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Rechtliche Aspekte statistischer Methoden im Gesundheitsbereich Vorlesung an der TU-Wien, Institut für Statistik, Prof. Dr. R. Viertl von Kurt Neumann.

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1 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden im Gesundheitsbereich Vorlesung an der TU-Wien, Institut für Statistik, Prof. Dr. R. Viertl von Kurt Neumann im SS 2009

2 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Überblick: Wie verrückt sind wir?Wie verrückt sind wir? Zahlenspielereien?Zahlenspielereien?Zahlenspielereien? Excel als Statistikrechner?Excel als Statistikrechner?ExcelStatistikrechnerExcelStatistikrechner DiagnoseproblemeDiagnoseproblemeDiagnoseprobleme Statistische GedankenmodelleStatistische Gedankenmodelle Die wichtigsten RechtsvorschriftenDie wichtigsten Rechtsvorschriften Bedeutung der QualitätskontrolleBedeutung der Qualitätskontrolle Zusammenfassung und AusblickZusammenfassung und Ausblick

3 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Gesetze und EU Standards: ABGB ABGB Sozialversicherungsgesetze Sozialversicherungsgesetze Ärztegesetz Ärztegesetz Arzneimittel-, Medizinproduktegesetz Arzneimittel-, Medizinproduktegesetz GxP Richtlinien der EU GxP Richtlinien der EU Qualität im Gesundheitswesen Qualität im Gesundheitswesen

4 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Gesetze und EU Standards: ABGB ABGB Vertragsverhältnis Arzt-Patient Vertragsverhältnis Arzt-Patient Patientenschutz, -information, -zustimmung Patientenschutz, -information, -zustimmung Patientenpflichten Patientenpflichten Honorarfragen Honorarfragen Sozialversicherung Sozialversicherung private Krankenversicherung private Krankenversicherung Haftungsfragen Haftungsfragen

5 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Gesetze und EU Standards: Sozialversicherungsgesetze Sozialversicherungsgesetze Krankenkassen Krankenkassen Spitalswesen Spitalswesen sonstige Gesundheitsberufe sonstige Gesundheitsberufe Leistungspflicht Leistungspflicht

6 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Gesetze und EU Standards: Ärztegesetz Ärztegesetz AusbildungAusbildung Standards für die ärztliche TätigkeitStandards für die ärztliche Tätigkeit Standards für das ärztliche unternehmerische VerhaltenStandards für das ärztliche unternehmerische Verhalten objektive Information objektive Information Werbebeschränkungen Werbebeschränkungen keine Ferndiagnosen keine Ferndiagnosen keine Erfolgsgarantien keine Erfolgsgarantien

7 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Gesetze und EU Standards: Arzneimittel-, Medizinproduktegesetz Arzneimittel-, Medizinproduktegesetz Klinische Studien/HumanversucheKlinische Studien/Humanversuche Werbe- und VertriebsbeschränkungenWerbe- und Vertriebsbeschränkungen ProduktsicherheitProduktsicherheit Pharmakovigilanz Pharmakovigilanz

8 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Gesetze und EU Standards: GxP Richtlinien der EU GxP Richtlinien der EU ClinicalClinical LaboratoryLaboratory ManufacturingManufacturing EU-Pharmacopoeia Vorschriften EU-Pharmacopoeia Vorschriften Guidelines for software validation Guidelines for software validation

9 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Gesetze und EU Standards: Qualität im Gesundheitswesen Qualität im Gesundheitswesen TQM total quality management – ein konstanter Prozess - mit dem Ziel:TQM total quality management – ein konstanter Prozess - mit dem Ziel: gleichmässige Qualität gleichmässige Qualität Ausbau von Stärken Ausbau von Stärken Reduktion von Schwächen Reduktion von Schwächen Nachvollziehbarkeit aller Aktivitäten Nachvollziehbarkeit aller Aktivitäten Strafsanktionen seit Strafsanktionen seit

10 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Die wichtigsten Behörden und Informationsquellen: EU EU Kommissar für GesundheitKommissar für Gesundheit EMEA,…EMEA,… nationale/österreichische Ebene nationale/österreichische Ebene Gesundheitsministerium Gesundheitsministerium AGES AGES Ärztekammern, Apothekerkammer Ärztekammern, Apothekerkammer Hauptverband der SV Hauptverband der SV Spitalserhalter Spitalserhalter andere Gesundheitsberufe andere Gesundheitsberufe

11 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden in der Medizin Zwischenzusammenfassung: Es gibt sehr viele Regeln/Gesetze.Es gibt sehr viele Regeln/Gesetze. Die Strafen (meist Geld) sind eher mild.Die Strafen (meist Geld) sind eher mild. Karriereknick! Karriereknick! Die Grenzen zum Strafrecht des Betrugs sind in der Praxis unscharf.Die Grenzen zum Strafrecht des Betrugs sind in der Praxis unscharf. Massive Strafen Massive Strafen Regressforderungen Regressforderungen

12 Rechtliche Aspekte statistischer Methoden Statistik unter GxP Bedingungen: Einführung / Hintergrundinformation Einführung / Hintergrundinformation EU Standards EU Standards Humanversuche und Gesundheit Humanversuche und Gesundheit Goldstandarddesigns Goldstandarddesigns Standardfragestellungen Standardfragestellungen Praktische Konsequenzen Praktische Konsequenzen Studienbetrug Studienbetrug Inspektionen und Audits Inspektionen und Audits

13 Statistik unter GxP Bedingungen: Einführung / Hintergrundinformation: Gesundheit ist ein besonderes GutGesundheit ist ein besonderes Gut Zulassung von Medikamenten und Medizinprodukten - Labormethoden etc.Zulassung von Medikamenten und Medizinprodukten - Labormethoden etc. Contergan Katastrophe Contergan Katastrophe HIV durch Blutkonserven HIV durch Blutkonserven BehördenreaktionenBehördenreaktionen USA/FDA USA/FDA EU/EMEA EU/EMEA Österreich AMG/MPGÖsterreich AMG/MPG Zielsetzung: Patientensicherheit!Zielsetzung: Patientensicherheit!

