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Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Ulm: Tagesklinik der Onkologie, Immunologie und Knochenmarktransplantation PD Dr. med. Ansgar Schulz:

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1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Ulm: Tagesklinik der Onkologie, Immunologie und Knochenmarktransplantation PD Dr. med. Ansgar Schulz: Antikörper in der Krebsbehandlung

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4 Maus Antikörper (IgG) Fab Fc H-Kette L-Kette CH 1 VH VL CH 2 CH 3 Antigen CL Therapie in vivo - > Rasche Entwicklung von HAMAs (Human Anti Mice Antibodies)

5 CH 1 VH VL CL CH 2 CH 3 z.B. Rituximab (Anti-CD20) Chimärer Maus - Mensch Antikörper Maus-Anteile Mensch-Anteile

6 CH 1 CL CH 2 CH 3 VH VL z.B. Campath-1H (Anti-CD52) Humanisierter Antikörper Maus-Anteile Mensch-Anteile

7 CH 1 VH VL CL CH 2 CH 3 Humaner Antikörper Mensch-Anteile

8 CD3 – T-Lymphozyten CD20 – B-Lymphozyten CD34 – hämatologische Vorläuferzellen, Endothelzellen CD33 – myeloische Vorläuferzellen, Monozyten CD66 – Granulozyten Antikörper in der Medizin: Die CD-Nomenklatur CD=Cluster of Differentiation

9 Identifizierung und Differenzierung bestimmter Zelltypen Antikörper in der Medizin: 1 – Diagnostische Anwendung

10 Lösung: Die bösartige (z.B. Leukämie-) Zelle hat andere Proteine an der Zelloberfläche als die normale Zelle -> anderes CD-Profil Problem: Wie unterscheide ich die normale von der bösartigen Körperzelle?

11 Patient A.S.; Akute Lymphatische Leukämie CD20+ CD34+ TdT+ CD34+ FACS-Analyse der Knochenmarkzellen: Leukämiezelle ist CD20+ CD34+ TdT+ CD20: Marker der B-Lymphozyten und –Vorläufer CD34: Marker der Stammzelle und Leukämiezelle TdT: Leukämiezell-Marker

12 Anwendung: Charakterisierung von Leukämien (bestimmte Subtypen und Risikogruppen) Identifikation von restliche Leukämiezellen unter vielen normalen Zellen (Minimal Residual Disease) -> Therapiesteuerung

13 Präparation reiner Zelltypen Antikörper in der Medizin: 2 – Pharmazeutische Anwendung

14 Lösung: Kopplung der Antikörper an Metall-Beads und Präparation über eine magnetische Säule Problem: Wie bekomme ich eine saubere Zellpopulation (z.B. Stammzellen)?

15 Beispiel: Aufreinigung hämatopoetischer Stammzellen zur Transplantation (GvHD-Prophylaxe bei HLA-nichtidentischer Transplantation )

16 Anwendung: Mit aufgereinigten Stammzellen ist eine Transplantation auch von nicht passenden Spendern möglich (z.B. von HLA-haploidentischen Eltern) -> jeder Mensch hat einen Stammzellspender

17 Gezielte Behandlung bestimmter Zellen Targeting Antikörper in der Medizin: 3 – Therapeutische Anwendung

18 Lösung: Immunologische Wirksamkeit der AK Kopplung der Antikörper an pharmakologisch wirksame Substanzen (Immunkonjugate) Problem: Wie behandle ich selektiv eine z.B. bösartige Zellpopulation?

19 Antikörper (Handelsname) Antigen (Zielzelle) Klinische Zulassung Andere Anwendungen INFLIXIMAB (Remicade) Tumor Necrosis Factor-alpha Rheumatoide Arthritis, Ankylosierende Spondilitis, M. Crohn GvHD-Therapie nach Stammzell- Transplantation BASILIXIMAB (Simulect) Interleukin-2Abstoßung nach Organtransplantation (Niere) GvHD-Prophylaxe bei Stammzell- Transplantation MUROMONAB (Orthoclone Okt-3) CD3 (T-Zellen) Abstoßung nach Organtransplantation (Niere, Herz, Leber) Abstoßung, GvHD nach Stammzell- Transplantation TRASTUZUMAB (Herceptin) HER2 (Mamma-Ca) Mammakarzinom (HER2-Überexpression) ALEMTUZUMAB (MabCampath) CD52 (Lymphozyten) CLL (refraktär)Leukämien und Lymphome; GvHD RITUXIMAB (Mabthera) CD20 (B-Zellen) Follikuläres Lymphom (refraktär); B-Zell-NHL (+ CHOP) Andere Lymphome und Leukämien, CLL, LPS Antikörper in klinischer Anwendung (Auswahl)

