Fertilitätstherapie bei onkologischen Patienten/innen

Präsentation zum Thema: "Fertilitätstherapie bei onkologischen Patienten/innen"—  Präsentation transkript:

1 Fertilitätstherapie bei onkologischen Patienten/innen
F. Fischl Universitäts-Kinderwunschzentrum Mainz/Wien

2 Kinderwunschtherapie nach onkologischer Therapie
Pädiatrisch-internistische-onkologische Therapie  dauerhafte Heilungen bei vielen onkologischen Entitäten wie Leukämien, M. Hodgkin, Wilmstumor, pädiatrische Malignome bereits Realität  Langzeitlebensqualität danach wird immer wichtiger !! Dazu gehört die Erhaltung der Fertilität nach systemischer onkologischer Therapie !!

3 Andrologische Aspekte
 Vor Bestrahlung und Chemotherapie: Kryokonservierung von Sperma bei Jugendlichen und Männern im reproduktiven Alter: heute essentiell  Bei Refertilisierungsmassnahmen: Prophylaktische MESA mit Kryo empfohlen  Bei diagnostischer Hoden PE: Kryokonservierung von Hodengewebe empfohlen  Vor IVF/ICSI bei OAT III – MESE oder TESE  Bei HIV positiven Männern vor ICSI Therapie

4 Kryokonservieren von Spermien
 Ausführliche Beratung durch Arzt und Biologen  Samenabgabe bis zu 2x wöchentl.  Verwendbar für intrauterine Insemination nach Swim-up - Schwangerschaftsraten ~20% pro Zyklus  Unauffällige Schwangerschaft nach 21 Jahren Kryokonservierung (Mester, 2003)  Keine Kassenleistung: Privatvertrag!!

5 Frauen sind differenzierter und damit komplizierter, beziehungsweise aufwendiger in der Therapie

6 Etwa 400 Zyklen pro Frau Überblick Follikelentwicklung
Abnahme des Follikelpools Optimale Fertilität Ende der Fertilität Geburt Menopause Etwa 400 Zyklen pro Frau

7 Systemische onkologische Therapie Chemotherapie und/oder Radiotherapie
 massive Reduktion der Eizellreserve  bis 70 % entwickeln Amenorrhoe  je nach Schema oft irreversibel, führt zu  Sterilität und Climaterium präcox  weitere Langzeitfolgen des Östrogenmangels sind Osteoporose, Urogenitalatrophie, kardiovaskuläre Effekte etc.  HRT sinnvoll?  dzt. Langzeit – Hormon - Substitution hat Probleme  z.B. WHI - Studie

8 Ovarfunktion und Chemotherapie
 CRA = Chemotherapy related Amenorrhoea bis 85 % je nach Schema und mit zunehmendem Alter in % irreversibel – im anderen Fall deutlich reduzierte Fertilität, je älter die Pat.  um so ungünstiger (Lobo, 2002)  60 % aller Patientinnen verlieren normale Menstruation nach Standardchemotherapie (Forbes 1996) – frühe Menopause mit allen ihren Risiken (Osteoporose CVD etc.)  Bei reversibler Funktion kommt es zur frühere Menopause und reduzierte Fertilität  Besonders Cyclophosphamid wird unterschätzt  in älteren Studien vollständiges Verschwinden von Primärfollikel (Koyama, 1977, Dnistrian 1985)

9 Methoden der Kryokonservierung
 Ultraschnelles Einfrieren - Vitrifikation keine Abkühlrate Einfrierrate: 200 – °C / min  Anwendung im medizinischen Bereich - Reproduktionsmedizin - Fertilitätsprophylaxe - Stammzellforschung  Langsames Einfrieren Abkühlrate: -2°C / min Einfrierrate: -0.3°C / min

10 Kryokonservierung von Ovargewebe
 Zur Transplantation und Nutzung der Hormonproduktion (natürliche HET)  Zur Fertilitätserhaltung für Ca-Patientinnen bzw. in Zukunft auch für den späten Kinderwunsch >40 Lbsj.  Als Quelle möglicher Stammzellen (Tilly, Nature 428, 2004)

11 Ovarian Tissue Banking
Individuelle Fertilitätserhaltungsstrategien Ovarian Tissue Banking Ovar nicht involviert Ovar involviert Transposition des Ovars Chemo –Aufschub/Kindheit Chemo Aufschub/ 4-6 Wochen Ovarian Tissue Banking für Zukunftsoption IVM od. Xenotransplantation Nichts Einfrieren Embryo/Oozyten Ovarian Tissue Banking GnRH-Analoga Östrogen-sensitiver Tumor Östrogen-nonsensitiver Tumor Nach: Ovarian tissue banking for cancer patients Fertility preservation, not just ovarian cryopreservation. Kutluk Oktay and Murat Sonmezer. Hum.Rep. Vol.19, No.3 pp , 2004 Ovarielle Stimulation mit Tamoxifen Ovarielle Stimulation mit Aromatase Inhib. Konventionelle Ovarielle Stimulation