14 Statistik unter GxP Bedingungen: Einführung / Hintergrundinformation: Methodik - allgemeinMethodik - allgemein durchgehende Qualitätskontrolle durchgehende Qualitätskontrolle Vereinheitlichung der Methoden Vereinheitlichung der Methoden empirisch - wissenschaftliche Datenbasis empirisch - wissenschaftliche Datenbasis Erschwerung von StudienbetrugErschwerung von Studienbetrug Entwicklung von SOPsEntwicklung von SOPs Ausreichende DokumentationAusreichende Dokumentation Frühzeitiges Erkennen von ProblemenFrühzeitiges Erkennen von Problemen Sicherstellung einer adäquaten Wirksamkeit von ProduktenSicherstellung einer adäquaten Wirksamkeit von Produkten

15 Statistik unter GxP Bedingungen: EU/FDA und österreichische Richtlinien: StatistikStatistik CPMP/ICH/363/96 CPMP/ICH/363/96 AMG/MPG AMG/MPG

16 Statistik unter GxP Bedingungen: Zielsetzung der EU/FDA und österreichischen Richtlinien: Gute Daten für gute Entscheidungen im Gesundheitsbereich - grosse Tragweite!Gute Daten für gute Entscheidungen im Gesundheitsbereich - grosse Tragweite! wissenschaftlich saubere Fragestellung wissenschaftlich saubere Fragestellung nachvollziehbare, empirische Datenbasis nachvollziehbare, empirische Datenbasis statistische Analyse statistische Analyse medizinische Interpretation medizinische Interpretation

17 Statistik unter GxP Bedingungen: Gute Daten: NachvollziehbarkeitNachvollziehbarkeit relevante Fallzahlenrelevante Fallzahlen beweiskräftige Dokumentationbeweiskräftige Dokumentation wissenschaftlich anerkannte Methoden der Erhebungsplanung, Datenerfassung und statistischen Analysewissenschaftlich anerkannte Methoden der Erhebungsplanung, Datenerfassung und statistischen Analyse RichtigkeitRichtigkeit PlausibilitätPlausibilität WiderspruchsfreiheitWiderspruchsfreiheit VollständigkeitVollständigkeit

18 Statistik unter GxP Bedingungen: Gute Entscheidungen: WiederholbarkeitWiederholbarkeit Fragen der VerallgemeinerungsfähigkeitFragen der Verallgemeinerungsfähigkeit statistische Methoden in der Planung und Analysestatistische Methoden in der Planung und Analyse statistische Beratung und Überwachung von Datenerfassung und Datenmanagementstatistische Beratung und Überwachung von Datenerfassung und Datenmanagement statistische Beratung der Ärzte im Studienverlaufstatistische Beratung der Ärzte im Studienverlauf statistische Beratung der Ärzte bei der Ergebnisinterpretationstatistische Beratung der Ärzte bei der Ergebnisinterpretation

19 Statistik unter GxP Bedingungen: Probleme bei Humanversuchen: EthikEthik Komplexität des MenschenKomplexität des Menschen FinanzfragenFinanzfragen Stichprobenumfang und Produktkosten Stichprobenumfang und Produktkosten Unscharfe DatenUnscharfe Daten psychologische Effektepsychologische Effekte UntersucherbiasUntersucherbias Probanden-/Patientencompliance mit Studienuntersuchungen etc.Probanden-/Patientencompliance mit Studienuntersuchungen etc. HaftungsfragenHaftungsfragen

20 Statistik unter GxP Bedingungen: Ethische Probleme: EthikkommissionenEthikkommissionen Menschen als Versuchskaninchen?Menschen als Versuchskaninchen? Patienten-/ProbandeninformationPatienten-/Probandeninformation Bewusstlose Patienten Bewusstlose Patienten LeidensdruckLeidensdruck wichtige Kovariable:wichtige Kovariable: Ernährung Ernährung Studiencompliance Studiencompliance graue Medikation, OTC-Produkte graue Medikation, OTC-Produkte Hausmittel Hausmittel „physikalische“ Selbst-Therapie „physikalische“ Selbst-Therapie

21 Statistik unter GxP Bedingungen: Ethische Probleme: Nutzen-/RisikobewertungNutzen-/Risikobewertung Vorenthalten einer verfügbaren TherapieVorenthalten einer verfügbaren Therapie DatenschutzDatenschutz KontrollenKontrollen Patientenvorselektion durch ArztPatientenvorselektion durch Arzt Bereitschaft mit dem eigenen „Leben“ zu Würfeln - RandomisierungBereitschaft mit dem eigenen „Leben“ zu Würfeln - Randomisierung invasive Untersuchungeninvasive Untersuchungen Bias durch UntersuchungenBias durch Untersuchungen

22 Statistik unter GxP Bedingungen: Ethische Probleme: SelektionskriterienSelektionskriterien terminale Patiententerminale Patienten Aussagekraft der Daten von gesunden ProbandenAussagekraft der Daten von gesunden Probanden regelmässig ausgeschlossene Gruppenregelmässig ausgeschlossene Gruppen Feststellung einer Besachwaltung Feststellung einer Besachwaltung Gefangene, Präsenzdiener Gefangene, Präsenzdiener Kinder Kinder Greise Greise Schwangere und Stillende Schwangere und Stillende Verhütung bei Männern Verhütung bei Männern ethnische Besonderheitenethnische Besonderheiten