20 Patient A.S.; Akute Lymphatische Leukämie 12 Stunden nach Mabthera-Therapie (Anti-CD20): CD20+ CD34+ TdT+ CD34+

21 Voraussetzungen für den therpeutischen Einsatz: 1 – Spezifität Monoklonale Antikörper 2 –Verträglichkeit Humanisierte Antikörper 3 – Wirksamkeit Immunkonjugate

22 Zellgift-gekoppelte monoklonale Antikörper GEMTUZUMAB OZOGAMYCIN (GO; Mylotarg) Antikörper: humanisiert, monoklonal, Anti-CD33 Zielantigen: CD33 (positiv auf 80-90% de novo AML) Konjugat: N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazine (zytotoxische Substanz aus der Enedyne-Familie der DNA-schneidenden Antibiotika)

23 Immuntherapie mit Mylotarg Klinische Studien mit Monotherapie (Auswahl) PhasePatientenDiagnosenAnsprechen Nebenwirkungen (Grad III-IV) Lit. IN=40 (> 18 J.) Refraktäre AML 20% Blasten- Reduktion 20% Transaminitis Sievers, Blood 1999 IIN=142 (22-84 J., med. 61) AML-Rezidiv29% (16% CR, 13% CRp) 23% Cholestase, 17% Transaminitis, Allerg. Reaktionen Sievers, J Clin Oncol 2001 IIN=128 je Arm AML-Rezidiv A- Mylotarg B- HD-AraC CR + CRp A- 38% B- 41% Leopold, Clin Adv Hematol Oncol 2003 I/IIN=15 < 18J. refraktäre AML- Rezidive 8/18 Blasten- Reduktion 5/15 CRp 3/15 Leber-Tox. 1/15 VOD Zwaan, Blood > wirksam, relativ gut verträglich Aber: keine Dauerremissionen durch Monotherapie

24 Konzepte der selektiven Immuntherapie (Beispiel Leukämie) Knochenmark LeukämiezelleGesunde Knochenmarkzelle Antigen auf der Zielzelle -> Leukämie-spezifisch (z.B. Mylotarg, Mabthera) Antigen der Hämatopoiese Knochenmark-selektiv (Radioimmunkonjugate) a)Klassisches Konzeptb) Radioimmuntherapie Cross Fire

25 RADIOIMMUNTHERAPIE = RIT Re

26 Prinzip der Radioimmuntherapie GEZIELTE Bestrahlung des Knochenmarks zur Zerstörung des Knochenmarks vor Knochenmarktransplantation VORTEILE gegenüber Ganzkörperbestrahlung (= ungezielte Bestrahlung von außen) Weniger Nebenwirkungen zu erwarten (da gezielt) Höhere Wirksamkeit möglich (da höhere Dosen)

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28 AntigenZielzelle CD45 Mononukleäre Zellen, Leukämie- Zellen CD66 Granulozyten und Granulozyten- Vorläufer NuklidHalbwertzeitEigenschaft Rhenium (R-188) 17 Stunden Hoher gamma-, geringer beta- Emitter Yttrium (Y-90) 2,7 Tage Sehr hoch- energetischer beta-Emitter Radioimmuntherapie (RIT) mit Radioisotop-gekoppelten monoklonalen Antikörpern

29 α – Strahler ( 213 Bi, 225 Ac) β - Strahler ( 131 I, 188 Re, 90 Y) Zellcluster Auger – Elektronen ( 125 I) Zellkern Selektive interne Radiotherapie NuklideZielstruktur Einzelzelle

30 Re-188 anti-CD66-mAb 20 hrs. p.i.; AML PR1

31 Der Crossfire - Effekt Normale Granulopoese Anti – CD 66 Antikörper Leukämische Blasten ß - Strahlen

32 Prinzip der Radioimmuntherapie GEZIELTE Bestrahlung des Knochenmarks zur Zerstörung des Knochenmarks vor Knochenmarktransplantation VORTEILE gegenüber Ganzkörperbestrahlung (= ungezielte Bestrahlung von außen) Weniger Nebenwirkungen zu erwarten (da gezielt) Höhere Wirksamkeit möglich (da höhere Dosen)

