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Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 a.Parasympathischens Nervensystem b.Sympathisches Nervensystem Autonomes Nervensystem:

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1 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 a.Parasympathischens Nervensystem b.Sympathisches Nervensystem Autonomes Nervensystem:

2 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Pupils Salivary glands Heart Bronchi of lungs Liver Stomach Small intestines Adrenal gland Kidney Large intestine Rectum Bladder Genitals Sympathikus

3 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Pupils Salivary glands Heart Liver Stomach Small intestines Large intestine Rectum Bladder Genitals Parasympathikus

4 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Skelett- muskel Ach NMNM Herz, Auge, Glatte Mm., etc NA  1,2, β 1-3 Ach N Verschiedene Organe NA, A (1:4) Ach N  1,2, β 1-3 Schweiß- drüsen Ach N M 1-5 Glatte Mm., C. cavern. u.a. NO Ach N Guanylyl- Cyclase Herz, Auge, Glatte Mm., etc Ach N M 1-5 Somatomotorisches System Sympathicus (Thorakolumbal) Parasympathicus (kraniosakral) Paravertebrale Ganglien NNM Autonomes Nervensystem:

5 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Autonomes Nervensystem:

6 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt Ach Synthese: Cholin  Carrier-vermittelter Transport in das Neuron. Acetylierung mittels Acetyl-CoA durch cytosolische neuronale Cholin-Acetyl-Transferase. ACh wird durch einen Carrier in hohen Konzentrationen in Vesikel gepackt

7 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Ach Freisetzung: Ca-abhängige Exocytose Vesikel werden pro Muskelfaser bei einem präsynaptischen Nervenimpuls frei. 2 Mio M ACh/Rezeptorkontakt, 30 Mio. Rezeptoren/ Muskelfaser

8 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 ACh Wirkung: ACh an der neuromuskulären Endplatte  nACh Rezeptor. Öffnens eines Kationenkanals  rasche Depolarisation  Aktionspotential der Muskelfaser Ähnliche Wirkung an anderen schnellen cholinergen Synapsen (ganglionär).

9 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt ACh Inaktivierung: Inaktivierung innerhalb von 1ms in schnellen ACh Synapsen durch ACh-Esterase. 1M ACh-Esterase spaltet 10x10 4 M ACh/s. 1 präsynaptisches Aktionspotential  nur 1 postsynaptisches Aktionspotential

10 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Transmission durch nikotimische und muskarinische Ach Rezeptoren:

11 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: 1.Muskulärer nACh-Rezeptor Untereinheiten:      ( 

12 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor LokalisationMuskelNeuronalNeuronalEpithelal (  -Bugarotoxin sens) (  -Bugarotoxin sens) (  -Bugarotoxin insens) (  -Bugarotoxin sensitiv) Untereinheiten  1,  1, , , ,  7,  8  2,  3,  4,  5,  9  6,  2,  3,  4 Rezeptoren  1 2 /  1/  /  (embryonal)  7,  8(homopentamer)  3/  4,  3/  4/  5,  9 (homopentamer)  1 2 /  1/  /  (erwachsen)  7/  8 (herteropentamer)  4/  2,  4/  2/  5, Selektive Agonisten -Anatoxin, Cholin, DMACCytisin, Nicotin, Epibatidin - Selektive Anatgonisten  -Bugarotoxin,Tubocurarin  -Bugarotoxin Dihydro-ß-erythroidinAtropin, Strychnin Kanal-BlockerGallamin - Hexamethonium, - Macamylamin Alle Nicotinischen ACh-Rezeptoren sind Pentamere. Jede UE besitzt 4 transmembranäre Domainen. Die ACh-Bindungsseite wird durch mindestens drei Peptid-Schleifen auf der  -Untereinheit gebildet und zwei auf der benachbarten UE. Alle  -Untereinheiten besitzen zwei vicinale Cysteinreste, die an der ACh- Bindung beteiligt sind.

13 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Pharmakologische Beeinflussung autonomer Ganglien Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Nicotin Lobelin Epibatidin Pharmaka, die autonome Ganglien stimulieren: Pharmaka mit selektiven Wirkungen an nicotinischen ACh Rezeptoren von Ganglien und motorischen Endplatten Nicotin, Lobelin, Cytisin, greifen bevorzugt an ganglionären ACh N Rezeptoren an. Keine therapeutische Verwendung.

