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Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion des antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β Christian Stelter.

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Präsentation zum Thema: "Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion des antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β Christian Stelter."—  Präsentation transkript:

1 Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion des antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β Christian Stelter

2 Infektiöser Durchfall 1,9 Millionen Todesfälle = 3,3% aller Todesfälle (2002) Behandlung: orale Rehydrierung, Antibiotika

3 Kolonisierungsresistenz Mutualismus Flora Wirt: Mutualismus Kolonisierungsresistenz: Unvermögen eines Pathogen, sich in Gegenwart der kommensalen Flora anzusiedeln.

4 Modulation der Darmflora Salmonella Typhimurium und Citrobacter rodentium Entzündung Veränderung der Darmflora Besiedlung durch Pathogen

5 Hypothetische Mechanismen Pathogenförderung Nährstoff-Hypothese Kommensalenunterdrückung unterschiedliche Abtötung

6 Aufklärung einer der molekularen Mechanismen der Kommensalen-Unterdrückung durch Salmonella Typhimurium. Zielsetzung

7 Experimenteller Ansatz: murines Enteritis Modell Co-Infektion mit dem Modellkommensalen E. coli

8 Verdrängung von E. coli

9 Einfluss der Virulenzfaktoren Reproduktion wichtiger Aspekte der Kommensalen-Unterdrückung Co-Kolonisierung: E. coli + avirulente S. Tm Defekt in TTSS-1 und TTSS-2

10 Direkte Interaktion: S. Tm vs. E. coli Vermutung: Beteiligung von Wirtsfaktoren in vitro Co-Kultur: Keine direkte Unterdrückung

11 ex vivo Proteomanalyse Reg3γ:selektiv bakterizid (gram positiv) ~ Reg3β Moleküle / STm >70% STm lebensfähig Ist Reg3β an der Kommensalen- Unterdrückung beteiligt?

12 Substitution der Reg3β-Expression Reg3β ersetzt die für die Unterdrückung notwendigen Virulenzfaktoren

13 Bindung und bakterizide Wirkung Reg3β und Reg3γ: komplementäres, antimikrobielles Spektrum

14 Peptidoglykan als Zielmolekül Reg3β und Reg3γ: Peptidoglykan als relevantes Zielmolekül

15 Peptidoglykan-Varianten L-Lysin:Lactobacillus m-DAP:E. coli – Carboxylgruppe Bacillus – amidiert Wesentlicher Unterschied: Eine einzelne, negativ geladene Carboxylgruppe in E. coli

16 Vergleich: Reg3β und Reg3γ R135 ist mit an der selektiven PGN-Interaktion beteiligt

17 LPS vermittelter Schutz

18 Lipid A - Modifikationen eine rigide LPS-Schicht verhindert den Zugang zum PGN Modifikationen von E. coli unzureichend

19 Limitierte Proteolyse Trypsinverdau: Größenreduzierung

20 Bakterielle Aggregation bakterielle Aggregation selektives Einfangen von E. coli Präzipitation Verlust: bakterizide Wirkung

21 Einfluss der Aggregation in vivo Bakterielle Aggregation in vivo vernachlässigbar Trypsin-resistentes Reg3β: Präzipitation bakterielle Aggregation bakterizide Wirkung

22 Stringentere ökologische Bedingungen Intakte Darmflora: kein Streptomycin Reg3β – Vorbehandlung Reg3β erhöht die STm Besiedlung in einer komplexen Darmflora

23 Zusammenfassung Interaktion zwischen: Pathogen, Wirt und Darmflora

24 Ausblick Aufklärung weiterer Faktoren: neben Reg3β z. B. Reg3α,γ,δ Therapiemöglichkeit: Interferenz mit Reg3-Lektinen durch isPGN

25 Danksagung Prof. Dr. D. Bumann Prof. Dr. T. F. Meyer Prof. Dr. W. D. Hardt


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