33 Konzepte der Radioimmuntherapie Vor Stammzell-Transplantation I)INTENSIVIERTE Konditionierung Ziel: weniger Rezidive nach Transplantation Methode: Radioimmuntherapie + normale Konditionierung (Ganzkörperbestrahlung +/- Hochdosis-Chemotherapie Anwendung: Höchstrisiko-Leukämien II)REDUZIERTE Konditionierung Ziel: weniger Nebenwirkungen der Konditionierung Methode: Radioimmuntherapie + reduced Intensity Conditioning = RIT+RIC Anwendung: vorbelastete kranke Patienten

34 Radioimmuntherapie und Stammzell-Transplantation Klinische Studien in Ulm (Phase I/II) StudiePatientenDiagnosenDesignAntikörperZeit A> 18 JahreAML (high risk) ALL (high risk) CML (> 1. C.P) Intensivierte Konditionierung Re-188/ anti-CD B55-65 Jahre AML, ALL, MDS, CML, M.Myelom Reduzierte Konditionierung Re-188 oder Y-90 / anti-CD – 2002 C> 18 JahreAML (high risk) ALL (high risk) CML (> 1. C.P.) Intensivierte Konditionierung Y-90 / Anti-CD66 Läuft D> 18 JahreRefraktäre AMLIntensivierte Konditionierung Y-90 / Anti-CD45 Läuft E1-18 JahreHochrisiko- Leukämien Intensivierte Konditionierung Re-188 oder Y-90 / anti-CD66 Läuft F3-90 JahreNicht maligne KMKrankheiten Reduzierte Konditionierung Y-90 / Anti-CD66 Läuft

35 Radioimmuntherapie und Stammzell-Transplantation Universität Ulm (Innere Medizin III und Pädiatrie) Patienten: Gesamtzahl der Patienten: N ~ 300 Internistische Patienten: N ~ 250 Pädiatrische Patienten: N = 33 Univ.-Kinderklinik UlmN = 26 Univ.-Kinderklinik FrankfurtN = 5 Univ.-Kinderklinik TübingenN = 2 Antikörper und Nuklide (Kinder): Anti – CD 66N = 31 Anti – CD 45N = 2 Re – 188N = 14 Y – 90N = 19

36 CD20+ CD34+ TdT+ CD34+

37 Patient A.S.; ALL nach RIT (Y-90, Anti-CD66): nach Mabthera (Anti-CD20):

38 Studie – A: > 18 Jahre, AML, Radioimmuntherapie mit Re-188 / Anti-CD66 Überleben in Abhängigkeit vom Remissionsstatus Nach: Bunjes, Blood 2001

39 E - Pädiatrische Studie I – INTENSIVIERT / Leukämien NuklidN=TRMRückfallÜberleben 188 Re148*4 2 (14%) 48 / 65 mo. 90 Y112*2 7 (63%) 0 – 37 mo. Total (36%) * Infection / GvHD n= 8 HUS due to RIT in 188 Re n= 2

40 Bei Erwachsenen mit Hochrisiko-Leukämien (z.B. nicht in Remission vor Transplantation = therapierefraktär) kann eine Heilung durch Transplantation erreicht werden Bei Kindern ist das Konzept auch durchführbar und kann in Hochrisiko-Situationen angewendet werden Zwischenergebnis Konzept I

41 CD20+ CD34+

42 F - Pädiatrische Studie II – REDUZIERT / RIT+RIC Erkrankung N=N= TRMRückfall Rezidivfreies Überleben Leukämien501 4 (80%) 0 – 19 mo. Nicht bösartig 801* 7 (88%) 0 – 14 mo. Total (85%)

43 Die Nebenwirkungen von RIC+RIT sind deutlich geringer als bei normaler Konditionierung Das Konzept kann erfolgreich bei malignen und nicht-malignen Erkrankungen eingesetzt werden -> auch Patienten mit schweren vorbestehenden Organschäden (Leberszirrhose, Lungenpilzinfektion) können durch Knochenmarktransplantation geheilt werden! Zwischenergebnis Konzept II

44 Zusammenfassung Spezifische Antikörper in der Onkologie Ideale onkologische Therapie: 1 – Spezifität zu erzielen durch monoklonale Antikörper 2 – Verträglichkeit durch humanisierte Antikörper 3 – Effektivität steigerbar durch Immunkonjugate The current time can be compared with the onset of antibiotic development that transformed the treatment of many bacterial infectious diseases. Houshmand and Zlotnik, Current Opinion in Cell Biology, 2003

45 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Ulm: Tagesklinik der Onkologie, Immunologie und Knochenmarktransplantation Vielen Dank!


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