14 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Vareniclin Wirkmechanismus: Partieller α4β2-Agonist  Entzugssymptome gemindert  Nikotinwirkung wird teilweise blockiert Gabe: p.o., insgesamt 12 Wo, Rate der Nikotin-Abstinenz nach 1 Jahr von 10 % auf 22 %  UW: Übelkeit, Schlafstörungen, neuropsychiatrische Symptome

15 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Pharmakologische Beeinflussung autonomer Ganglien Ganglien-blockierende Pharmaka: 1. Pharmaka einschließlich Hexamethonium, Trimethaphan, Tubocurarin 2. Sie blockieren alle autonomen Ganglien und enteralen Ganglien. 3. Wesentlicher Effekt ist die Hypotension und der Verlust kardialer Reflexe. Inhibition der Sekretion, gastrointestinale Paralyse, gestörtes Harnverhalten 4. Klinsch obsolet. Gelegentlicher Einsatz von Trimetaphan zur Induktion einer kontrollierten Hypotension in der Narkose.

16 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Blockade der ganglionären Transmission kann auf verschiedenen Ebenen erfolgen: Interferenz mit der ACh Freisetzung  Botulinus Toxin, Hämicholinium, Magnesium, Aminogycoside Rezeptorblockade  Hexamethonium, Trimetaphan, Blockade des Ionenkanals  Hexamethonium Verlängerte Depolarisation  Nicotin

17 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Beeinflussung des Ionenkanals durch neuromuskulär blockierende Substanzen

18 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Depolarisationsblock Entsteht an der cholinergen Synapse, wenn der erregende nikotinische Rezeptor permanent durch Nikotin-Rezeptor Agonisten aktiviert wird.  Abnahme der elektrischen Erregbarkeit der postsynaptischen Zelle. Nikotin  Depolarisation der Zelle  Entladung des Aktionspotentials  nach einigen s  Entladung und Transmission Der Verlust der elektrischen Erregbarkeit zeigt sich auch dadurch, dass auch antidrome Reize kein Aktionspotential auslösen können. Der Grund für den Verlust der elektrischen Erregbarkeit beruht darauf, dass der Spannungs-abhängige Na + -Kanal refraktär wird und sich daher nicht mehr auf eine kurze elektrische Stimulation öffnet.

19 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Depolarisationsblock der ganglionären Transmission durch Atropin A = antidrome Stimulation O = orthodrome Stimulation

20 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 1. Ganglienblocker 1. Inhibitoren der Ach-Wirkung (nicht depolarisiernde Ganglienblocker): Wirkungsmechanismus: Inhibition der postsynaptischen Wirkung von ACh. Sie führen selbst zu keiner Depolarisation und verursachen daher lediglich eine Blockade der Transmission. Tubocurarin : Blockiert Ganglien ebenso, wie die neuromuskuläre Endplatte. Auf der Ebene der Ganglien blockiert es den Ionenkanal. Auf der Ebene der neuromuskulären Endplatte wirkt es als Rezeptor-Antagonist.

21 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 1. Ganglienblocker

22 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 1. Ganglienblocker Hexamethonium: Ganglienblockade, wenn das Molekül 6 (Hexa) Kohlenstoffatome besitzt und an jedem Ende eine quartäre Ammoniumverbindung. Decamethonium: Neuromuskulärer Block, wenn das Molekül 9-10 (Deca) Kohlenstoffatome besitzt (nicht mehr in klinischer Anwendung). Trimetaphan: Sehr kurz wirksames Pharmakon in Zusammenhang mit Narkose und kontrollierter Hypotension.

23 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Klinische Anwendung der Ganglienblocker Ganglienblocker waren ursprünglich effektive Antihypertensiva. Heute obsolet Trimetaphan wird als kurz wirksames Pharmakon in der Narkose angewendet zur minutenweisen Kontrolle des Blutdrucks.

