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Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern Letzte Aktualisierung: September 2014 ADDITIONAL SLIDE KIT Zur Verfügung gestellt durch:* Genzyme – a Sanofi company.

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1 Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern Letzte Aktualisierung: September 2014 ADDITIONAL SLIDE KIT Zur Verfügung gestellt durch:* Genzyme – a Sanofi company *Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN – STUDIEN UND HINTERGRÜNDE

2 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite Orale Medikamente: Teriflunomid Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat Orale Medikamente: Laquinimod Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Monoklonale Antikörper: Daclizumab Referenzen5353 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2

3 Gebrauchshinweise NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 3 Ansichtsoptionen des Slide Kits Folien Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Normalansicht‘. Folien und Notizenseiten mit Hintergrundinformationen Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Notizenseite‘.

4 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite 05 2.Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3.Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4.Orale Medikamente: Laquinimod 27 5.Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6.Monoklonale Antikörper: Daclizumab47 7.Referenzen53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 4

5 MS Therapeutika mit abgeschlossenen oder laufenden Phase III Studien Orale Medikamente: Teriflunomid Dimethyl Fumarat Laquinimod Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Daclizumab 1. Überblick Überblick – Neue Medikamente NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 5

6 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite 05 2.Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3.Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4.Orale Medikamente: Laquinimod 27 5.Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6.Monoklonale Antikörper: Daclizumab47 7.Referenzen53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 6

7 Teriflunomid - Übersicht Zulassung: European Medical Agency (EMA): August 2013 Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): November 2013 Indikation: Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose Dosierung: 14 mg pro Tag per os Zulassungsstudien: TEMSO [O’Connor et al., 2011] TOWER [Kappos et al., 2012] 2. Orale Medikamente: Teriflunomid NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 7

8 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Wirkmechanismus NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 8 Leflunomid Teriflunomid (A , HMR1726) Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid [Gold & Wolinsky, 2011] Leflunomid ist für die Behandlung der Rheumatoiden- und der Psoriasis-Arthritis zugelassen [O‘Connor et al., 2011] Teriflunomid inhibiert selektiv die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) [Limsakun et al., 2010] Blockiert hierdurch die de novo Pyrimidin-Synthese Hemmt die Proliferation autoreaktiver T- und B-Zellen Beeinflusst nicht die Replikation und Funktion anderer Zellen (z.B. hämatopoetischer Zellen) Deckung des Pyrimidonbedarfs über “salvage pathway”

9 Teriflunomid - Pharmakokinetik Orale Absorption: [Limsakun et al., 2010] Schnelle Absorption mit ~100% Bioverfügbarkeit unabhängig von Nahrungsaufnahme Dosierung: 1x/Tag per os Metabolisierung: [Wang et al., 2011] Insgesamt moderate Metabolisierung (nur begrenzt durch CYP450-Enzyme) Elimination: [Limsakun et al., 2010] Unterliegt ausgeprägtem enterohepatischem Recycling [Miller et al., 2012] Halbwertszeit ~19 days [Limsakun et al., 2010] Vorwiegend unverändert über Faeces [Miller et al., 2012] 2. Orale Medikamente: Teriflunomid NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 9

10 Phase II RMS / vs Plazebo gefolgt von Verlängerungsstudie TEMSO: RMS / Teriflunomid vs PlazeboTEMSO-Verlängerungsstudie TOWER: RMS / Teriflunomid vs PlazeboTOWER-Verlängerungsstudie TENERE: RMS / Teriflunomid vs IFNβ-1a TENERE-Verlängerungsstudie TOPIC: CIS / Teriflunomid vs Plazebo (DB-Phase wurde vorzeitig beendet) TOPIC- Verlängerungsstudie TERACLES: RMS / IFN + Plazebo vs IFN + Teriflunomid (gestoppt Februar 2013) Monotherapie Adjuvante Therapie Phase II RMS / + IFN Phase II RMS / + GA Phase II Verlängerung August 2013 Teriflunomid - Klinisches Entwicklungsprogramm Teri: Teriflunomid; RMS: schubförmige MS; IFN: Interferon; CIS: klinisch isoliertes Syndrom; GA: Glatirameracetat; PCB: Placebo NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2. Orale Medikamente: Teriflunomid