12 Prävention - Erhalt der Fertilität
 GnRH – Analoga  Operative Verlagerung der Ovarien  IVF – Kryokonservierung von Eizellen  Ovarian Tissue Banking ab 5 Jahre oder später: Eizellseparation und in vitro Maturation IVM oder Auto/Xeno - Transplantation

13 Prävention - Erhalt der Fertilität
Zum Erhalt der Fertilität wenig geeignet  GnRH – Analoga „Ovarian Protection Trial bei Rezeptor negativen Mammakarzinomen“ durch Scottish Cancer Network Fälle, Gallvery 2004 eher „bescheidene Effekte “  Operative Transposition der Ovarien (Beckenwand)  IVF/ ICSI – Kryokonservierung von PN-Zellen Alter? Partner notwendig - neue Partner nicht möglich Zeit für FSH – Stimulation nötig – nur begrenzte Anzahl von Versuchen – relativ niedrige Erfolgsrate Keine Hormonproduktion erzielbar

14 Prävention mittels GnRh-Analoga ?
Gonadotropin - Releasing - Hormon – Analoga • GnRH – Agonisten Zur Zeit läuft multizentrische Studie „Ovarian Protection Trial bei rezeptornegativen Mammakarzinomen“ durch Scottish Cancer Network Hypothalamus Downregulation der GnRh-Rezeptoren  Reversible Kastration  wegen Osteoporoserisiko mit Add - back Therapien  keine GnRh-Rezeptoren an Follikeln Agonist LHRH FSH Hypophyse FSH LH Ovarien Testes Östradiol Progesteron Testosteron Keine Follikelreifung

15 Probleme dieser Therapieoption
 Stimulationsdauer mindestens Tage mit Risiko der Überstimulation  Da reife Eizellen ohne Befruchtung derzeit noch relativ schlecht kyrokonservierbar sind ist Befruchtung notwendig  erfordert festen Partner Kryokonservierung als PN-Eizelle  Starker Anstieg von Estradiol daher als Therapie meist nicht geeignet

16 Ovarian Tissue Banking
 Grosse Anzahl an Primordialfollikeln im Gewebe vorhanden – höhere Erfolgschancen?  Keine Stimulation, dafür aber LSK notwendig  Kurzfristig durchführbar (Op. Freigabe)  Natürliche Empfängnis denkbar  Als autologe Hormonersatztherapie denkbar ____________________________________________________ Ovarielle Gewebeentnahme  Bestrahlung/Chemotherapie/OP  Retransplantation des ovariellen Gewebes

17 Zukunftsaspekt - Ovarian Tissue Banking
Weitere mögliche Indikationen  Prophylaktische Ovarektomie bds. bei Risikopatienten (z.B. BRCA 1 & 2)  Erhaltung der Fertilität bei möglichem spätem Kinderwunsch  Vorsorgliche Einlagerung zur späteren biologischen HRT ev. Anti Aging

18 „Preserve your future“
Junge Frau, ungebunden Karriere jetzt  Partnerwahl später  Kinderwunsch später Ab 35 Lbsj.: Eizellqualität generell vermindert Hohe Aneuploidierate in den Eizellen  The American way: Einmalige kontrollierte Überstimulation Punktion aller Follikel (12-16mm) in vitro Maturation Kryokonservierung jetzt, IVF später Metaphase II Eizelle

19 Ovarian Tissue Banking - Einschlusskriterien -
Primäres Kriterium  Erhaltung der Fertilität  Altersgrenze ≤ ca a ?  FSH < 10  LSK möglich  Keine frühere Bestrahlung der Anamnese  Frühes Stadium der Chemotherapie

20 Konzept Probenbearbeitung OTB
 Entnahme eines Ovaranteils / Gewebsstreifen per Laparoskopie Oberflächenregion in Pathologie (Tu-Zellen ?) 1 Teil histochemisch 1 Teil Bakteriologisch  10% für Charakterisierung des Ovargewebes Follikeldichte/in vitro Kultur nach Kryo  70% für Kryokonservierung in mind Port. (entweder Vitrifikation oder langsames Protokoll)  Autotransplantation nach 5 Jahren