24 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 2. Muskelrelaxantien: a. Pharmaka, die postsynaptisch nicht depolarisierend wirken (stabilisierende Muskelrelaxantien) Curare Mischung natürlich vorkommender Alkaloide in verschiedenen Südamerikanischen Pflanzen. Die wichtigste Substanz ist : Tubocurarin besitzt immer noch eine gewisse klinische Bedeutung, wird aber heute durch neue synthetische Pharmaka abgelöst: Gallamin, Pancuronium, Vecuronium und Atracurium

25 Pharmakologie des vegetativen NS Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 2. Muskelrelaxantien: Hilgenfeldt 2011

26 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 2. Muskelrelaxantien: b. Pharmaka, die postsynaptisch depolarisierend wirken. Suxamethonium ist das einzige klinisch bedeutende Pharmakon dieser Gruppe. Zusammen mit Decamethonium wirkt es bevorzugt an der neuromuskulären Endplatte. Beides sind geladene Moleküle, die nicht in die Ganglien gelangen. Sie verursachen einen Depolarisationsblock

27 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Pharmakologische Wirkung von Suxamethonium Wirkungsdauer: ca. 5 min nach i.v. Gabe, da Butyryl-Ach-Esterase Suxamethonium spaltet. Spaltung kann durch genetische Varianten (1:2000) verändert sein  Verlängerung der Wirkung auf 2 Stunden und länger. NW: Patienten mit Lebererkrankungen und Neugeborene  verlängerte Paralyse nach Suxamethonium. Wirkungsverlängerung durch Cholinesterase- Hemmer. Maligne Hyperthermie  Seltene kongenitales Syndrom, das in Gegenwart verschiedener Arzneistoffe zu intensiven Muskelspasmen und zu plötzlichem Anstieg der Körpertemperatur führt. Hohe Mortalität (>65%). Ursache: unklar, Antidot: Dantrolen (Hemmer der Ca 2+ -Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum).

28 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Beeinflussung der cholinergen Transmission:

29 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor M1M2M3M4M5 Signal DAG , PLC ,cAMP  DAG , PLC , cAMP  DAG , PLC  Receptor Lokalisation NeuronalHerz Drüsen Neuronal Neuronal MagenGI Trakt Auge Lunge? Iris, M.ciliaris Funktion Erregung  HR  Sekretion  Bewegung  unbekannnt DemenzKontraktion  Glattmuskelkontr.  Magensäure  HypothermieGI-Motilität 

30 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor M 1, M 3, M 5 Vorkommen M 2 : Herzmuskelzelle als präsynapt. Rez. (periph. und ZNS) M 4 : (als präsynapt. Rez.) erregend hemmend Vorkommen M 1 : neuronal: Ganglien ZNS M 3 : glatte Muskelzellen exokrine Drüsen Gefäßendothel (NO ) M 2, M 4

31 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Zentrale ACh M -Rezeptoren sind an einer Vielzahl von Gehirnfunktionen beteiligt, wie z.B. Gedächtnis und Lernen, Kontrolle extrapyramidaler und vestibularer Funktionen. ACh M -Rezeptoren besitzen Schlüsselfunktion bei der Schmerzverarbeitung. Diese Effekte sind hinsichtlich ihrer Rezeptorzuordnung noch unzureichend charakterisiert.

32 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor ACh M Rezeptor- Agonisten Vorkommen peripherer Muskarinrezeptoren: M1  Magen  H +  M2  Herz (Vagus)  Frequenz , Kontraktionskraft , Erregungsleitung  M3  Magen, Darm  Motilität , Kontraktion der Sphinkteren   Bronchien, Gallenblase, Harnblase,  Kontraktion   Drüsen  Sekretion   Blutgefäße (nicht innervierte Rezeptoren)  Dilatation 

33 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkung von ACh M -Rezeptor Agonisten: Kardiovaskulärer Effekt:HR , Kontraktionskraft , Leitungsgeschwindigkeit , BlutgefäßeVasodilatation (NO) GI-EffekteGI-Peristaltik   kolikartige Schmerzen HarnblaseKontraktion von Blase und M.destrusor mit Verminderung des Auslasswiderstandes UreterMotilität  BronchienGefäßmuskulatur  Kontraktion GallenblaseKontraktion Exokrine DrüsenSchwitzen, Tränenfluß, Salivation, Zunahme des Bronchialsekrets  Atemnot Autonome GanglienDepolarisation (M 1 -vermittelte langsame erregende Depolarisation)

