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State of the Art: Therapie der Rheumatoiden Arthritis Monika Mustak SMZ-Süd/KFJ-Spital.

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Präsentation zum Thema: "State of the Art: Therapie der Rheumatoiden Arthritis Monika Mustak SMZ-Süd/KFJ-Spital."—  Präsentation transkript:

1 State of the Art: Therapie der Rheumatoiden Arthritis Monika Mustak SMZ-Süd/KFJ-Spital

2 Die Fakten 0,5-1% der Bevölkerung betroffen Frauen häufiger betroffen 40-50% verlieren innerhalb von 10 Jahren ihre Arbeitsfähigkeit Lebenserwartung um bis zu 10 Jahren reduziert (Arthritis Rheum 2003; 48(6): , Predicting mortality in patients with RA, Wolfe et al.) RA verursacht hohe Kosten im Gesundheits- und Sozialsystem

3 Die Werkzeuge Empfehlungen mit Allgemeingültigkeit - Zieldefinition - Strategie Empfehlungen für Therapie

4 Measurement of disease activity every 1-3 months Active RA Remission Low disease activity Sustained remission Sustained low disease activity Measurement of disease activity every 1-3 months Main Target Alternative Target Ziel Therapeutische Strategie T r e a t to T a r g e t

5 4 Grundprinzipien für zielgerichtete Therapie Gemeinsame Entscheidung zwischen Patient und Rheumatologe Long Term health related QoL- Optimierung mittels Symptomkontrolle, Prävention von Gelenkzerstörung, soziale Partizipation Aufhebung der Entzündung = „most important“ Weg zur Erreichung dieses Zieles Treat to Target

6 EULAR-Empfehlungen zur Therapie Übergreifende allgemeine Prinzipien Rheumatologen sind die Experten für RA-Patienten Basis der Theapie ist die „shared decision“ zwischen Patient und Rheumatologe RA ist teuer im Hinblick auf Medikamente und Produktivität, dies muss in die Entscheidungen miteinfließen

7 Algorithmus zu den therapeutischen Empfehlungen der EULAR für die RA Phase I Phase II Phase III

8 Clinical diagnosis of rheumatoid arthritis Start methotrexate Combine with short-term low or high dose glucocorticoids Start leflunomide Intramuscular gold or sulfasalazine Achieve target within 3-6 months YesContinue No Failure phase I: go to phase II Phase I Contraindication MTX No contraindication MTX

9 Methotrexat ist ein Analogon der Folsäure (Vitamin B9). Es inhibiert als Folsäure- Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR).AnalogonFolsäure AntagonistEnzymDihydrofolat-Reduktase FolsäureMTX

10 MTX-Goldstandard unter den DMARDs einige Eckdaten Summenformel: C20H22N8O5 Seit „1950s“ in Verwendung (Krebstherapie, später Autoimmunerkrankungen) MTX und der Hauptmetabolit 7-Hydroxy-Methotrexat werden ungewandelt in Methotrexatpolyglutamate (MTXPGs) Plasmaeliminationszeit für MTX 24h, danach intrazellulär Po oder sc. Verabreichung Komedikation mit Folsäure Bezüglich optimaler Startdosis immer noch unterschiedliche Expertenmeinungen

11 Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase I Add a biological drug (especially a TNF-inhibitor) Achieve target within 3-6 months No Start a second synthetic DMARD: As monotherapy or eventually as Combination therapy Achieve target within 3-6 months YesContinueNo Failure phase II: go to phase III Phase II Prognostically unfavourable factors absent Prognostically unfavourable factors present Ann Rheum Dis2010;69(6)

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13 TNF-α Antagonisten Infliximab (Remicade): Infusion alle 6-8 Wochen Golimumab (Simponi): alle 4 Wochen sc Adalimumab (Humira): alle 2 Wochen sc Certolizumab (Cimzia): alle 2 Wochen sc Etanercept (Enbrel): TNF-  Rezeptor(p75)-Antagonist, Injektion sc, 1x/Woche

14 Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase II Phase III Change the biological treatment: Switch to second TNF-blocking Drug (+DMARD) or Replace TNF blocking drug by Abatacept (+DMARD) or Rituximab (+DMARD) or Tocilizumab (+DMARD) or Achieve target within 3-6 months No Continue Yes Biological agent ± synthetic DMARD

15 Strategische Überlegungen Auswirkung eines Angriffes auf bestimmtes Ziel abhängig von: 1. isoliertes Ziel dadurch keine Beeinflussung umliegender Strukturen oder aber 2. Ziel in Verbindung zu Systemen Effektivität ist bei solchen Zielen größer

16 Rituximab Abatacept

17 Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis Nat Clin Pract Rheumatol 2: 654–660 doi: /ncprheum0345 Figure 1 The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the blockade of T-cell co-stimulation Ziel: T-Zelle

18 Abatacept is selective for CD80/86:CD28 co-stimulatory pathway Abatacept modulates T-cell activation: Existence of multiple co-stimulatory pathways offers the potential to inhibit T-cell function through CD80/86:CD28 so that other immune pathways are largely intact to maintain host defense. By decreasing T-cell activation and proliferation, abatacept leads to decreased pro-inflammatory cytokine secretion and decreased autoantibody (e.g., RF) Abatacept does not deplete T cells or other leukocytes. 1 Linsley PS et al. J Exp Med. 1991; 174: 561–9. 2 Sharpe et al. Nat Rev Immunol. 2002; 2: Weisman MH et al. J Rheumatol. 2006; 33: 2162–6.

19 Ziel: B-Lymphozyten Nur so genannte Plasmazellen können während einer Immunreaktion große Mengen Antikörper produzieren und sezernieren.

20 Rituximab Selective B-cell therapy targeting CD20 Infusion mit 1000mg und entsprechender Prämedikation The greatest benefit with Rituximab occured in patients who were seropositive for RF or IgG anti-CCP antibodies (Silverman et al, 2009) Neues Konsensuspaper kurz vor Publikation

21 Aktivierung der Knochenresorption der Osteoklasten T-Zellen- Aktivierung Induktion von Adhäsionsmolekülen B-Zellen Hypergammaglobulinämie Induktion von Auto-Antikörpern, RF Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen Hepatozyten Produktion von Akute-Phase- Proteinen (z.B. CRP) und Hepcidin Maturation von Megakaryozyten Thrombozytose Ziel: IL-6: Biologische Aktivitäten Adapted from Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259. IL-6

22 Tocilizumab (Roactemra) verhindert Signalübertragung mIL-6R gp130 Membrane signallingTrans-signalling sIL-6R gp130 IL-6

23 „The great debate“ ACR in Atlanta 2010 etablierte TNF- Blocker Therapien, sei es als Mono- oder Kombinationstherapien versus aggressive Therapie mit DMARDs Konsens: Einhalten des EULAR-Treatment- Algorithmus

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