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James P. Allison, Bradley W. McIntyre, und David Bloch Turmor-specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody Anna Summerer 01.03.2011.

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2 James P. Allison, Bradley W. McIntyre, und David Bloch Turmor-specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody Anna Summerer Fachmodul Immunologie WS 10/11

3 Übersicht Autor Stand der Wissenschaft um 1980 Herstellung spezifischer Antikörper Struktur von Ag Schlüsselexperiment Heutiger Stand Zusammenfassung Quellen

4 James P. Allison lison_bio.html Forscher auf dem Gebiet der T-Zellen Mitglied der National Academy of Sciences Die Isolierung des T-Zell- Rezeptors war eine der wichtigsten Entdeckungen der Immunologie in den letzten 20 Jahren

5 Stand der Wissenschaft um 1980 Hypothese: Immunoglobin ist für T-Zell Erkennung zuständig B-Zellen exprimieren einzigartiges Immunoglobin welches spezifische Antigen-Bindung gewährleistet  Ziel für Immuntherapie  Gibt es auch für T-Zell Tumore spezifische Marker?

6 Herstellung spezifischer Antikörper Hybridomzellen :  Fusion von Myelomzellen mit Milzzellen von einer, mit einem Lymphom (C6XL) immunisierten, Maus  Ein Hybridom sekretiert Mab Mab :  spezifisch für C6XL Lymphomzellen  Nicht reaktiv mit normalen lymphatischen Zellen  Bezieht sich nicht auf MuLV Glycoproteine  Ag : individuelles Tumor-spezifisches Antigen

7 Struktur von Ag Zwei-dimensionale Gelelektrophorese des Antigen Präzipitats mit Mab Erste Dimension: Isoelektrische Fokusierung unter reduzierenden Bedingungen Zweite Dimension: SDS-PAGE

8 Struktur von Ag Glycoprotein Besteht aus zwei Hauptkomponenten 1. pI: 5,5 ; m.w. 2. pI: 7 ; m.w.

9 Exprimieren andere T-Zellen ähnliche Oberflächenmoleküle? Zwei-Dimensionelle SDS-PAGE mit verschiedenen lymphatischen Zellen Erste Dimension: Nicht reduzierende Bedingungen Zweite Dimension: reduzierende Bedingungen A: Ag Präziitat mit Mab B: Gesamt Extrakt von C6XL Lymphomzellen C: Gesamt Extrakt von Milz T-Zellen D: Gesamt Extrakt von Milz B-Zellen E: Gesamt Extrakt von Thymocyten F: Gesamt Extrakt von Knochenmarkszellen A B C D EF 68K- 43K- 29K- 68K- 43K- 29K- 68K- 43K- 29K-

10 Exprimieren andere T-Zellen ähnliche Oberflächenmoleküle? Fragment von T-Zell Extrakt liegt auf exakt der selben Stelle wie Ag  Normale Thymocyten und T-Zellen weisen Oberflächenmoleküle mit der selben Struktur wie AG auf  B-Zellen und Knochenmarkszellen exprimieren diese Moleküle nicht

11 Ergebnis Das Protein welches das Epitop gegen Mab trägt scheint eine normale Komponente der T-Zell Membran zu sein

12 Mögliche Erklärungen I Das reaktive Epitop könnte das Ergebnis einer Mutation in einem Gen für eine Untereinheit des Antigens sein

13 Mögliche Erklärungen II Das T-Zell Oberflächenmolekül besteht aus einer variablen und einer konstanten Region. Spezifische Antigene entstehen durch klonale Expansion

14 Heutiger Stand Quelle: Janeway Immunobiology Der T-Zell-Rezeptor Komplex Die α- und β-Kette des TCR binden den MHC-Liganden Die ε-,δ- und γ-Ketten des CD3 dienen zusammen mit ζ- Homodimer zur Signalübertragung

15 Zusammenfassung Produktion Monoklonaler Antikörper gegen ein Tumor spezifisches Epitop Das Epitop liegt auf einem Glykoprotein Das Glykoprotein ist ein Heteroduplex verbunden durch Disulfidbrücken Ähnliche Strukturen sind auf T-Zellen und normalen Thymocyten zu finden  Ag ist ein klonal exprimiertes T-Zell Antigen

16 Quellen gure/A690/ Janeway: Immunology James P. Allison: The Journal of Immunulogy Lewis L. Lanier: First Sighting of the Elusive T Cell Antigen Receptor


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