34 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor ACh M -Rezeptor Agonisten 1. Ach  als Arzneistoff ungeeignet, da kurze HWZ 2. Methacholin  wird langsamer durch Ach-Esterase gespalten 3. Carbachol (Doryl) und Bethanechol (Myocholin)  nicht durch Ach-Esterase gespalten (Glaukomtherapie, Blasen- Darmatonie). 4. Muskarin  Schmiedeberg, Wirkstoff des Fliegenpilz, Amanita Muscaria. Viel wichtiger ist das Muscimol als GABA A - Rezeptor Agonist. 5. Pilocarpin  Alkaloid aus Südamerikanischen Pilocarpus Arten. Wirkung: schweißtreibend und speichelflußanregend (Glaukomtherapie) 6. Arecolin  Alkaloid der Betelnuß, (Samen der Betelpalme)

35 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor ACh M -Rezeptor Agonisten:

36 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Klinische Anwendung von ACh M -Rezeptor Agonisten Glaukomlokal, Augentropfen: PilocarpinWirkungsdauer 1Tag Blasenentleerung : Carbachol, Betanechol infolge eines operativ oder neurologischen Defekts der Blasenentleerung cave: Blasenobstruktion NW:gering, da nur lokale Applikation. Bei oraler Applikation geringe Resorption, da geladenes Molekül. Zur systemischen Therapie Betanechol, das es ACh M -Rezeptor selektiv ist und nicht hydrolysiert wird. Prinzipiell wäre ein M 2 -selektiver Agonist zur Therapie von Herzrhythmusstörungen nützlich.

37 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Vergiftungssymptome mit Muskarin und AchM-Rezeptor Agonisten: 1. Atemlähmung durch excessive periphere Muskarinrezeptoraktivierung (starke Bronchialsekretion und Bronchiokonstriktion) 2.Nicotinrezeptor-Aktivierung (Depolarisationsblock der neuromuskulären Übertragung) 3. Excessive Aktivierung zentraler Cholinrezeptoren (zentrale Atemlähmung) Antidot: Atropin für Carbamate und Alkylphosphote; Cholinesterase- aktivierenden Oxime für Alkylphosphate.

38 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Muskarinrezeptor- Antagonisten

39 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor ACh M -Rezeptor Antagonisten

40 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkungen von AchM-Rezeptor Antagonisten Kardiovaskulärer Kontraktionskraft und HR , Leitungsgeschwindigkeit , Effekt BlutgefäßeVasodilatation, NO-vermittelt GI-EffekteGI-Peristaltik , Sekretion  HarnblaseDilatation des M. destrusors, Auslasswiderstand  HarnleiterMotilität  BronchienMuskulatur  Dilatation; Drüsen  Sekretion  GallenblasePeristaltik  Exokrine DrüsenSekretion , Salivation  Autonome Hemmung des langsamen erregenden postsynaptischen GanglienPotentials. PostganglionäreTransmitterfreisetzung  (M 2 -Rezeptorblockade) ACh-und NA-Axone ZNSM-Parkinson Symptome  AugeRelaxation  Mydriasis, Desakkomodation

41 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkungen von Atropin Atropa belladonna Symptome bereits bei 1 mg (Gehalt einer Tollkirsche: ca. 16 mg) tödliche Dosis:  100 mg beim Erwachsenen  2-10 mg bei Kindern

42 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkungen von Atropin sehr frühe Symptome initial: leichte Bradycardie später: Tachykardie Mundtrockenheit, Durst Mydriasis Akkomodations-Störung spätere Symptome Schluckbeschwerden Sprechen erschwert Blasen-/Darmatonie Akkomodationslähmung T emperaturanstieg Haut: heiß, trocken, rot starke Erregung Somnolenz und Tod durch Atem- lähmung Therapie Physostigmin (1 - 4 mg; mehrfach!) Diazepam (Erregung/Krämpfe)

43 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 M. ciliaris Schlemm- scher Kanal Sympathikus Ggl. ciliare M. sphincter pupillae M. dilatator pupillae Zonulafasern Parasympathikus N. oculomotorius Glaukom

