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Klinik Grundlagen: Epilepsie: Häufigste chronische Erkrankung des ZNS. Prävalenz weltweit: 0,5-1%. Gelegenheitsanfall: Alkohol- oder Schlafentzug, Fieberkrämpfe,

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Präsentation zum Thema: "Klinik Grundlagen: Epilepsie: Häufigste chronische Erkrankung des ZNS. Prävalenz weltweit: 0,5-1%. Gelegenheitsanfall: Alkohol- oder Schlafentzug, Fieberkrämpfe,"—  Präsentation transkript:

1 Klinik Grundlagen: Epilepsie: Häufigste chronische Erkrankung des ZNS. Prävalenz weltweit: 0,5-1%. Gelegenheitsanfall: Alkohol- oder Schlafentzug, Fieberkrämpfe, Medikamentennebenwirkung; Häufigkeit: 5 % der Bevölkerung Epilepsie

2 Hilgenfeldt 2011 Klinik Grundlagen: Epilepsie: Oberbegriff für verschiedene anfallartig auftretende chronisch rezidivierende Erkrankungen. - gesteigerte Erregbarkeit zentraler Neurone - Erniedrigung der Krampfschwelle - abnorme motorische Reaktion - Bewusstseinsstörungen - vegetative Reaktionen .

3 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallsformen: ElektrophysiologieKlinische FormenBewußtsein FokalIn umschriebenem kortikalen Areal Aura, Jackson- Anfall, Temporallappen- anfall Klar bis verändert generalisiertIn verschiedenen kortikalen Arealen gleichzeitig Impulsiv Petit-Mal, Absence, tonisch- klonischer Anfall i.d.R. verändert - Bewußtseinsverlust fokal → generalisiert

4 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallstypen:  fokal

5 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallstypen:  fokal einfache fokale Anfälle (Jackson Anfälle)- Bewußtsein bleibt erhalten (4%). Beispiel: klonische Zuckungen der linken Hand mit Jackson-typischer Ausbreitung in den linken Arm

6 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallstypen:  fokal einfache fokale Anfälle (Jackson Anfälle)- Bewußtsein bleibt erhalten (4%). Beispiel: klonische Zuckungen der linken Hand mit Jackson-typischer Ausbreitung in den linken Arm

7 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallstypen:  fokal, komplexe fokale Anfälle – Bewußtsein verändert oder aufgehoben (16%) Beispiel: zusammenhangloses Auf- und Zuknöpfen des Hemdes und Schmatzen: keine postiktale Erinnerung an den Anfall (Amnesie)

8 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallstypen:  fokal sekundär generalisierte Anfälle (fast immer tonisch-klonisch) – Anfälle mit fokalem Beginn, Bewußtsein mit Generali- sationsstadium aufgehoben (36%). Beispiel: olfaktorische Halluzinationen, der einfach fokale Beginn des Anfalls, an den sich der Patient postiktal erinnert; dann Initialschrei, Sturz, tonisch- klonische Krampfphase mit Amnesie.

9 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallstypen:  primär generalisiert

10 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Anfallstypen:  primär generalisiert Absencen – Bewußtsein kurzfristig aufgehoben (1%). myoklonische Anfälle - Bewußtseinsausfall wegen kurzer Dauer kaum wahrnehmbar (1%). generalisierte tonisch und/oder klonische Anfälle - Bewußtsein aufgehoben (33%). atonische Anfälle – Bewußtseinsausfall wegen kurzer Dauer kaum wahrnehmbar (1%).

11 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Ätiologische Einteilung der Epilepsien GenetikErkrankungen des Gehirns AnfallsformenTypische Syndrome Idiopathisch++++v. a. generalisierte (Absencen, Tonisch- klonische Anfälle) Absence- Epilepsie, Epilepsie mit Aufwach- Grand Mal Symptoma- tisch ++++ (Trauma, Tumor, Schlaganfall, Enzephalitis, Fehlbildungen) Fokale und sekundär generalisierte (Jackson-Anfall, Temporallappenanfall, Aura→tonisch- klonischer Anfall) Epilepsie mit Blitz-Nick- Salaam- Krämpfen, Lennox- Gastaut- Syndrom u. a.