23 Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: PlaceboeffektePlaceboeffekte Streicheln und AnschreienStreicheln und Anschreien HospitalisierungsefffekteHospitalisierungsefffekte StudieneffekteStudieneffekte Wechselwirkungen im lebenden OrganismusWechselwirkungen im lebenden Organismus Adrenalin- und EndorphinausschüttungAdrenalin- und Endorphinausschüttung Berücksichtigung der Konsequenzen von Messungen (z. B. : Blutmenge)Berücksichtigung der Konsequenzen von Messungen (z. B. : Blutmenge) Lerneffekte bei psychometrischen SkalenLerneffekte bei psychometrischen Skalen Bias aus der Arzt-Patienten-BeziehungBias aus der Arzt-Patienten-Beziehung

24 Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Wahl des MessparametersWahl des Messparameters UntersuchungskostenUntersuchungskosten invasive, belastende Untersuchungen - Patientencomplianceinvasive, belastende Untersuchungen - Patientencompliance SurrogatparameterSurrogatparameter subjektive und indirekte Parametersubjektive und indirekte Parameter Effekte von Begleiterkrankungen und BegleitmedikationenEffekte von Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen

25 Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Wahl der MesszeitpunkteWahl der Messzeitpunkte TagebücherTagebücher TelefoninterviewsTelefoninterviews Auswirkungen auf das AlltagslebenAuswirkungen auf das Alltagsleben Auswirkungen der Therapie/Interven-tion auf das AlltagslebenAuswirkungen der Therapie/Interven-tion auf das Alltagsleben Chronobiologische EffekteChronobiologische Effekte Zirkadiane Rhythmen/EffekteZirkadiane Rhythmen/Effekte GeburtstagspartiesGeburtstagsparties ZahltagseffekteZahltagseffekte

26 Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Lebensgewohnheiten/-umständeLebensgewohnheiten/-umstände Rauchen, Alkohol, Kost, SportRauchen, Alkohol, Kost, Sport Soziale VerpflichtungenSoziale Verpflichtungen Haushalt Haushalt Beruf Beruf Sozialer Status/ImageproblemeSozialer Status/Imageprobleme Paranoia und Leitung eines Atomkarftwerks Paranoia und Leitung eines Atomkarftwerks Depression und Führungsverantwortung Depression und Führungsverantwortung

27 Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Lebensgewohnheiten/-umständeLebensgewohnheiten/-umstände Wunsch nach Kinder(n)Wunsch nach Kinder(n) GeschlechtsumwandlungenGeschlechtsumwandlungen reversible und irreversible Interven-tionenreversible und irreversible Interven-tionen AmputationenAmputationen höhere Gewalthöhere Gewalt UnfälleUnfälle KriminalitätsopferKriminalitätsopfer EinkommensverlusteEinkommensverluste Arbeitslosigkeit Arbeitslosigkeit allgemeine Wirtschaftslage allgemeine Wirtschaftslage

28 Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: StudiendauerStudiendauer ErmüdungserscheinungenErmüdungserscheinungen Patienten/ProbandenPatienten/Probanden Ärzte/PersonalÄrzte/Personal PatentlaufzeitenPatentlaufzeiten StudienzielStudienziel HeilungHeilung LinderungLinderung DauertherapienDauertherapien Studienzeit = Stichprobe auch in zeitlicher HinsichtStudienzeit = Stichprobe auch in zeitlicher Hinsicht

29 Statistik unter GxP Bedingungen: Finanzfragen: PlanungskostenPlanungskosten StichprobenumfangStichprobenumfang Studiendesign/-dauerStudiendesign/-dauer ProduktkostenProduktkosten SponsorbudgetSponsorbudget Kosten der QualitätskontrolleKosten der Qualitätskontrolle StudienmonitoringStudienmonitoring AuswertungskostenAuswertungskosten PublikationskostenPublikationskosten ArchivierungskostenArchivierungskosten

30 Statistik unter GxP Bedingungen: Unschärfe der Daten: Messfehler in allen medizinischen Parametern:Messfehler in allen medizinischen Parametern: LaborfehlerLaborfehler SkalenunschärfenSkalenunschärfen Kommunikationsfehler Arzt/PatientKommunikationsfehler Arzt/Patient unscharfe medizinische Begriffeunscharfe medizinische Begriffe DiagnosenDiagnosen Therapien/DosierungenTherapien/Dosierungen Abgrenzungsprobleme Symptom vs ErkrankungAbgrenzungsprobleme Symptom vs Erkrankung praktisch keine Möglichkeit der Vivisektionpraktisch keine Möglichkeit der Vivisektion

31 Statistik unter GxP Bedingungen: Unschärfe der Daten: alles Lebende ist einem Alterungspro- zess mit Todesfolge unterworfenalles Lebende ist einem Alterungspro- zess mit Todesfolge unterworfen Problem der Unterscheidung: unerwünschte Begleiterscheinung der Intervention oder neu aufgetretene Krankheit/SymptomProblem der Unterscheidung: unerwünschte Begleiterscheinung der Intervention oder neu aufgetretene Krankheit/Symptom Wechselwirkungen Psyche und KörperWechselwirkungen Psyche und Körper exogene emotionale Konflikteexogene emotionale Konflikte exogene wirtschaftliche Konflikteexogene wirtschaftliche Konflikte normale biologische Variabilitätnormale biologische Variabilität