11 Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 7 mg Plazebo Teriflunomid 7 mg Teriflunomid 14 mg Studiendauer: TEMSO: 2 Jahre TOWER: variabel, bis letzter Patient Woche 48 beendet hat Verlängerungsphase Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS ≤ 5.5 Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte Studiendesign: plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studien Phase III Studie (TEMSO; TOWER) - Teriflunomid vs. Plazebo NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2. Orale Medikamente: Teriflunomid

12 Jährliche Schubrate 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 PlazeboTeriflunomid 14 mg 0,54 (n=363) 0,37 (n=358) -31,5% (p=0,0005) Jährliche Schubrate 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 PlazeboTeriflunomid 14 mg 0,50 (n=388) 0,32 (n=370) -36% (p=0,0001) TEMSOTOWER Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt) 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Relative Risikoreduktion vs Plazebo NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

13 TEMSO – Sekundäre Endpunkte Reduktion der Behinderungsprogression: Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -23.7%, p<0.08 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -29.8%, p<0.03 Reduktion der Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen: Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -57.2%, p<0.001 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -80.4%, p<0.001 Reduktion des gesamten Läsionsvolumen (Gd+, T1 und T2): Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -39.4%, p<0.03 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -67.4%, p<0.001 Hirnatrophie – keine signifikanten Unterschiede: Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: p<0.19 Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: p< Orale Medikamente: Teriflunomid NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 13 [O’Connor et al., 2011]

14 2. Orale Medikamente: Teriflunomid TEMSO – Nebenwirkungen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 14 ALT-Erhöhung: nur im Bereich < 3x ULN signifikante Unterschiede Übelkeit, Durchfall und verringerte Haardichte: meist nur zur Therapiebeginn nur sehr selten Grund für Therapieabruch Keine schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen. Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko. [O’Connor et al., 2011] Placebo (n=363) Teriflunomid 7 mg (n= 365) Teriflunomid 14 mg (n= 358) Durchfall 32 (8.9)54 (14.7)64 (17.9) Erhöhte ALT (Alanin-Aminotransferase) 24 (6.7)44 (12.0)51 (14.2) Übelkeit 26 (7.2)33 (9.0)49 (13.7) Verringerte Haardichte 12 (3.3)38 (10.3)47 (13.1)

15 Teriflunomid – Kontraindikationen Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) Schwere Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Schwerer aktiver Infekt Schwangere. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stillen Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Patienten über 65 Jahre 2. Orale Medikamente: Teriflunomid NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 15

16 Teriflunomid – Überwachung Vor Beginn der Behandlung: Blutdruck Transaminase- und Bilirubin-Werte Grosses Blutbild, einschliesslich Differentialblutbild Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion empfohlen Während der Behandlung: Blutdruck SGPT-Werte (ALT): In den ersten sechs Monaten einmal im Monat, anschliessend alle 6 bis 8 Wochen. 2. Orale Medikamente: Teriflunomid NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 16

17 Einnahme von Teriflunomid 14 mg an den Tagen 1 – 12; Tag 13 Beginn der Behandlung zur beschleunigten Elimination ≥ 97% Elimination von Teriflunomid nach 11 Tagen (Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 Tage) ––– Colestyramin 8g, tid (n≤14) ––– Colestyramin 4g, tid (n≤16) ––– Aktivkohle 50g, bid (n≤30) Teriflunomid Konzentration im Plasma (in µg/ml) Tag Teriflunomid – Beschleunigtes Eliminationsverfahren 2. Orale Medikamente: Teriflunomid NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 17

18 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite 05 2.Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3.Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4.Orale Medikamente: Laquinimod 27 5.Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6.Monoklonale Antikörper: Daclizumab47 7.Referenzen53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 18