12 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Klinik Medikamentös-induzierte Anfälle Gabe von prokonvulsiven Medikamenten Theophyllin Gyrasehemmer (Antagonisten am GABA A -Rezeptor) Imipenem + Cilastatin (Antagonist am GABA A -Rezeptor) Bupropion, Clozapin und andere Antidepressiva und Antipsychotika Entzug von antikonvulsiv wirkenden Medikamenten Benzodiazepine

13 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 paroxysmale Depolarisation (Ca 2+ -Einstrom, AMPA/NMDA-Rezeptor- Aktivierung) hochfrequente Aktionspotentiale (Na + -Einstrom) Nachhyperpolarisation (K + -Ausstrom, GABA-Rezeptor-Aktivierung) zelluläre Phänomene finden sich auch zwischen den Anfällen Dysbalance zwischen inhibitorischen und exzitatorischen Einflüssen Elektrische Instabilität einzelner Neurone Zelluläres Korrelat AMPA GABA NMDA g Ca gKgK g Na Hochfrequente Aktionspotentiale Paroxysmale Depolarisation Nachhyperpolarisation Pathomechanismen der Epilepsie

14 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 AMPA GABA NMDA g Ca g Na Tonische Phase Klonische Phase Pathomechanismen der Epilepsie

15 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Pathomechanismen der Epilepsie Versagen der Umfeldhemmung Erregungsausbreitung wird normalerweise durch inhibitorische, v.a. GABAerge Interneurone in der Umgebung epileptisch aktiver Zellen gehemmt Überwindung der Umfeldhemmung  Aktivierung umliegender Neurone  hochsynchrone Aktivität von Neuronenverbänden  Epilepsie Feedback Hemmung Feedforward Hemmung GABA Fokus __ __

16 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Antiepileptika Therapeutisches Ziel: Hemmung der Erregbarkeit von Neuronen, Anfallshäufigkeit : > 1 Anfall / Jahr Unterdrückung insbesondere der hochfrequenten Aktionspotentiale am Beginn der paroxysmalen Depolarisation Na + -Kanalblocker Ca 2+ -Kanalblocker Therapeutisches Ziel: Verstärkung der Umfeldhemmung epileptisch aktiver Neurone GABA A -Rezeptor-Aktivierung Erhöhung der GABA-Konzentration  Hemmung der Wiederaufnahme Hemmung des Abbaus durch z.B. GABA-Transaminase Ac-S-CoA Glucose OA SC  KG Glu Mitochon- drium SSA GABA GAD GABA CO 2 SSDH GABA-T GABA G i/o GABA A - Rezeptor GABA B - Rezeptor Glia synapt. Vesikel R1 R2 R1 R2 SSA: Succinat-Semialdehyd

17 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Hilgenfeldt 2005 Wirkmechnismus einzelner Antiepileptika Stefan, Feuerstein, 2007, Pharmacol Therapeut

18 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Konvulsiva:  Strychnin: Alkaloid aus der Brechnuß. Anwendung als Rattengift im 16.Jht. Hemmung inhibitorischer Neurone (Glycin).  Bicuculin: Kompetitiver GABA A -Rezeptor Antagonist.  Picrotoxin: nicht-kompetitiver GABA A -Rezeptor Antagonist.  Tetanustoxin: Toxin aus Chlostridium tetani, inhibiert die Freisetzung von Glycin aus inhibitorischen Interneuronen.

19 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Na + -KanäleCa 2+ -KanäleGABA-Wirkung Phenytoin++ Carbamazepin++ Valproat++ Ethosuximid++ Phenobarbital+ Benzodiazepine++ Vigabatrin++ Lamotrigin++ Gabapentin++ Felbamat+ (+ NMDA- Blocker) Tiagabin++ Topiramat+++ Levetiracetam Wirkmechnismus einzelner Antiepileptika

