nach Klinik: Vor Beginn der Behandlung: Impfstatus kontrollieren (insbesondere Varizella-Zoster-Virus (VZV)) und ggf. impfen (6 Wochen vor Therapiestart) Tuberkulose-Screening (aktive und latente) Vor Beginn der Behandlung und danach in monatlichen Abständen: Grosses Blutbild mit Differentialblutbild Kreatinin-Spiegel im Serum Urinanalyse mit Mikroskopie Vor Beginn der Behandlung und danach alle 3 Monate Schilddrüsenfunktionstest (bspw. Thyreotropin-Spiegel) Unter der Behandlung sollten insbesondere die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen und Infektionen überwacht werden. In den Studien kam es vermehrt zur idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP) (1%), Schilddrüsenerkrankungen (36%) oder in seltenen Fällen Nephropathien (0.3%) (z. B. Goodpasture-Syndrom). In den Studien kam es bei 71% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten zu Infektionen im Vergleich zu 53% der mit subkutan verabreichtem Interferon Beta-1a [IFNB-1a] (44 μg, 3-mal wöchentlich) behandelten Patienten. Die Infektionen waren meistens leichten bis mittleren Schweregrades. Schwerwiegende Infektionen traten in den klinischen Studien bei 2,7% der mit Lemtrada behandelten Patienten im Vergleich zu 1% der mit IFNB-1a behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Infektionen in der Lemtrada-Gruppe umfassten Appendizitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Die Infektionen hatten im Allgemeinen einen typischen Verlauf und bildeten sich nach konventioneller medizinischer Behandlung zurück. Diese Untersuchungen müssen 4 Jahre lang nach der letzten Infusion fortgeführt werden. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

46 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

47 Daclizumab – Wirkmechanismus
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab Daclizumab – Wirkmechanismus Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2 -Rezeptoren (CD25): Reduziert aktivierte T-Zellen, erhöht Regulatorische Natürliche Killerzellen (CD56-NK- Zellen) Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2-Rezeptoren (CD25) welcher einen immunmodulatorischen und anti-inflammatorischen Effekt hat. Daclizumab reduziert aktivierte T-Zellen und erhöht CD56bright Natürliche Killerzell-Proliferation.1 Des weiteren könnte Daclizumab die T-Zellaktivierung durch dendritische Zellen vermindern.2 [Scannevin et al., 2012; Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

48 SELECT: Phase III Studie - Daclizumab vs. Plazebo
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT: Phase III Studie - Daclizumab vs. Plazebo Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS 0-5.0 Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre und tertiäre Endpunkte: Krankheitsprogression, Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel- aufnehmender Läsionen Studiendesign: 20 Wochen “wash-out” oder Extension-Studie 52 Wochen SELECT ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III Studie mit zwei Dosierungen von Daclizumab, die über 52 Wochen durchgeführt wurde. Einschlusskriterien waren Alter zwischen 18 und 55 Jahren, EDSS 0–5.0, Schubförmige Multiple Sklerose nach den 2005 McDonald Kriterien sowie ≥1 Schub in den letzten 12 Monaten vor der Randomisierung oder Kontrastmittel-aufnehmende Läsionen in einem MRI 6 Wochen vor der Randomisierung. Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate. Sekundäre Endpunkte beinhalteten neue Kontrastmittelaufnehmende Läsionen, neue T2-Läsionen, Anzahl an Patienten mit Schüben, MSIS-29 Physical Score (QoL-Fragebogen) und Behinderungsprogression. PO = per os; tid=3x/Tag; bid=zweimal/Tag Daclizumab HYP 150 mg s.c. jede 4. Woche Randomization 1:1:1 (N=621) Daclizumab HYP 300 mg s.c. jede 4. Woche Placebo [Gold et al., 2013] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

49 SELECT – Jährliche Schubrate (Primärer Endpunkt)
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Jährliche Schubrate (Primärer Endpunkt) 54% Reduktion P<0.0001 50% Reduktion P=0.0002 Jährliche Schubrate Die jährliche Schubrate wurde durch Daclizumab im Vergleich zu Placebo um 54% (Daclizumab 150 mg) respektive 50% (Daclizumab 300 mg) gesenkt. (n=196) (n=201) (n=203) DAC = Daclizumab [Gold et al., 2013] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

50 SELECT – Sekundäre Endpunkte
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Sekundäre Endpunkte Reduktion der Behinderungsprogression: Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -43%, p=0.091 Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -57%, p=0.021 Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI: Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -70%, p<0.0001 Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001 Anzahl Kontrasmittel-aufnehmender Läsionen im MRI: Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001 Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -86%, p<0.0001 Sekundäre Endpunkte: Sowohl in Bezug auf die Behinderungsprogression als auch MRI-Endpunkte war Daclizumab in beiden Dosierungen Plazebo überlegen. Einzige Ausnahme mit einem nicht-signifikanten Resultat ist die Reduktion der Behinderungsprogression von Daclizumab 150 mg vs. Plazebo (p=0.091). NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

51 SELECT – Nebenwirkungen
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Nebenwirkungen Plazebo (n=204) Daclizumab 150mg (n=208) Daclizumab 300mg (n=209) Infektionen 44% 50% 54% Schwerwiegende Infektionen 0% 3% 1% Injektions-Reaktionen 2% Tumoren <1% ALT/AST-Erhöhung 1-3 ULN, n (%) 3-5 ULN, n (%) > 5 ULN, n (%) 64 (31) 6 (3) 1 (<1) 54 (26) 7 (3) 9 (4) 62 (30) 8 (4) Todesfälle 1 Leberenzymerhöhung (ALT/AST > 5x ULN): Meist spätes Auftreten (median = 308 Tage) Alle Fälle normalisierten sich bis auf ein Patient mit Hepatitis B Todesfall: Lokaler Abszess bei Mesenterialvenenthrombose Illustriert sind die wichtigsten Nebenwirkungen der SELECT Studie. [Gold et al., 2013] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

52 Inhalt Überblick: Neue Medikamente Seite 05
Orale Medikamente: Teriflunomid 07 Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 Orale Medikamente: Laquinimod 27 Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

53 Referenzen 7. Referenzen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
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