32 Statistik unter GxP Bedingungen: Psychologische Effekte: „Lottogewinn“„Lottogewinn“ Beförderung eines FreundesBeförderung eines Freundes Geburt eines Kindes/EnkelsGeburt eines Kindes/Enkels Erfüllung eines langgehegten WunschesErfüllung eines langgehegten Wunsches Freude an der subjektiv ersten VerbesserungFreude an der subjektiv ersten Verbesserung Operation gelungen - Patient totOperation gelungen - Patient tot Therapieversager - Patient beschwerdefreiTherapieversager - Patient beschwerdefrei

33 Statistik unter GxP Bedingungen: Untersucherbias Arzt: StrahlertypStrahlertyp GriesgramGriesgram MischungMischung SympathieSympathie AntipathieAntipathie

34 Statistik unter GxP Bedingungen: Patienten-/Probandencompliance: 24h permanente Videoüberwachung unmöglich24h permanente Videoüberwachung unmöglich Probandenstudie mit standardisierten „Elektroreizen“ in Sitzungen vormittags und nachmittagsProbandenstudie mit standardisierten „Elektroreizen“ in Sitzungen vormittags und nachmittags pill-countingpill-counting TagebücherTagebücher praktische Umständepraktische Umstände

35 Statistik unter GxP Bedingungen: Patienten-/Probandencompliance: Zeitintervalle zwischen den Untersuchungen zulassenZeitintervalle zwischen den Untersuchungen zulassen Intervalle für den Grad der korrekten Einnahme zulassenIntervalle für den Grad der korrekten Einnahme zulassen Notfallstrategien entwickeln:Notfallstrategien entwickeln: Knochenmarkspunktion, Leberbiopsie etc. Beginn+EndeKnochenmarkspunktion, Leberbiopsie etc. Beginn+Ende Surrogatparameter im Weigerungsfall vorbereitenSurrogatparameter im Weigerungsfall vorbereiten

36 Statistik unter GxP Bedingungen: Haftungsfragen: Ärzte/Krankenhäuser müssen eine Haftpflichtversicherung haben, um für von ihnen verschuldete Schäden aus der Therapie aufzukommen.Ärzte/Krankenhäuser müssen eine Haftpflichtversicherung haben, um für von ihnen verschuldete Schäden aus der Therapie aufzukommen. Bei klinischen Studien ist dazu eine weitere verschuldensunabhängige Versicherung erforderlich, um den Patienten etwaige studienbedingte Schäden abzugelten.Bei klinischen Studien ist dazu eine weitere verschuldensunabhängige Versicherung erforderlich, um den Patienten etwaige studienbedingte Schäden abzugelten.

37 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit randomisierte Parallelgruppenrandomisierte Parallelgruppen doppelblinddoppelblind stratifiziert nach Zentrenstratifiziert nach Zentren balanzierte bekannte Einflussfaktorenbalanzierte bekannte Einflussfaktoren mind. drei Gruppen:mind. drei Gruppen: PlaceboPlacebo beste verfügbare Standardtherapiebeste verfügbare Standardtherapie neues Produktneues Produkt

38 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit Vorteile: bestmögliche interne Validitätbestmögliche interne Validität optimaler Wirksamkeitsnachweisoptimaler Wirksamkeitsnachweis fortschrittsfreundlichfortschrittsfreundlich „kürzester“ Zeitbedarf„kürzester“ Zeitbedarf Überlegenheitsrelation ist transitivÜberlegenheitsrelation ist transitiv

39 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit Nachteile: externe Validität fragwürdigexterne Validität fragwürdig maximales Sponsorrisikomaximales Sponsorrisiko Überlegenheit gegenüber PlaceboÜberlegenheit gegenüber Placebo und gegenüber und gegenüber bester bekannter Therapiebester bekannter Therapie hohe Kostenhohe Kosten

40 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: Vorhandensein von Informationen zur StudienplanungVorhandensein von Informationen zur Studienplanung klinisch relevanter Unterschiedklinisch relevanter Unterschied VerteilungsparameterVerteilungsparameter Was ist die beste bekannte TherapieWas ist die beste bekannte Therapie Ist eine echte Placebogruppe überhaupt möglichIst eine echte Placebogruppe überhaupt möglich

41 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: welche bekannten Einflussfaktoren sind auch relevantwelche bekannten Einflussfaktoren sind auch relevant was tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zentrum und Behandlungwas tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zentrum und Behandlung was tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen Einflussfaktor X und Behandlungwas tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen Einflussfaktor X und Behandlung

42 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: was tun, bei statistisch signifikanten höheren Wechselwirkungen Zentrum, Einflussfaktoren X, Y, Z,... und Behandlungwas tun, bei statistisch signifikanten höheren Wechselwirkungen Zentrum, Einflussfaktoren X, Y, Z,... und Behandlung KostenKosten Ist das Projekt unter der Auflage einer vernünftigen statistischen Power zum Erkennen von Wechselwirkungen auch noch finanzierbar?Ist das Projekt unter der Auflage einer vernünftigen statistischen Power zum Erkennen von Wechselwirkungen auch noch finanzierbar?