44 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Therapie des Glaukoms: A. Förderung des Kammerwasser-Abflusses: Muscarin-Rezeptor-Agonisten (Pilocarpin, Carbachol) sind den indirekten Agonisten (Neostigmin) vorzuziehen: weniger Nebenwirkungen! vorübergehend: Myopie aufgrund der Einstellung der Linse auf Nahsehen. cave: Patienten mit Asthma, Bradycardie, AV-Block, etc. Apraclonidin: hemmt die Kammerwasserbildung Cholinesterase-Hemmstoffe (Neostigmin): mehr systemische Nebenwirkungen. Gefahr der Linsentrübung (daher nur bei aphaken Patienten) Prostaglandin-F 2  Derivat (Latanoprost): soll den uveoskleralen Abfluss fördern. Vermehrte Melaninbildung in der Iris (bräunl. Pigmentierung) Sympathomimetika (Dipivefrin) lipophiler als Adrenalin: dringt besser ins Auge ein aus Dipivefrin (Prodrug) entsteht im Auge durch Esterasen: Adrenalin, soll Kammerwasserabfluss fördern und – Produktion hemmen B. Hemmstoffe der Kammerwasserbildung: systemischer Carboanhydrasehemmer: Acetazolamid lokal wirksamer Carboanhydrasehemmer: Dorzolamid  -Blocker : Timolol, Betaxolol syst. Nebenwirkungen!

45 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor BotulinumtoxinGift von Chlostridium botulinum Gifte höchster Toxizität: 7 verschiedene Gifte A, B, C 1, C 2, D, E und F. C und D sind untoxisch. Struktur:Eine schwerer und eine leichte Kette,die durch S-S Brücken miteinander verbunden sind Wirkungsmechanismus:Hemmung der präsynaptischrn Ach- Aussschüttung. Schwere Kette bindet an präsynaptische Rezeptoren. Nach Endocytose Proteolyse intrazellulärerer Kopplungsproteine. Die kurze Kette des Botulinustoxins ist eine Zink-Endopeptidase.

46 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Botulinumtoxin A zerstört das Kopplungs- und Exozytoseprotein SNAP-25. B, D, E und F greifen am Synaptobrevin an. C zerstört das Protein Syntaxin  Die Ausschüttung von Ach in den synaptischen Spalt ist blockiert. Botulinumtoxin ist in Deutschland für 4 Indikationen zugelassen: Lidkrampf, Schiefhals, Spastizität infolge Zerebralparese und Schlaganfall. Weitere Indikationen in Erprobung: Migräne, übermäßiges Schwitzen, Schielen, Spannungskopfschmerz, Vaginismus, Prostatitis. Klinische Anwendung von ACh M -Rezeptor Antagonisten

47 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Klinische Anwendung von ACh M -Rezeptor Antagonisten Herz:Atropin bradycarde Rhythmus- Ipratropium Störungen Atemwege:IpratropiumBronchospasmen Magen-Darm, Gallen-und Harnwege:Butylscopolamin Spasmen Magen:PirenzepinUlkus Auge:Cyclopentolat zur Pupillenwerweiterung Tropicamid Atropin, ScopolaminIritis Speicheldrüsen:AtropinHemmung des Speichelflusses (Parkinson, Hg-Vergiftung) ZNS:Benztropin Biperiden, u.ä.M. Parkinson ScopolaminAntiemetikum bei Kinetosen Anästhesiologie:AtropinOP-Vorbereitung (nur noch selten!) Alkylphosphat- Vergiftungen:AtropinAntidot

48 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Klinische Anwendung von AchM-Rezeptor Antagonisten 1. Prämedikation bei operativen Eingriffen unter Narkose Verminderung der Bronchial- und Speichelsekretion  Risiko der postoperativen Atemwegsobstruktion und Pneumonie . Narkose-bedingten Bradykardie . 2. GI-Störungen Verminderung der Magensäuresekretion bei Ulkus (Pirenzepin, M1- Antagonist). Verminderung der GI-Motilität (Dicyclomin, passiert nicht die Blut- Hirn Schranke) bei Organophosphatvergiftung. 3. Augeheilkunde Pupillenerweiterung und Paralyse der Akkomodation sind hilfreich bei verschiedenen Entzündungen des Auges. Ophthalmoskopische Untersuchungen der Retina mit Pharmaka mit geringer Wirkdauer. Homatropin, Cyclopentolat, Tropicamid. 4. Morbus Parkinson

49 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Hemmer der ACh-Esterase Allgemein: Cholinesterase = Serin-Hydrolase 1. Acetylcholinesterase (AchE) 2. Butyrylcholinesterase (BchE) Beide Enzyme sind ähnlich in ihrer Molekülstruktur, aber Unterschiede in: Verteilung, Substrat Spezifität Funktion. Lösliche Form in Plasma (BchE) und in CSF (AchE). Sonst gebunden an Zellmembranen oder Basalmembranen z.B. von Erythrocyten und motorischer Endplatte.