19 Dimethyl-Fumarat - Übersicht Zulassung: European Medical Agency (EMA): Januar 2014 Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): August 2014 Indikation: Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose Dosierung: 2x240 mg pro Tag per os 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 19

20 Dimethyl-Fumarat – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus Formulation: Magensaft-resistente Tablette Metabolisierung: Dimethyl-Fumarat wird zu Monomethyl-Fumarate hydrolysiert Elimination über die Atemluft (geringer Teil über Urin/Stuhl) Keine Cytochrome P450-abhängige Metabolisierung Wirkmechanismus: Anti-inflammatorische Wirkung Zyto- bzw. neuroprotektive Wirkung 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 20 [Scannevin et al, 2012; Gold et al., 2012]

21 DEFINE: Phase III Studie - Dimethyl-Fumarat vs. Plazebo Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS ≤ 5.0 Primärer Endpunkt: Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren Sekundäre Endpunkte: Schubrate, Krankheitsprogression Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie): NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 21 Dimethyl Fumarat PO 240 mg tid (720 mg/Tag) Dimethyl Fumarat PO 240 mg bid (480 mg/Tag) Placebo 1. Jahr2. Jahr Screening Randomization 1:1:1 (N=1170) [Gold et al., 2012] 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat

22 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 22 P< Anteil an Patienten mit Schüben (%) (n=408)(n=410) (n=416) PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag; RR = Reduktion des Risikos eines Schubes; DMF=Dimethyl Fumarat [Gold et al., 2012] P< % RR 50% RR DEFINE – Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren (Primärer Endpunkt) 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat DMF

23 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat DEFINE – Schubratenreduktion (Sekundärer Endpunkt) 23 53% Reduktion P< % Reduktion P< Jährliche Schubrate (n=408)(n=410)(n=416) PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN

24 Dimethyl-Fumarat – Primäre und sekundäre Endpunkte Reduktion der Schubrate (annualisiert): primärer Endpunkt Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -53 %, p<0.001 (*DEPHINE Studie) Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -44%, p<0.001 (**CONFIRM Studie) Reduktion der Behinderungsprogression über 2 Jahre: Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -38 %, p=0.005 Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI über 2 Jahre: Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -85 %, p< Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen im MRI über 2 Jahre: Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -90 %, p< NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat *[Gold et al., 2012] **[Fox et al.2012]

25 Dimethyl-Fumarat – Nebenwirkungen (DEFINE Studie*) Keine erhöhte Infektrate im Vergleich zu Plazebo Keine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 25 Adverse events (AE), die ≥3.0 % häufiger in Dimethyl-Fumarat Gruppen auftreten als in der Plazebogruppe [Gold et al., 2012] 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat AE, n (%) Placebo (n=408) DMF 240 mg BID (n=410) DMF 240 mg TID (n=416) Total DMF (n=826) Flushing20 (5)154 (38)132 (32) 286 (35) Upper abdominal pain28 (7)40 (10)52 (13) 92 (11) Abdominal pain22 (5)46 (11)37 (9) 83 (10) Pruritus19 (5)42 (10)34 (8) 76 (9) Vomiting24 (6)40 (10)30 (7) 70 (8)

26 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite 05 2.Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3.Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4.Orale Medikamente: Laquinimod 27 5.Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6.Monoklonale Antikörper: Daclizumab47 7.Referenzen53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 26

27 Laquinimod – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus Laquinimod ist ein Quinoline-3-Carboxamid: Oraler Immunomodulator Dosierung: 0.6 mg 1x/Tag Halbwertszeit: ca. 80 Stunden 1 Wirkmechanismus: Passiert die Bluthirnschranke 2 Hat keine immunosuppressive Wirkung 3 Hat anti-inflammatorische Wirkung 3 Inhibiert Aktivierung von Astrozyten und Microglia Verhindert Demyelinisierung, axonalen Schaden und Gliosis 4. Orale Medikamente: Laquinimod NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 27 CH 3 N O N Cl OH O [Thone et al, 2011; Bruck et al., 2011; Yang et al., 2004]