43 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: alle „Schlampereien“ in der Studien- durchführung verdünnen die Behand- lungseffekte und konterkarieren damit das Studienzielalle „Schlampereien“ in der Studien- durchführung verdünnen die Behand- lungseffekte und konterkarieren damit das Studienziel Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben!Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben! Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ ZentrenVerlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren

44 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Nichtunterlegenheitsstudien: randomisierte Parallelgruppenrandomisierte Parallelgruppen doppelblinde Studiendurchführungdoppelblinde Studiendurchführung Blockbildung, Stratifizierung analog den ÜberlegenheitsstudienBlockbildung, Stratifizierung analog den Überlegenheitsstudien typischerweise zwei Gruppen:typischerweise zwei Gruppen: bisheriger Standardbisheriger Standard neues Produktneues Produkt

45 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien NichtunterlegenheitsstudienVorteile: hohe interne Validität der Ergebnissehohe interne Validität der Ergebnisse ca. 20% Fallzahleinsparungca. 20% Fallzahleinsparung zumeist relativ geringes Sponsorrisikozumeist relativ geringes Sponsorrisiko

46 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien NichtunterlegenheitsstudienNachteile: ebenso relativ schlechte externe Validität der Ergebnisseebenso relativ schlechte externe Validität der Ergebnisse Relation Nichtunterlegenheit ist NICHT transitivRelation Nichtunterlegenheit ist NICHT transitiv geringere Fortschrittsfreundlichkeitgeringere Fortschrittsfreundlichkeit reduzierte Vermarktungschancenreduzierte Vermarktungschancen

47 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Nichtunterlegenheitsstudien: praktische Probleme: alle „Schlampereien“ in der Studien- durchführung vergrössern die vorhan- denen Streuungen und begünstigen dadurch das Studienzielalle „Schlampereien“ in der Studien- durchführung vergrössern die vorhan- denen Streuungen und begünstigen dadurch das Studienziel Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben!Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben! Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ ZentrenVerlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren

48 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien HauptanwendungenGenerikaDenkmodell: Gleiches Wirkstoffmolekül. Pharmakokinetik in gesunden Probanden AUC extrem Hersteller freundlich! (Preise)

49 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien GenerikaMethodik: Cross-over Studie in 12-~40 gesunden Probanden: Test- vs Originalprodukt Bestimmung der AUCs Berechnung der mittleren ratio T/O falls 90% KI in 0.8 bis 1.2 => OK

50 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien GenerikaVorteile: vergleichsweise sehr günstige Kostenvergleichsweise sehr günstige Kosten cross-over Modell erlaubt winzige Fallzahlen, da carry-over Effekte kaum existierencross-over Modell erlaubt winzige Fallzahlen, da carry-over Effekte kaum existieren AUCs erfahrungsgemäss bei Trapez- oder Simpsonintegration sehr robustAUCs erfahrungsgemäss bei Trapez- oder Simpsonintegration sehr robust keine Analyse der meist stark streuenden klinischen Parameter nötigkeine Analyse der meist stark streuenden klinischen Parameter nötig

51 Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien GenerikaNachteile: Ergebnisse nur für gesunde Probanden valideErgebnisse nur für gesunde Probanden valide keine Information über klinische Wirksamkeitkeine Information über klinische Wirksamkeit Unterschiede in der Galenik bei „Rand“- populationen unbekanntUnterschiede in der Galenik bei „Rand“- populationen unbekannt keine PSURs erforderlich/vorhandenkeine PSURs erforderlich/vorhanden

52 Statistik unter GxP Bedingungen: Auswirkungen auf: DatenerfassungDatenerfassung doppelte Datenerfassung vorgeschriebendoppelte Datenerfassung vorgeschrieben DatenmanagementDatenmanagement querymanagementquerymanagement medizinische Qualitätskontrollenmedizinische Qualitätskontrollen statistische Qualitätskontrollenstatistische Qualitätskontrollen audit trails - Papier-/Datenvolumenaudit trails - Papier-/Datenvolumen Hard-/SoftwareumgebungHard-/Softwareumgebung ValidierungValidierung DokumentationDokumentation ~15 Jahre Archivierungspflicht~15 Jahre Archivierungspflicht

53 Statistik unter GxP Bedingungen: Auswirkungen auf: Administration der StudienunterlagenAdministration der Studienunterlagen jeder Zwischenschritt muss nachvollzieh-bar seinjeder Zwischenschritt muss nachvollzieh-bar sein SOPs für alle relevanten Prozesse müssen vorhanden und laufend nachvollziehbar seinSOPs für alle relevanten Prozesse müssen vorhanden und laufend nachvollziehbar sein Unterlagen über ausführendes Personal und dessen Qualifikation, Training muss nachvollziehbar seinUnterlagen über ausführendes Personal und dessen Qualifikation, Training muss nachvollziehbar sein Hardware-/BetriebssystemHardware-/Betriebssystem Statistiksoftware muss validiert seinStatistiksoftware muss validiert sein 15 Jahre in der EDV...funktionstüchtig...15 Jahre in der EDV...funktionstüchtig...

54 Statistik unter GxP Bedingungen: Angst vor Studienbetrug: Studienbetrug gab es, gibt es, und wird es geben.Studienbetrug gab es, gibt es, und wird es geben. Behördenziel ist es, Studienbetrug nach Möglichkeit so teuer zu machen, dass er wirtschaftlich uninteressant wird.Behördenziel ist es, Studienbetrug nach Möglichkeit so teuer zu machen, dass er wirtschaftlich uninteressant wird. Eigene Erfahrungen lassen vermuten, dass er eher sehr selten ist.Eigene Erfahrungen lassen vermuten, dass er eher sehr selten ist. Studienbetrug ist straf- und zivilrecht-lich mit sehr unangenehmen Konse-quenzen verbunden.Studienbetrug ist straf- und zivilrecht-lich mit sehr unangenehmen Konse-quenzen verbunden.

55 Statistik unter GxP Bedingungen: Inspektionen und Audits von Studien: Kontrolle von den Arztaufzeichnungen, Spitalsdaten über Qualitätskontrollen im Studienverlauf und Datenerfassung und Datenbereinigung, statistischer Analyse und Abschlussbericht und Publikation.