20 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Allgemeine Regeln der Behandlung mit Antiepileptika Nicht der einzelne Anfall wird behandelt, sondern zukünftige Anfälle werden verhindert Ausnahme: Status epilepticus Anfälle werden verhindert, aber die zugrunde liegende Epilepsie wird nicht geheilt → z. T. lebenslange Behandlung Experimentelle Hinweise, dass antiepileptische Behandlung die Epileptogenese verhindert Diazepam i.v. oder rectalKinder: 5 mgGesamtdosis Kinder: 125–250 mg Erwachsene: 30 mg Erwachsene: 1000 mg + Phenytoin 25 mg/min langsam i.v. wenn keine Besserung: Phenobarbital bzw. Narkose Pharmakotherapie bei Status epilepticus:

21 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Phenytoin Wirkungsmechanismus: Blockade von Na + -Kanälen Indikation: Fokale Anfälle (wegen unerwünschter Wirkungen nicht 1. Wahl) Pharmakokinetik: hepatische Metabolisierung – Sättigung im Bereich therapeut. Spiegel – interindividuelle Schwankungen in der Metabolisierungsfähigkeit – Plasma-HWZ: 10–60 h langsame Dosissteigerung, Spiegelbestimmung

22 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 UAW: Schwindel, Ataxie, Nystagmus Gingivahyperplasie, Hypertrichose, Hautverdickungen, Blutbildveränderungen Osteoporose, Osteomalazie KI: Schwangerschaft!, AV-Block II./III. Grades, Leukopenie WW: multiple Phenytoin Therapie

23 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Aufbau der Gingiva

24 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Nicht-lineare Pharmakokinetik von Phenytoin Therapie

25 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Pharmakokinetik: Enzyminduktion!  beschleunigter Abbau nach mehrfacher Applikation Plasma-HWZ: 8–24 h (nach mehrfacher Gabe) <3% wird unverändert renal eliminiert Wirkungsmechanismus: Blockade von Na + -Kanälen Indikation: Mittel der Wahl bei fokalen Anfällen, auch bei Trigeminusneuralgie Wirkprofil: stimmungsaufhellend, antriebssteigernd UAW: Schwindel, Sedierung, Übelkeit, Leukopenie, Hautausschlag, Hyponatriämie KI: AV-Block II./III. Grades, Leberfunktionsstörungen WW: zahlreich (v.a. durch Enzyminduktion) Carbamazepin Therapie

26 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Fallbeispiel: 64-jähriger Patient, der wegen einfach fokaler Anfälle mit Carbamazepin behandelt wurde. Am 8. Tag trat dieser nicht-juckende Hautausschlag auf. Rückbildung nach Umsetzen auf Gabapentin Therapie

27 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Lamotrigin Wirkungsmechanismus: Hemmung von Na + -Kanälen v.a. präsynaptisch Indikation: Therapeutikum der 2. Wahl bei fokalen E., auch Zusatzbehandlung Pharmakokinetik: Plasma-HWZ: 30 h UAW: unerwünschte Wirkungen:Hautausschläge (allergisch) Schwindel Kopfschmerz Therapie

28 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Valproinsäure Wirkungsmechanismus: Hemmung von Na + -Kanälen, Hemmung des GABA-Abbaus (Transaminase) Indikation: Mittel der 1. Wahl bei primär generalisierten Anfällen und unklassifizierbaren Anfällen Pharmakokinetik: Plasma-HWZ 8–15 h UAW: (relativ milde): Gerinnungsstörungen, Tremor, Haarausfall hepatotoxisch (v.a. bei Vorerkrankung) teratogen! (spina bifida) KI: Lebererkrankungen, Schwangerschaft

29 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Ethosuximid Wirkungsmechanismus: Hemmung von T-Typ Ca 2+ -Kanälen Indikation: Einsatz bei Absencen Pharmakokinetik: Plasma-HWZ 30–40 h UAW: Kopfschmerzen Schwindel Übelkeit Stimmungsveränderungen Blutbildveränderungen

30 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Benzodiazepine } Diazepambei2. Wahl bei ClonazepamStatus epilepticusverschiedenen ClobazamEpilepsieformen }

31 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Phenobarbital Wirkungsmechanismus: Verstärkung der GABAergen Inhibition Indikation: 2. Wahl bei fokalen, generalisierten, tonisch- klonischen Anfällen und myoklonischen Anfällen Pharmakokinetik: Plasma-HWZ 2–10 Tage (Enzyminduktion!) UAW: Sedierung, Konzentration anderer AE , Verwirrtheitszustände, allerg. Reaktionen