28 BRAVO Extension (0.6 mg) LAQ/5063 OL Extension (0.6 mg) LAQ/5063 DB Extension (0.3 mg, 0.6 mg) 4. Orale Medikamente: Laquinimod Laquinimod - Klinisches Entwicklungsprogramm NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 28 Phase II ABR (0.1 mg, 0.3 mg, placebo) 24-Week study, 209 Patients Polman C, et al. Neurology. 2005;64(6): LAQ/5062 (0.3 mg, 0.6 mg, placebo) 36-Week study, 306 Patients Comi G, et al. Lancet. 2008;371(9630): Phase III MS-LAQ-301 (ALLEGRO) (0.6 mg, placebo) ALLEGRO Extension (0.6 mg) 24 –Month Study, 1106 Patients, Comi G, et al. N Engl J Med. 2012;366(11): MS-LAQ-302 (BRAVO) (0.6 mg, placebo, IM IFN-β-1a) 24-Months Study, 1331 Patients, Presented during the 2011 ECTRIMS Conference Ongoing

29 ALLEGRO: Phase III Studie - Laquinimod vs. Plazebo Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS ≤ 5.5 Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie): 4. Orale Medikamente: Laquinimod NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 29 Plazebo per os (n=556) Laquinimod 0.6 mg 1x/Tag per os (n=550) Screening Randomisierung (n=1106) Monat: MRT EDSS [Comi et al., 2012]

30 ALLEGRO – Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt) Laquinimod reduziert im Vergleich zu Plazebo signifikant die Schubrate. 4. Orale Medikamente: Laquinimod NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 30 Laquinimod Placebo RRR: Relative Risikoreduktion vs Placebo Jährliche Schubrate % RRR (p=0.002) [Comi et al., 2012]

31 ALLEGRO – Reduktion der Behinderungsprogression Laquinimod reduziert signifikant das Risiko einer Behinderungsprogression. 4. Orale Medikamente: Laquinimod NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 31 [Comi et al., 2012]

32 ALLEGRO – Sekundäre Endpunkte Reduktion der kumulativen Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -37%, p<0.001 Reduktion der kumulativen Anzahl von T1-Läsionen: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -26.7%, p<0.003 Reduktion der kumulativen Anzahl von neuen oder vergössernden T2-Läsionen: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -30%, p<0.001 Reduktion der zunehmenden Hirnatrophie: Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -32.8%, p< Orale Medikamente: Laquinimod NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 32 [Comi et al., 2012]

33 4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Nebenwirkungen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 33 Relevante NebenwirkungenLaquinimod (N=550)Placebo (N=556) Harnwegsinfekt58.40 (7.3)36.25 (4.5) Kopfschmerzen (22.7) (17.8) ALT-Erhöhung47.38 (6.9)15.15 (2.7) Bauchschmerzen36.32 (5.8)16.16 (2.9) Husten46.41 (7.5)29.25 (4.5) Rückenschmerzen (16.4)73.50 (9.0) Tumoren8 (1.5)6 (1.1) Serious adverse events (SAE)Laquinimod (N=550)Placebo (N=556) Übelkeit/Erbrechen5 (0.9)0 Fieber2 (0.4)0 Periphere Ödeme2 (0.4)0 Appendizitis5 (0.9)1 (0.2) Zellulitis2 (0.4)1 (0.2) Hypokaliämie2 (0.4)0 Uterusleiomyom2 (0.4)1 (0.2) Kopfschmerzen2 (0.4)1 (0.2) [Comi et al., 2012]

34 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite 05 2.Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3.Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4.Orale Medikamente: Laquinimod 27 5.Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6.Monoklonale Antikörper: Daclizumab47 7.Referenzen53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 34

35 Alemtuzumab - Übersicht Zulassung: European Medical Agency (EMA): September 2013 Indikation: Erwachsene Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender Multiple Sklerose Dosierung: 12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion in 2 Behandlungsphasen: Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen Zweiter Behandlungszyklus (nach 12 Monaten): 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen Zulassungsstudien: CARE-MS I [Cohen JA et al. 2012] CARE-MS II [Coles AJ et al. 2012] 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 35

36 Alemtuzumab - Wirkmechanismus Alemtuzumab ist ein monoklonaler anti-CD52-Antikörper. Depletiert zirkulierende T- und B-Lymphozyten mit langanhaltendem Effekt Hat geringe Auswirkungen auf das angeborene Immunsystem 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 36 [Kovarova et al., 2012; Fox 2010; Cox et al., 2005] a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.

