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Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Demo Gynäkozytologie Univ. Zürich 1. November 2006.

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2 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Demo Gynäkozytologie Univ. Zürich 1. November 2006

3 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Gynäkozytologie Epidemiologische Bedeutung Technik des Pap Abstrichs Zytologisches Labor Einteilungen der Pap Stadien HPV Pathogenese und -Nachweis Empfehlungen zur Vorsorge

4 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 George N. Papanicolaou, , Dr. Pap

5 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

6 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 PAP heute Vom Ausstrich zum Monolayer Sampling Mikroskop: Verfeinerte Kriterien Einteilung: Handeln vs. Warten HPV Bestimmung: Wann? Management des nicht normalen PAP

7 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 PAP: Neue Forderungen an eine bewährte Untersuchung Archetyp einer erfolgreichen Präventivuntersuchung Warum? Zahlen & Pathogenese. Wie, wann, wie lange, wie lange noch? Auffälliger PAP: Was tun ?

8 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 PAP Screening Figures (USA) 87 Millionen Frauen (Morbidität invasives Zervix-Ca = 0.8%) = ca Erw. jährliche Neuerkrankungen Aktuell (0.15% o ) p.a. Bereinigte Morbidität: 15 pro /a

9 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 PAP Screening Figures (CH), (+/- Schätzungen) 2 Millionen Frauen (1,2 Mio PAPs 99) (Morbidität invasives Zervix-Ca = ? 0.8%) = ca Erw. jährliche Neuerkrankungen ca. 400 Aktuell 20 (0.01% o ) p.a. Bereinigte Morbidität: 1 pro /a

10 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Entnahmeinstrument

11 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Exfoliierte Zellen Cervex®Brush Wattetupfer SquamousGlandular

12 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

13 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Pap I Pap III Pap II Pap IIw Pap IV = Ca in situ Pap V = PECA LSILHSIL PAP Stadien

14 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Ein Produkt erhöhter Sensitivität: ASCUS/AGUS

15 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

16 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Causes of Non-Detection & Sources of Error Inadequate SamplingInadequate Sampling Inadequate Screening !!Inadequate Screening !! Interpretation Error !! (small cells)Interpretation Error !! (small cells) Inadequate Follow upInadequate Follow up Differencies in Exfoliative PotentialDifferencies in Exfoliative Potential

17 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 PAP heute Vom Ausstrich zum Monolayer Sampling Mikroskop: Verfeinerte Kriterien Einteilung: Handeln vs. Warten HPV Bestimmung: Wann? Management des nicht normalen PAP

18 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 ThinPrep® -Aspirationsfiltration -Slide Transfer

19 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Flüssigasservierung Cervex Brush ThinPrep

20 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Konventionell Monolayer (LBC) PAP Smear

21 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Wesentliche Unterschiede -Konventionell-Konventionell CrowdingCrowding BlutBlut FixationsartefakteFixationsartefakte Screeningaufwand variabelScreeningaufwand variabel Zellmenge variabelZellmenge variabel +Liquid based+Liquid based MonolayerMonolayer Elimination von BlutElimination von Blut Konstante FixationKonstante Fixation Screeningaufwand konstantScreeningaufwand konstant Zellmenge hochZellmenge hoch

22 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Dissertation Dietsche 11/99 (n= 626)

23 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

24 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

25 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Konisat

26 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Papillomaviren Involviert in Karzinogenese von: > Zervixkarzinom > Anogenitale Karzinome > Hautkarzinome > Oropharyngeale Karzinome ( 20%)

27 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Papillomaviren 77 Genotypen (+ ca. 30 partiell seq.) 77 Genotypen (+ ca. 30 partiell seq.) Niedrige Mutationsrate (phylogen. alt) Niedrige Mutationsrate (phylogen. alt) Benigne Läsionen: Benigne Läsionen: Warzen, epitheliale Zysten, intraepitheliale Neoplasien, anogenitale, oro-laryngeale und - pharyngeale Papillome, Keratoakanthome und hyperkeratotische Läsionen