50 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Hemmer der ACh-Esterase Funktion: AchE: Hydrolyse des freigesetzten Transmitters in cholinergen Synapsen und Nervenendigungen. BchE:oder Pseudocholinestrease: weite Verteilung, z.B. Leber, Haut, Gehirn, glatte Muskulatur des GI-Trakts. Nicht spezifisch verbunden mit cholinergen Synapsen. Breite Substratspezifität. BchE hydrolysiert Bch schneller als Ach. Andere Substrate z.B. Benzoylcholin, Procain, Suxamethonium und Propanidid. Physiologische Funktion ist unbekannt.

51 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Hemmer der ACh-Esterase

52 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Hemmer der ACh-Esterase

53 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Hemmer der ACh-Esterase

54 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Reversible Hemmer der ACh-Esterase Nicht-kovalente: Edrophonium: kurs wirksam, nur peripher wirksam, zur Diagnose der Myasthenia gravis eingesetzt Tacrin, Donepezil: gute ZNS-Gängigkeit, Einsatz bei Alzheimer-Demenz Kovalent (Carbamylierend): Physostigmin: ZNS-gängig (tertiäres Amin), mittellang wirksam, Einsatz bei Vergiftungen mit parasympathischen Substanzen Neostigmin, Pyridostigmin: keine ZNS- Gängigkeit, Wirkdauer 2 – 4 h (N.) bzw 3 – 6 h (P.) Nicht-veresternd: Edrophonium Tacrin Neostigmin Carbamylierend: Physostigmin

55 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Irreversible Hemmer der ACh-Esterase Insektizide: Organophosphate, Parathion (E605), Verstoffwechselung zu Paraoxon Kampfstoffe: Tabun, Sarin, Soman, Aufnahme: oral, inhalatorisch, transdermal Symptome: muskarinische (Schweißausbruch, Speichel-, Bronchialsekretion, Miosis, Bradykardie), nikotinische (Muskelschwäche), ZNS (Angst, epil. Anfälle, Atemlähmung) Behandlung: Pralidoxim, Obidoxim (nur wenige Stunden nach Vergiftung, keine ZNS-Gängigkeit).

56 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Irreversible Hemmer der ACh-Esterase Reaktivierung der Plasma-Cholinesterase in einem freiwilligen Probanden durch i.v. Gabe von Pralidoxim.

57 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Hemmer der ACh-Esterase Myasthenia gravis Störung der Neuromuskulären Übertragung durch Antikörper gegen muskuläre Nikotinrezeptoren Erhöhte Erschöpfbarkeit der Muskelkraft, in leichten Fällen Sehstörung, in schweren Fällen Lähmungen bis Ateminsuffizienz EMG bei repetitiver Stimulation eines Muskels

58 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Hemmer der ACh-Esterase Pathomechansimus und Therapie der Myastenia gravis Messung der elektrischen Aktivität in Folge einer Stimulation des N. ulnaris (3Hz). A: Normalperson B: Patient mit Myastenia gravis

59 Pharmakologie des vegetativen NS Hilgenfeldt 2011 Therapeutische Anwendung von ACh-Esterase Hemmer 1. Antidot bei Atropin Vergiftungen. 2. Behandlung von Blasen-Darm Atonien nach Operationen (auch M-Rezeptor Agonisten) Neostigmin und Atropin (vorsichtshalber) zur Blockade muskarinischer Effekte. 3. Glaukomtherapie: Physostigmin und Ecothiopate als Augentropfenverursachen Konstriktion der Pupille und Kontraktion des Ziliarmuskels 4. Myastenia gravis: Neostigmin und Pyridostigmin. Beide werden lokal angewendet haben aber auch noch muskarinische unerwünschte. Nebenwirkungen (verschwinden bei längerem Gebrauch) Überdosierung führt zu Hypersalivation, Magen-Darm Krämpfe, Tränenfluß, Sehstörungen und Muskelschwäche, die von einem Depolarisationsblock herrührt. Abklärung: Gabe von Edrophonium 5. M. Alzheimer  Tacrin (Cognex), Gallanthamin (Reminyl), Donezepil (Aricept) = Ach- Esterase Hemmer. NW: Leberfunktionsstörung, Serum-Ala-Aminotransferase  (Tacrin) bei 50% der Patienten, reversibel, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Myalgie


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