56 Statistik unter GxP Bedingungen: Inspektionen und Audits von Studien: Inspektionen erfolgen im Behördenauftrag: AGES, EMEA, FDA,... Audits erfolgen im Auftrag des Sponsors....so lustig wie eine Steuerprüfung...

57 Statistik unter GxP Bedingungen: Inspektionen und Audits von Studien praktische Auswirkungen: Schaffung der notwendigen Infrastruk- turenSchaffung der notwendigen Infrastruk- turen laufende Adaptierung dieser Strukturen an sich ändernde Richtlinienlaufende Adaptierung dieser Strukturen an sich ändernde Richtlinien Aufrechterhaltung eines entsprechen-den QualitätssicherungssystemsAufrechterhaltung eines entsprechen-den Qualitätssicherungssystems laufende Kollegenkontakte über die aktuelle Vorgangsweise der Inspek-torenlaufende Kollegenkontakte über die aktuelle Vorgangsweise der Inspek-toren

58 Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung Alle Statistikanwendungen im Gesund- heitswesen und die Arbeiten im Um-feld eines Statistikers unterliegen sehr detaillierten Rahmenbedingungen und unabhängigen Kontrollen. Ausreichende Kapazitäten für die notwendige Dokumentation aller Aktivitäten sind verfügbar zu halten.

59 Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung Probleme der interdisziplinären Kommunikation sind omnipräsent. Schnittstellenprobleme bei der interdisziplinären Zusammenarbeit sind zu erwarten und durch geeignete Massnahmen abzufangen.

60 Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung In allen Tätigkeiten im Gesundheits- bereich muss allen Mitarbeitern immer bewusst sein, dass ihre Arbeit sehr di- rekt über Leben, Leiden oder Tod entscheiden kann. Dem natürlichen menschlichen Trend zum Schlendrian ist ein unerbittlicher Kampf anzusagen und zu exekutieren.

61 Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung Oberste Priorität hat die Produkt- sicherheit. Katatstrophen, wie jene um Contergan, sollten sich nicht wiederholen.

62 Rechtliche Pflichten des Statistikers in der Zusammenarbeit mit dem Auftraggeber SachverständigengesetzSachverständigengesetz HaftungsfragenHaftungsfragen Arzneimittelgesetz, MPG, NahrungsergänzungsmittelArzneimittelgesetz, MPG, Nahrungsergänzungsmittel Qualitätsfragen, Zertifizierung, ValidierungQualitätsfragen, Zertifizierung, Validierung besonders Warn- und Aufklärungs- pflichtenbesonders Warn- und Aufklärungs- pflichten Beweisfragen, DokumentationBeweisfragen, Dokumentation Stand der WissenschaftStand der Wissenschaft

63 Rechtliche Pflichten des Statistikers in der Zusammenarbeit mit dem Auftraggeber Ethikkommissionen Human/TierEthikkommissionen Human/Tier Klinische StudienKlinische Studien AnwendungsbeobachtungenAnwendungsbeobachtungen

64 Sachverständigengesetz Wie wird man das: Hauptverband der SachverständigenHauptverband der Sachverständigen Antrag bei GerichtAntrag bei Gericht RechtskursRechtskurs PrüfungPrüfung fachlichfachlich rechtlichrechtlich VereidigungVereidigung

65 Sachverständigengesetz Was kommt dazu: HaftpflichtversicherungHaftpflichtversicherung WerbebeschränkungWerbebeschränkung StandesregelnStandesregeln GerichtsinformationGerichtsinformation GerichtsgutachtenGerichtsgutachten

66 Sachverständigengesetz Rezertifizierung: alle 8 Jahrealle 8 Jahre BildungspassBildungspass erneute Prüfungerneute Prüfung Gerichtsaufträge je nach BrancheGerichtsaufträge je nach Branche

67 Haftungsfragen Der Gutachtenautor haftet für alle Schäden... (wie alle anderen Gewerbetreibenden und Dienstleister...) Unangenehm: Schäden können ein Vielfaches der Auftragssumme ausmachen...

68 Arzneimittelgesetz Klinische PrüfungKlinische Prüfung AnwendungsbeobachtungAnwendungsbeobachtung WerbungWerbung FachwerbungFachwerbung LaienwerbungLaienwerbung Inverkehrbringen von MedikamentenInverkehrbringen von Medikamenten

69 Medizinproduktegesetz Klinische PrüfungKlinische Prüfung AnwendungsbeobachtungAnwendungsbeobachtung WerbungWerbung FachwerbungFachwerbung LaienwerbungLaienwerbung Inverkehrbringen von MedizinproduktenInverkehrbringen von Medizinprodukten

70 Nahrungsergänzungsmittel Abgrenzung zu ArzneimittelnAbgrenzung zu Arzneimitteln Klinische PrüfungKlinische Prüfung AnwendungsbeobachtungAnwendungsbeobachtung WerbungWerbung FachwerbungFachwerbung LaienwerbungLaienwerbung Inverkehrbringen von NahrungsergänzungsmittelnInverkehrbringen von Nahrungsergänzungsmitteln

71 Qualitätsfragen Vier-Augen PrinzipVier-Augen Prinzip ausreichende Dokumentationausreichende Dokumentation SOPs VerfahrensvorschriftenSOPs Verfahrensvorschriften PersonalqualifikationPersonalqualifikation WeiterbildungsdokumentationWeiterbildungsdokumentation AudittrailsAudittrails

72 Zertifizierung autorisierte Prüfstellenautorisierte Prüfstellen AuditsAudits Rezertifizierung in bestimmten IntervallenRezertifizierung in bestimmten Intervallen TQM PrinzipienTQM Prinzipien verantwortliche Personverantwortliche Person