37 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Klinisches Entwicklungsprogramm NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 37 CAMMS223 (beendet) CARE-MS I (beendet) CARE-MS II (beendet) CAMMS Extension (ongoing) Patienten, n ~1400 Studiendauer (Jahre) 3 (+ Extension) 223 Patienten RRMS Behandlungs-naiv EDSS ≤3 Krankheitsdauer ≤3 J. RRMS Behandlungs-naiv EDSS ≤3 Krankheitsdauer ≤5 J. RRMS Schübe unter vorheriger Therapie EDSS ≤5 Krankheitsdauer ≤10 J. CAMMS223, CARE-MS I & II Patienten Behandlungs- arme 1.Alemtuzumab 12 mg 2.Alemtuzumab 24 mg 3.SC IFNB-1a 44 µg 1.Alemtuzumab 12 mg 2.SC IFNB-1a 44 µg 1.Alemtuzumab 12 mg 2.Alemtuzumab 24 mg a 3.SC IFNB-1a 44 µg Alemtuzumab 12 mg 2 treatments (former SC IFNB-1a) Re-treat as needed (former alemtuzumab) Primäre Endpunkte Schubrate Behinderungs- progression Schubrate Behinderungs- progression Schubrate Behinderungs- progression Sicherheit, Effektivität a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.

38 CARE-MS I & II: Phase III Studien - Alemtuzumab vs. Rebif Studiendesign CARE-MS I & II: Randomisierte, auswerter-geblindete Studien 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 38 [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]

39 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Schubratenreduktion NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 39 Jährliche Schubrate [Gold et al., 2012] 54.9% Reduktion P< (n=376)(n=187) Jährliche Schubrate 49.4% Reduktion P< CARE-MS I CARE-MS II (n=202) (n=426) Alem = Alemtuzumab Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a signifikant die Schubrate. SC IFNB-1aAlem 12 mg SC IFNB-1a Alem 12 mg NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 39

40 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Reduktion der Behinderungsprogression NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 40 [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (%) Monate Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a die Behinderungsprogression.

41 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: MRI - Endpunkte NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 41 [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] CARE-MS I 1 CARE-MS II 2,3 SC IFNB-1a (n=187) Alem 12 mg (n=376) SC IFNB-1a (n=202) Alem 12 mg (n=426) Neue/grössere T2 Läsionen, % (p=0.035) a (p<0.0001) a Volumen der T2- Läsionen, % (p=0.31) a (p=0.14) a Patienten mit KM- aufnehmenden Läsionen, % (p=0.0008) a (p<0.0001) a Hirnparenchym- volumen, % (p<0.0001) a (p<0.012) a

42 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS II: Nebenwirkungen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 42 SC IFNB-1a (n=202) Alemtuzumab 12 mg/Tag (n=435) Alemtuzumab 24 mg/Tag (n=161) InfusionsreaktionenNA393 (90.3)156 (96.9) Schwerwiegende Infusionsreaktionen 012 (2.8)5 (3.1) Infektionen134 (66.3)334 (76.8)134 (83.2) Schwerwiegende Infektionen3 (1.5)16 (3.7)6 (3.7) Tumore2 (1.0)2 (0.46)3 (1.9) Schilddrüsenerkrankungen10 (5.0)69 (15.9)31(19.3) Schwerwiegende Schilddrüsenerkrankungen 02 (0.5)2 (1.2) Immunthrombozytopenie (ITP)04 (0.9)3 (1.9) Schwerwiegende ITP02 (0.7)2 (1.2)