28 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 HPV-Infektion Dysplasie-Karzinom-Sequenz HPV erfüllen (Henle)-Koch Postulate: 1. Optischer Nachweis (EM) 2. Kultureller Nachweis 3. Pathogenitätsnachweis Molekulare Pathogenese: E4, E6 und E7= virale Onkogene

29 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Papillomaviren in der Onkogenese Mechanismen: E6/E7 (virale) Onkoproteine Zykline E und A + p53 & pRB Funktion - p53 & pRB Funktion - (physikalisch-chemische) Kofaktoren TransformationImmortalisierung

30 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 HPV Typen HPV 6/11 -> Genitale Warzen, laryngeale Papillome HPV 16/18 /31/33/35/39/45/51/52/56/58/69 -> anogenitale IN und Karzinome HPV 30 -> Larynxkarzinom HPV 57/32 (+7/72/73 bei HIV+) -> Orale Papillome und invertierte Papillome der Sinus paranasales.

31 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Juvenile laryngo>tracheo>bronchiale Papillomatose Neuerkrankungen/a in den USA Neuerkrankungen/a in den USA Meist HPV 6/11Meist HPV 6/11 Karzinome sehr selten (6/11 und 1x 16), wenn, dann Prädisposition:Karzinome sehr selten (6/11 und 1x 16), wenn, dann Prädisposition: HLA DQw3 ?HLA DQw3 ? (Vorbestehende) Störungen zellulärer Signalkaskaden (CIF Konzept)(Vorbestehende) Störungen zellulärer Signalkaskaden (CIF Konzept)

32 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Koilozytose:>Doppelkernigkeit>Scharfrandigkeit >Perinukleärer Hof Proliferation:Intermediärzellen->Proliferationspool Ki67 Positivität Zytologische Veränderungen des frühen HPV Infektes

33 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 PCR- und Restriktionstypisierung von HPV 1. Konventionelle Abstriche Patientin XY xx.yy.zzzz Waschen (-OH) Zentrifugation CytoRic h Fluid PCR Abstrich-Screening

34 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Ungewöhnliches Restriktionspattern Eco Bam Hpa Hinf Pst Hae Sequenz Genbank: HPV-Isolat CP6108 Identification of five novel human papilloma-virus sequences in the New Mexico triethnic population (Peyton and Wheeler 1994) LSIL

35 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Hybrid Capture Nachweis von HPV Denaturierung Hybridisierung (HPV-DNA:cRNA) Transfer & Capture KonjugationChemolumineszenz

36 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

37 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

38 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

39 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Klinische Kontrollen III Wdh./Sofort IIwIIIIV0/ASCUS 3 Mt. 6 Mt. 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre LSILHSIL

40 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Indikation zur HPV Typisierung Persistierender HPV Infekt (> 3x LSIL mit HPV) Besondere klinische Situation bei HSIL (Schwangerschaft)Immunsupression(HIV)

41 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 PAP Screening von... bis.... PAP ist Zervixscreening, nicht! Endometriumscreening nicht! Endometriumscreening Mit Beginn der sexuellen Aktivität (spätestens 18 Jahre) Bis 65 Jahre nach 3 normalen PAP

42 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Intervalle im Normalfall 18-30: jährlich 31-45: 2-jährlich 46-65: 3-jährlich

43 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Massnahmen gegen Restmorbidität PAP-Abstriche in Hausarztpraxen PAP als zytomorphologische Untersuchung, nicht als Labortest Optimierung der PAP-Auswertung

44 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Faustregel 1000 Paps 100 HPV 10 LSIL 1 HSIL

45 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Primärprävention Anti-HPV Impfstrategien Genetische Faktoren Risikofaktoren (Rauchen)

46 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Primärprävention: Impfung Virus-like Particles (VLPs) L1 (Strukturprotein) -Mit Adjuvans hoch immunogen -Typenspezifisch Therapeutiche Impfung: Mit CVLPs + E6, E7 Onkogene


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