73 Validierung Eich- und NormungswesenEich- und Normungswesen lfd. Überprüfung der Richtigkeit der Ergebnisselfd. Überprüfung der Richtigkeit der Ergebnisse Funktion bei SonderfällenFunktion bei Sonderfällen Dokumentation der ÜberprüfungenDokumentation der Überprüfungen Vergleich mit externen QuellenVergleich mit externen Quellen Zielsetzung EntscheidungssicherheitZielsetzung Entscheidungssicherheit Hard-/Software-ImplikationenHard-/Software-Implikationen

74 Warn- und Aufklärungspflichten Regelungen zur interdisziplinären Zusammenarbeit:Regelungen zur interdisziplinären Zusammenarbeit: Auftraggeber muss nicht wissen, was seine Wünsche für Konsequenzen habenAuftraggeber muss nicht wissen, was seine Wünsche für Konsequenzen haben Der Auftragnehmer muss wissen und den Auftraggeber über Konsequen- zen/Gefahren informierenDer Auftragnehmer muss wissen und den Auftraggeber über Konsequen- zen/Gefahren informieren

75 Beweisfragen - Dokumentation DokumentationDokumentation Erhalt einer Kopie bestätigen lassenErhalt einer Kopie bestätigen lassen Inflation von UnterschriftenInflation von Unterschriften sichere Archivierungsichere Archivierung LangzeitzugriffLangzeitzugriff

76 Stand der Wissenschaft Problem: Fortschritt der WissenschaftProblem: Fortschritt der Wissenschaft LangzeitstudienLangzeitstudien Messgrössen können obskur werdenMessgrössen können obskur werden Anpassungen der Versuchspläne:Anpassungen der Versuchspläne: NutzenNutzen RisikoRisiko

77 Ethikkommissionen Interdisziplinäres TeamInterdisziplinäres Team ERB/IRBERB/IRB GesundheitsministeriumGesundheitsministerium in A: AGESpharmedin A: AGESpharmed Patienten-/ProbandensicherheitPatienten-/Probandensicherheit

78 Klinische Studien echte Placebokontrolle vs adjuvante Placebogabeechte Placebokontrolle vs adjuvante Placebogabe WirkungWirkung VerträglichkeitVerträglichkeit AMGAMG EU-RichtlinienEU-Richtlinien PublikationsproblemePublikationsprobleme

79 Anwendungsbeobachtung Nicht-interventionelle StudienNicht-interventionelle Studien Stand der WissenschaftStand der Wissenschaft keine zusätzlichen Untersuchungen gegenüber der normalen medizinischen Versorgungkeine zusätzlichen Untersuchungen gegenüber der normalen medizinischen Versorgung DatenschutzDatenschutz AnonymisierungAnonymisierung QualitätskontrolleQualitätskontrolle

80 Zusammenfassung LiteratursucheLiteratursuche long arm statute FDA, EUlong arm statute FDA, EU PublikationsbiasPublikationsbias RechtsnormenRechtsnormen ethische Normenethische Normen keinen Schaden zufügenkeinen Schaden zufügen Häufig: marginale TherapieeffekteHäufig: marginale Therapieeffekte MegastudienMegastudien

81 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der AllgemeinheitEthische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit Gesundheit ist ein besonderes GutGesundheit ist ein besonderes Gut Grundprinzipien der allgemeinen SozialversicherungGrundprinzipien der allgemeinen Sozialversicherung Unscharfe Modelle in der MedizinUnscharfe Modelle in der Medizin Problem der empirischen Verifizierung der charakterisierenden FunktionProblem der empirischen Verifizierung der charakterisierenden Funktion Omnipräsenz von unscharfen DatenOmnipräsenz von unscharfen Daten Vorteile unscharfer Modelle gegenüber traditionellen statistischen MethodenVorteile unscharfer Modelle gegenüber traditionellen statistischen Methoden

82 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit Gesundheit ist ein besonderes GutGesundheit ist ein besonderes Gut Gesundheit ist nicht alles, aber ohne Gesundheit ist alles nichts.Gesundheit ist nicht alles, aber ohne Gesundheit ist alles nichts. Was kann es schon ausmachen, wenn ich da für einen Auftraggeber irgendwelche Resultate mit Signifikanzen versehe und das wird dann in irgendeiner Zeitschrift veröffentlicht?Was kann es schon ausmachen, wenn ich da für einen Auftraggeber irgendwelche Resultate mit Signifikanzen versehe und das wird dann in irgendeiner Zeitschrift veröffentlicht? Der Biostatistiker stellt Entscheidungs- informationen im Gesundheitswesen zur Verfügung.Der Biostatistiker stellt Entscheidungs- informationen im Gesundheitswesen zur Verfügung.

83 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit Gesundheit ist ein besonderes GutGesundheit ist ein besonderes Gut Interdisziplinärer Zusammenarbeit erfordert von beiden Seiten einen Blick über den Tellerrand:Interdisziplinärer Zusammenarbeit erfordert von beiden Seiten einen Blick über den Tellerrand: Statistiker glaubt, Arzt weiss davon.Statistiker glaubt, Arzt weiss davon. Arzt glaubt, das macht ohnehin der Statistiker...Arzt glaubt, das macht ohnehin der Statistiker... Quellen:Quellen: Statistik AustriaStatistik Austria Austria Codex Fachinformation, StofflisteAustria Codex Fachinformation, Stoffliste SAE-MeldungenSAE-Meldungen UAW-InformationenUAW-Informationen Kritischer Blick auf verfügbare InformationenKritischer Blick auf verfügbare Informationen