43 Alemtuzumab – Kontraindikationen Patienten, die keine aktive MS-Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind. Patienten 55 Jahren Human-Immunodeficiency-Virus-Infektion (HIV-Infektion) Aktive und/oder chronische Infektionen Neoplastische Erkrankungen Schwangerschaft und Stillzeit NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab

44 Alemtuzumab – Behandlungsmassnahmen Zusätzliche Behandlung während Alemtuzumab-Infusionen: Methylprednisolon 1g/Tag intravenös direkt vor den Alemtuzumab-Infusionen an Tag 1-3 Optional Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika aufgrund infusionsassoziierter Reaktionen (IAR) Orale Prophylaxe gegen Herpes-Infektionen: Mindestens im ersten Monat des jeweiligen Behandlungszyklus Bspw. zweimal täglich 200 mg Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 44

45 Alemtuzumab – Überwachung Laboruntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen über 48 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus durchgeführt werden, danach je nach Klinik: Vor Beginn der Behandlung: Impfstatus kontrollieren (insbesondere Varizella-Zoster-Virus (VZV)) und ggf. impfen (6 Wochen vor Therapiestart) Tuberkulose-Screening (aktive und latente) Vor Beginn der Behandlung und danach in monatlichen Abständen: Grosses Blutbild mit Differentialblutbild Kreatinin-Spiegel im Serum Urinanalyse mit Mikroskopie Vor Beginn der Behandlung und danach alle 3 Monate Schilddrüsenfunktionstest (bspw. Thyreotropin-Spiegel) 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 45

46 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite 05 2.Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3.Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4.Orale Medikamente: Laquinimod 27 5.Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab35 6.Monoklonale Antikörper: Daclizumab47 7.Referenzen53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 46

47 Daclizumab – Wirkmechanismus Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2 -Rezeptoren (CD25): Reduziert aktivierte T-Zellen, erhöht Regulatorische Natürliche Killerzellen (CD56-NK- Zellen) 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 47 [Scannevin et al., 2012; Gold et al., 2012]

48 SELECT: Phase III Studie - Daclizumab vs. Plazebo Einschlusskriterien: Schubförmige Multiple Sklerose Alter Jahre, EDSS Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre und tertiäre Endpunkte: Krankheitsprogression, Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel- aufnehmender Läsionen Studiendesign: 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 48 Daclizumab HYP 150 mg s.c. jede 4. Woche Randomization 1:1:1 (N=621) Daclizumab HYP 300 mg s.c. jede 4. Woche Placebo 20 Wochen “wash-out” oder Extension-Studie 52 Wochen [Gold et al., 2013]

49 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Jährliche Schubrate (Primärer Endpunkt) NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 49 54% Reduktion P< % Reduktion P= Jährliche Schubrate (n=196)(n=201)(n=203) DAC = Daclizumab [Gold et al., 2013]

50 SELECT – Sekundäre Endpunkte Reduktion der Behinderungsprogression: Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -43%, p=0.091 Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -57%, p=0.021 Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI: Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -70%, p< Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -79%, p< Anzahl Kontrasmittel-aufnehmender Läsionen im MRI: Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -79%, p< Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -86%, p< Monoklonale Antikörper: Daclizumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 50

51 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Nebenwirkungen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 51 Leberenzymerhöhung (ALT/AST > 5x ULN): Meist spätes Auftreten (median = 308 Tage) Alle Fälle normalisierten sich bis auf ein Patient mit Hepatitis B Todesfall: Lokaler Abszess bei Mesenterialvenenthrombose [Gold et al., 2013] Plazebo (n=204) Daclizumab 150mg (n=208) Daclizumab 300mg (n=209) Infektionen44%50%54% Schwerwiegende Infektionen0%3%1% Injektions-Reaktionen1%2% Tumoren<1% ALT/AST-Erhöhung -1-3 ULN, n (%) -3-5 ULN, n (%) -> 5 ULN, n (%) 64 (31) 6 (3) 1 (<1) 54 (26) 7 (3) 9 (4) 62 (30) 6 (3) 8 (4) Todesfälle010

