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Mortalitäts-Studien bei Herzinsuffizienz Placebo kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz NYHA-Stadium II-IV: US-Studienprogramm CIBIS-II MERIT-HF COPERNICUS.

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2 Mortalitäts-Studien bei Herzinsuffizienz Placebo kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz NYHA-Stadium II-IV: US-Studienprogramm CIBIS-II MERIT-HF COPERNICUS Von der Kontraindikation zur Standardtherapie

3 Pharmacological Differences Within the Blocker Class Agents currently evaluated for heart failure 1 2 1 Ancillary blockadeblockade blockade ISA effects* 1 2 1 Ancillary blockadeblockade blockade ISA effects* Carvedilol++++++ +++- +++ Metoprolol+++ ---- Bisoprolol+++ ---- Bucindolol++++++ - ++- *anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative lack of 1 receptor upregulation

4 Die frühen Herzinsuffizienz Studien NYHA-Stadium II-III n US-Carvedilol Studienprogramm inkl. MOCHA-Studie 1996 n CIBIS-II 1999 (Bisoprolol) n MERIT-HF 1999 (Metoprolol)

5 Carvedilol Placebo Überleben Tage 050100150200250300350400 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Risiko Reduktion=65% p<0.001 Packer et al (1996) CIBIS-II Investigators (1999) 0 200 400 600 800 1.0 0.8 0.6 0 Bisoprolol Placebo Tage) p<0.0001 Überleben Risiko Reduktion=34% The MERIT-HF Study Group (1999) Monate Mortalität (%) 036912151821 20 15 10 5 0 Placebo Metoprolol CR/XL p=0.0062 Risiko Reduktion=34% US Carvedilol Programme ß-Blockade bei Herzinsuffizienz Senkung der Gesamtmortalität CIBIS-II MERIT-HF

6 Carvedilol Dosis-Wirkungsstudie (MOCHA) Wirkung auf Mortalität und Morbidität Placebo (n=84); Carvedilol (n=261) Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±digoxin; Follow-up 6 Monate; Mortalität war kein definierter Endpunkt * p=0.07 vs Placebo ** p<0.05 vs Placebo 0 0.1 0.2 0.3 0.4 Mittlere Anzahl/Patient Kardiovaskuläre Hospitalisierung p=0.01 Placebo 6.25 12.5 25 0 4 8 12 16 Mortalität (%) Mortalität p<0.001 ** * Bristow et al (1996) Carvedilol (mg bid) Placebo 6.25 12.5 25

7 Carvedilol (mg bid) (n=261) Placebo (n=84) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 LVEF (EF units) MOCHA p<0.001 Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±Digoxin; Follow-up 6 Monate; Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment *p=0.05 vs Placebo Wirkung von Carvedilol auf LVEF 256.2512.5 Bristow et al (1996)

8 MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Veränderung der LVEF bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664

9 MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664

10 CIBIS Investigators and Committees (1994) CIBIS-II Investigators and Committees (1999) Waagstein et al (1993) MERIT-HF Study Group (1999) Zieldosis und erreichte Dosis in den wichtigsten –Blockerstudien bei HI Zieldosis Erreichte (mg) Dosis (mg) CIBIS5 3.8 CIBIS-II10 7.5 MDC 100–150 108 MERIT-HF 200 159 US Carv.-Studien 50–100 45 ANZ Studie50 41 Bisoprolol Metoprolol Carvedilol

11 Verträglichkeit der -Blockade in klinischen Studien Carvedilol (COPERNICUS) 020406080 100 % Bisoprolol (CIBIS II) Metoprolol (MERIT-HF) Carvedilol (US Carvedilol) % der Patienten welche die Zieldosis erreichten:

12 Effekt der Blockade auf Gesamtmortalität je nach Geschlecht und Diabetes-Status Kein Diabetes Diabetes Relatives Risiko und 95% Konfidenzintervalle 00.250.50.7511.251.51.752 MERIT-HFUS Carvedilol trials* Frauen Männer *Not a planned endpoint

13 ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluß auf Mortalität : n.s.

14 ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluss auf die Hospitalisierungsrate:

15 Reduktion der Hospitalisierungen pro Patient als Maß für Kosteneffektivität MERIT-HF: calculated from Hjalmarson, JAMA 2000 US carvedilol: Vera et al Value in Health, abstract submitted

16 Betablocker Metaanalyse bei Herzinsuffizienz Stärkere Verbesserung der Herzleistung durch Carvedilol Veränderung der LV-Auswurffraktion als Marker für die Herzfunktion unter der Therapie mit Dilatrend (Carvedilol) bzw. Metoprolol. Daten aus einer Metaanalyse von 4 direkten Vergleichsstudien bzw. 15 Placebo-kontrollierten Studien (Veränderung gegen Placebo) zwischen Carvedilol und Metoprolol P=0,0002 P=0,009 Nach M. Packer, Am Heart J 2001; 141:899-907

17 COPERNICUS Carvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial M. Packer 2001

18 nUntersuchung der Wirkung von Carvedilol bzw. Placebo zusätzlich zur Standardtherapie auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz nErste randomisierte, Placebo-kontrollierte, Multicenter- Studie bei Patienten mit schwerer ischaemischer oder nicht- ischaemischer Kardiomyopathie (NYHA IV) Ziele und Design COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

19 2.289 Patienten wurden 1:1 randomisiert: Carvedilol Placebo initiale Dosis 3.125 mg 2 x tgl.; Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen bis zur Zieldosis von 25 mg 2 x tgl bzw. bis zur höchsten verträglichen Dosis Randomisierung COPERNICUS Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

20 Gesamt- 0.65 0.00014 mortalität 18.5% 11.4% (0.52, 0.81) Hazard Log-rank Placebo Carvedilolratio nominal p-value Primärer Endpunkt COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