84 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit Kritischer Blick auf verfügbare Informationen:Kritischer Blick auf verfügbare Informationen: Mortalität, drop outs - warum?Mortalität, drop outs - warum? erkennbare Trends in Verträglichkeits-datenerkennbare Trends in Verträglichkeits-daten Nutzen-/RisikorelationenNutzen-/Risikorelationen Axiom: Nutzen und Risiko jeder Therapie sind untrennbar miteinander verbunden!Axiom: Nutzen und Risiko jeder Therapie sind untrennbar miteinander verbunden! terminale Patienten nur mit sehr guter Begründung in Untersuchungenterminale Patienten nur mit sehr guter Begründung in Untersuchungen

85 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit Prinzip der allgemeinen Sozialversicherung:Prinzip der allgemeinen Sozialversicherung: unbegrenztes Risiko -> keine kalkulierbare Prämie für einen privaten Versichererunbegrenztes Risiko -> keine kalkulierbare Prämie für einen privaten Versicherer Allgemeinheit kann nicht in Konkurs gehen -> nur die Allgemeinheit kann diese Funktion bei Bedarf übernehmen.Allgemeinheit kann nicht in Konkurs gehen -> nur die Allgemeinheit kann diese Funktion bei Bedarf übernehmen.

86 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit Prinzip der allgemeinen Sozialversicherung:Prinzip der allgemeinen Sozialversicherung: Aktuelles ThemaAktuelles Thema Kostenzuwächse über Inflationsrate und Zuwachsraten der GesamtwirtschaftKostenzuwächse über Inflationsrate und Zuwachsraten der Gesamtwirtschaft Strategie:Strategie: Kostendämpfung, wo es am leichtesten gehtKostendämpfung, wo es am leichtesten geht Problem:Problem: LangzeitauswirkungenLangzeitauswirkungen VersorgungssicherheitVersorgungssicherheit VersorgungsqualitätVersorgungsqualität

87 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit Kostenzuwächse über Inflationsrate und Zuwachsraten der GesamtwirtschaftKostenzuwächse über Inflationsrate und Zuwachsraten der Gesamtwirtschaft Strategie:Strategie: Bedarfsermittlung durch VersicherteBedarfsermittlung durch Versicherte KostenwahrheitKostenwahrheit Beschränkung auf rationale TherapienBeschränkung auf rationale Therapien Sicherstellung der notwendigen Finanzierung durch den SouveränSicherstellung der notwendigen Finanzierung durch den Souverän

88 Ethische Verantwortlichkeiten des Statistikers gegenüber der Allgemeinheit ungelöste Probleme:ungelöste Probleme: Studienergebnis vs EinzelfallStudienergebnis vs Einzelfall KomplexitätKomplexität Benchmarking verschiedener TherapieansätzeBenchmarking verschiedener Therapieansätze Prognosequalität im EinzelfallPrognosequalität im Einzelfall Heilung vs Linderung der BeschwerdenHeilung vs Linderung der Beschwerden RehabilitationsstrategienRehabilitationsstrategien Schonung nach HerzinfarktSchonung nach Herzinfarkt Aktivierung nach HerzinfarktAktivierung nach Herzinfarkt

89 Unscharfe Modelle Problem der Objektivierung der charakterisierenden FunktionProblem der Objektivierung der charakterisierenden Funktion LaborwerteLaborwerte diagnostische Testsdiagnostische Tests subjektive Symptomesubjektive Symptome psychometrische Skalenpsychometrische Skalen diskrete Kategorien von „stetigen“ Variablendiskrete Kategorien von „stetigen“ Variablen Ordnungsprobleme / MetrikenOrdnungsprobleme / Metriken

90 Unscharfe Modelle Omnipräsenz unscharfer DatenOmnipräsenz unscharfer Daten mathematisch/statistisches Modell eine Abbildung der Wirklichkeitmathematisch/statistisches Modell eine Abbildung der Wirklichkeit Unterschied Bild-WirklichkeitUnterschied Bild-Wirklichkeit AbbildungsqualitätAbbildungsqualität Fragen der stochastischen Unabhängigkeit - gibt es die überhaupt im strengen Sinn? Wo hört die praktische Vernachlässigbarkeit auf?Fragen der stochastischen Unabhängigkeit - gibt es die überhaupt im strengen Sinn? Wo hört die praktische Vernachlässigbarkeit auf? Wahrnehmung und WirklichkeitWahrnehmung und Wirklichkeit Beginn des (menschlichen) Lebens, EndeBeginn des (menschlichen) Lebens, Ende

91 Unscharfe Modelle Vorteile unscharfer Daten:Vorteile unscharfer Daten: bessere Modelle = bessere Entscheidungenbessere Modelle = bessere Entscheidungen Quantifizierung der UnschärfenQuantifizierung der Unschärfen kritisches Hinterfragen der geübten Praxiskritisches Hinterfragen der geübten Praxis Bewusstmachen der UnschärfenBewusstmachen der Unschärfen Hoffnung auf ModellverbesserungenHoffnung auf Modellverbesserungen Zufall = fehlende Information?Zufall = fehlende Information?

92 Zusammenfassung Wenn Sie auch wissen, nie alles zu überblicken, schauen Sie immer über den Tellerrand.Wenn Sie auch wissen, nie alles zu überblicken, schauen Sie immer über den Tellerrand. Versuchen Sie immer, Informationen nach Relevanz zu verarbeiten.Versuchen Sie immer, Informationen nach Relevanz zu verarbeiten. Augenblicklich negative Informationen können das Gold neuer Erkenntnisse darstellen.Augenblicklich negative Informationen können das Gold neuer Erkenntnisse darstellen. und umgekehrt...und umgekehrt...


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