52 Inhalt 1.Überblick: Neue MedikamenteSeite 05 2.Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3.Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4.Orale Medikamente: Laquinimod 27 5.Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6.Monoklonale Antikörper: Daclizumab47 7.Referenzen53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 52

53 Referenzen Bruck WC and Wegner C. J Neurol Sci. 2011;306: Cohen JA et al Coles AJ et al Comi et al. N Eng J Med. 2012;366: Confavreux C et al. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Mult Scler 2012;18(9): Cox AL et al. Eur J Immunol 2005;35: Fox EJ. Expert Rev Neurother 2010;10: Freedman MS et al.: Oral Teriflunomide or Plazebo Added to Glatiramer Acetate for 6 Months in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Safety and Efficacy Results; NEUROLOGY; VOL:74 (9); p.A293-A293 /2010 Freedman MS et al.: Oral teriflunomide or Plazebo added to interferon beta for 6 months in patients with relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy result; Multiple Sclerosis 2009; Vol.15; Suppl. 2; p. S273, P878 Freedman MS et al.: Oral teriflunomide added to interferon-beta in patients with relapsing multiple sclerosis: 1-year safety and efficacy result;; 15th annual ACTRIMS meeting, 2010, S27 (http://main.nationalmssociety.org/site/DocServer/2010_ACTRIMS_prog rambook_FINAL_v2.pdf?docID=47351) Gold et al 2012: Fumaric acid and its esters: An emerging treatment for MS with antioxidative mechanism of action. Clin Immun 142;44-48 Gold et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med Sep 20;367(12): Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Radue EW, Stefoski D, Robinson R, Riester K, Rana J, Elkins J, O'Neill G; SELECT study investigators. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet Jun 22;381(9884): Gold & Wolinsky, Acta Neurol Scand Aug;124(2):75-84 Kappos L et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med Feb 4;362(5): Kappos L et al.: The Efficacy and Safety of Teriflunomide in Patients with Relapsing MS: Results from TOWER, a phase III, placebo-controlled study; Mult Scler 2012;18(suppl4),50. (http://www.posters2view.com/ectrims2012/view.php?nu=88)http://www.posters2view.com/ectrims2012/view.php?nu=88 Kovarova I et al. ENS Limsakun T, et al. Neurology. 2010;74:A415. Limsakun T, et al. Presented at AAN, 2010 Limsakun T, et al. Presented at ACTRIMS, Referenzen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 53

54 Referenzen Miller A, et al. Vorstellung beim ACTRIMS 2012, Poster Nr. P10. O’Connor P, et al. Neurology. 2011;365:1293–1303. O’Connor P. Phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses et al. Neurology 2006;66:894–900 O’Connor PW et al. Extension of a Phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in multiple sclerosis with relapses: clinical and MRI data 5 years after initial randomisation Poster presented at ECTRIMS 2011 (Poster No. 924) Rudick et al., 2010 Scannevin RH et al. Fumarates Promote Cytoprotection of Central Nervous System Cells Against Oxidative Stress via the Nrf2 Pathway. J Pharmacol Exp Ther Thone et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2011) 7(3): Wang L, et al. Eur J Neurol. 2011;18(Suppl 2)268.A Yang JS et al. J Neuroimmunol. 2004;156:3-9. Vermesch P et al. A multicenter, randomized, parallel-group, rater- blinded study comparing the effectiveness and safety of teriflunomide and subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis. Vortrag ACTRIMS 2012; 30. Mai-2.Juni, San Diego, Kalifornien, USA. 7. Referenzen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 54


Herunterladen ppt "Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern Letzte Aktualisierung: September 2014 ADDITIONAL SLIDE KIT Zur Verfügung gestellt durch:* Genzyme – a Sanofi company."

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