21 0 0 % Überlebende 36912151821 Monate 100 90 80 60 70 p=0.00013 35% Risiko Reduktion Carvedilol Placebo Gesamtmortaliät Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8 COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Einfluß auf Mortalität:

22 . 02468 20 10 0 Wochen nach Randomisierung % Patienten mit Ereignis 30 Placebo Carvedilol COPERNICUS: frühe Wirksamkeit Tod, Hospitalisierung oder Therapieabbruch während der ersten 8 Wochen 3.125 mg 2 x tgl. 6.25 mg 2 x tgl. 12.5 mg 2 x tgl. 25 mg 2 x tgl. nach H. Krum et al. JAMA 2003;289:712-718

23 TrialnHazard Ratio (95% CI) MERIT-HF 3,991 0.66 (0.53-0.81) US Carvedilol Prog1,094 0.35 (0.20-0.61) CIBIS II 2,647 0.66 (0.54-0.81) BEST2,708 0.90 (0.78-1.02) COPERNICUS2,289 0.65 (0.52-0.81) Senkung der Mortalität in -Blocker-Studien bei Herzinsuffizienz Packer et al. NEJM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999 BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NEJM 2001 00.20.40.60.81 Mild to Moderate Severe

24 Hazard Ratio 00.20.40.60.811.2 Niedrige Dosis Mittlere Dosis Gesamtmortalität Mortalität oder HI Hospitalisierung Mortalität oder kardiovask. Hospitalisierung Mortalität oder alle Hospitalisierungen Hohe Dosis COPERNICUS Risikoreduktion eines klinischen Ereignisses durch Carvedilol, in Relation zur ACEI-Dosis RisikoreduktionRisikoerhöhung

25 Alle PatientenHochrisiko Subgruppe 15 6.4 % Patienten 10 5 0 5.1 11.4 8.8 Placebo Carvedilol COPERNICUS: Woche 1 bis 8 Verschlechterung der Herzinsuffizienz als Nebenwirkung häufiger unter Placebo! nach H. Krum et al. JAMA 2003;289:712-718

26 5.8% 41.6% 20.6% 20.4% 11.5% 85-95 mm Hg (n = 132) 96-105 mm Hg (n = 264) 106-115 mm Hg (n = 468) > 125 mm Hg (n = 953) 116-125 mm Hg (n = 472) COPERNICUS: systol. Blutdruckverteilung zu Studienbeginn

27 COPERNICUS: Therapieeinfluss auf Blutdruck Veränderung des systolischen BD nach Auftitration in Subgruppen nach Ausgangswert Placebo Carvedilol +8 +4 0 -4 -8 -12 Veränderung SBD (mm Hg) 85-95 mm Hg 96-105 mm Hg 106-115 mm Hg 116-125 mm Hg > 125 mm Hg Rouleau JL et al. JACC 2002 Ausgangswert SBD

28 Therapieabbrüche COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz 100 % Therapieabbrüche 80 60 40 20 390621181512 Carvedilol Placebo Hochrisiko Subgruppe: Kürzliche oder wiederholte HI- Dekompensation, EF=20% Monate 40 30 10 20 0 0369121518 21 Carvedilol Placebo Alle Patienten Diff.: P=0.02 Monate Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

29 p=NS % Therapieabbrüche 036912151821 Metoprolol Placebo Monate 40 30 10 20 0 MERIT-HF Herzinsuffizienz Patienten NYHA II-III Dauerhafte Therapieabbrüche Hjalmarson, A. JAMA 2000;283:1295-1302

30 Therapieabbruchrate von Betablockern im Vergleich zur Placebogruppe in klinischen Prüfungen nach NYHA-Stadium COPERNICUS, N Engl J Med 2001;344:1651-8, US-Carvedilol, N Engl J Med 1996;334:1349-55; MERIT-HF, JAMA 2000;283:1295-1302; CIBIS-II, Lancet 1999;353:9-13

31 COPERNICUS Reduktion der Hospitalisierungen / Spitalstage unter Carvedilol im Vergleich zu Placebo Packer, ACC 20.03.2001 weniger Hospitalisierungen weniger Spitalstage weniger Kosten

32 COPERNICUS Packer, ACC 20.03.2001 weniger Hospitalisierungen weniger Spitalstage weniger Kosten

33 Herzinsuffizienz Therapie: Effizienz im Vergleich NNT* - Number Neaded to Treat for one year to save one life *NNT= Wie viele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern? Nach Böhm, M. Therapiehandbuch Carvedilol, Thieme Verlag 2001, p114 NYHA IV NYHA II-III NYHA (II-) III

34 Zusammenfassung nCOPERNICUS zeigt, dass Carvedilol nicht nur - wie schon früher bewiesen - bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sicher und hochwirksam ist, sondern selbst bei schwerer Herzinsuffizienz nCOPERNICUS klärt nicht die Frage, ob konventionelle Betablocker bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sicher und effektiv sind nDie Verträglichkeit der Therapie mit Carvedilol war ausgezeichnet, in der Placebogruppe waren mehr schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche zu verzeichnen als unter Dilatrend

35 Schlussfolgerung n -Blocker haben eine zum Teil stark unterschiedliche Pharmakologie; Studienergebnisse mit einer Substanz können daher nicht auf alle anderen übertragen werden; Substanzen mit ISA sollten generell nicht verwendet werden. nCarvedilol, Metoprolol und Bisoprolol sind die einzigen Beta- Blocker, deren prognostischer Vorteil in randomisierten Studien nachgewiesen wurde nNur für Carvedilol liegen eigene Studienergebnisse auch für die beginnende (CAPRICORN) und die schwere Herzinsuffizienz (COPERNICUS) vor


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