32 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Wirkungsmechanismus: Hemmung des Abbaus von GABA durch irreversible Hemmung der GABA- Transaminase Indikation: Zusatzmedikation bei fokalen Anfällen UAW: Sedierung, Erregungszustände (bei Kindern) Verwirrtheit / Psychosen (selten), Gesichtsfeldausfälle Vigabatrin

33 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Gabapentin Wirkmechanismus: Hemmung eines Ca 2+ -Kanals (α2δ, P/Q-Typ) und dadurch der Glutamat-Freisetzung Indikation: Zusatzmedikation bei fokalen (sekundär generalisierten) Anfällen. Unwirksam bei primär generalisierten Anfällen Pharmakokinetik: kein Metabolismus, wird unverändert ausgeschieden, keine Enzyminduktion

34 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Wirkmechanismus: wie bei Carbamazepin Indikation: Zusatzmedikation bei fokalen (sekundär generalisierten) Anfällen Pharmakokinetik: weniger Enzyminduktion als bei Carbamazepin, allerdings wird CYP3A4 induziert (Antikonzeptiva können unwirksam werden) Oxcarbazepin

35 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Praktisches Vorgehen in der antiepileptischen Behandlung 1.Auswahl eines Antiepileptikums der 1. Wahl (Valproat bei generalisierten Epilepsien, Lamotrigin bei fokalen Epilepsien), Dosiserhöhung bis UW oder Anfallsfreiheit → Anfallsfreiheit in 60 – 70 % 2.Wenn keine Anfallsfreiheit auftritt, Umstellen des Antiepileptikums → Anfallsfreiheit in 15 % 3.Wenn keine Anfallsfreiheit auftritt, Kombinationstherapie mit zwei oder mehr Antiepileptika 4.Wenn keine Anfallsfreiheit auftritt, Epilepsiechirurgie erwägen

36 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Wechselwirkungen durch Antiepileptika: Abbau/HemmungInduktion PhenytoinCYP2C9 (80 %), CYP2C19 (20 %); dadurch Hemmung des Abbaus von Phenprocoumon CYP3A4 (vermehrter Abbau von Antikonzeptiva) u. a. Carba- mazepin CYP3A4 Primidon, Phenobarbital ValproinsäureCYP2C9; dadurch Hemmung des Abbaus anderer AED UGT; dadurch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin und Lorazepam CYP2C9 Oxcarbazepin Inhibition von CYP2C19 CYP3A4 Felbamat Topiramat Gabapentin, Lamotrigin und Levetiracetam sind ohne Einfluss auf CYP450

37 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Antiepileptika in der Schwangerschaft Allgemeines: Epilepsie mit erhöhter Missbildungsrate assoziiert. Verschiedene AED sollen teratogen sein. Wegen des Risikos für Mutter und Kind können AED nicht einfach abgesetzt werden. Am meisten Missbildungen unter Valproinsäure: V.a. Neuralrohrdefekte (Folsäuremangel durch VPA) Phenytoin ruft Herzfehler und Gesichtsspalten hervor Welches AED am sichersten ist, ist noch unklar: Carbamazepin, Lamotrigin oder Levetiracetam?

38 Epilepsie Hilgenfeldt 2011 Therapie Zusammenfassung: Pharmaka, die die GABA Wirkung  : Phenobarbital und Benzodiazepine aktivieren den Cl-Kanal. Vigabatrin hemmt die inaktivierende GABA-Transaminase. Gabapentin ist ein Agonist an dem GABA A -Rezeptor Pharmaka, die die Na + -Kanalfunktion inhibieren: Phenytoin, Carbamazepin, Valproat, Lamotrigen interferieren mit Vd-Na + - Kanälen, von Neuronen, die repetitiv erregen. Pharmaka, die Ca 2+ -Kanäle inhibieren: Ethosuximid blockiert spezifisch T-Typ-Ca 2+ -Kanäle. Gabapentin blockiert spezifisch L-Typ-Ca 2+ -Kanäle. Pharmaka mit anderen Wirkungsmechanismen: Inhibitoren excitatorischer NMDA- und AMPA-Rezeptoren (in Erprobung)


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