21 Ovarian Tissue Banking - LSK – Entnahmetechnik I
 Kameratrokar (5mm) und 2 Arbeitstrokare (5, 12mm), dzt. auch bereits mit 3 mm Optik  Ovarektomie oder tangentiale Resektion ohne Strom!  Bergung mittels LSK - Bergesack  Verarbeitung direkt am Tisch  Gewinnung von ovariellen Scheiben (ca á 1 - 2mm)

22 Ovarian Tissue Banking - LSK - Entnahmetechnik II
1 Präparat zur histologischen Kontrolle 1 Präparat zur Bakteriologie 2ml Kryotubes + Kryomedium (DMSO) Friervorgang Lagerung im überwachten Stickstoff-Tank

23 Ovarian Tissue Banking - Entnahme
ganzes Ovar als Scheiben Biopsie Ovar 1-2mm Scheiben

24 Kryopräservation von ovariellen Scheiben, Biopsien
Vorteile:  einfacherer Friervorgang  einfachere Ex- und Implantation (LSK)  orthotope Position ermöglicht natürliche Empfängnis  Implantation wiederholbar Nachteile:  Geringere Menge an Primordialfollikel  Verlust in der Revaskularisierung

25 Alternative: Isolation von Eizellen und In Vitro Maturation von Antralfollikel
Spezialmedien zur Reifung unreifer Eizellen  dann ICSI 12 – 15% Schwangerschaftsraten pro Zyklus

26 Erfolgsfaktor IVM? Gewinnung von Ovargewebe Isolierung von unreifen Oozyten (Primordialfollikel, Primärfollikel) künstliche Reifung (FSH / HCG)  IVF/ICSI-Therapie In-Vitro-Maturation bisher nur im Mausmodell gelungen (Smitz et al., Hum Reprod, 1999) IVM-Methodik: Aspiration unreifer Oocyten in nicht oder niedrig dosiert stimulierten Zyklen – Technik ist bisher wenig untersucht in RCTs, keine valide Aussage aus prospektiv kontrollierten Vergleichstudien zum Erfolg gegen „normale IVF“. Priming mit FSH/hMG oder unstimuliert punktieren? Mit oder ohne hCG Gabe? Diese Fragen sind nicht zuverlässig beantwortet. Hesham Al-Inany. Female infertility. Clinical Evidence 2005

27 Ovarian Tissue Banking - Reimplantation
orthotop autolog: Reimplantation an die ursprüngliche Lokalisation im kleinen Becken Vorteil: spontane Ovulation und Schwangerschaft möglich Nachteil: potenzielles Rezidivrisiko heterotop autolog: Autotransplantation von Gewebe an hetorotope Körperstellen (Unterarm, Oberarm) – biolog. HRT, bei KW Punktion, IVM und IVF Xenotransplantation:  Transplantation von Gewebe auf immundefiziente Mäuse

28 Möglichkeiten der Reimplantation von ovariellen Gewebe
 Peritoneum  Uterusnah im kleinen Becken  erreichbar für Tuben  Muskellogen ( M. Rectus, M. brachialis)  „Reseeding“ als Zellsuspension in ovarielle Rindenregion ( Almodin, 2004) In den meisten Fällen, die bisher gemacht wurden gelang der Nachweis von Hormonaktivität und Follikelwachstum

29 Orthotope Reimplantation der ovariellen Scheiben
Kontralaterales Ovar

30 Ovarian Tissue Banking - Risiken
Übertragung metastasierender Krebszellen Shaw et al: Fresh and cryopreserved ovarian tissue samples from donors with lymphoma transmit the cancer to the graft recipients. Hum Reprod 1996; Potentielle Wirkung von alkylierenden Substanzen Mutationen, DNA- Brüche und -Adduktionen, oxidativer Schaden an somatischen-und Keimzellen Hawkins MM et al: Pregnancy outcome and offspring after childhood cancer. BMJ 1994; 309:1034; Sanders JE et al: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996; 87:

31 Häufigkeit des Auftretens ovarieller Metastasen
Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko Wilms Tumor Mamma NPL I-II Einige Leukämien Non-Hodgkin und Hodgkin Lymphom Neuroblastom Nongenital. Rhabomyosarkom Genital. Rhabomyosarkom Osteosarkom Adeno-Ca d. Cervix Zervix NPL Mamma NPL III-IV Ewing Sarkom Kolorektales NPL Nach: Oktay KH, Yih M: Preliminary experience with orthotopic and heterotopic transplantation of ovarian cortical strips Semin Reprod Med 2002,20(1):63-74

32 Ovarian Tissue Banking - Sicherheit
 ev. Initiale Chemotherapie  Strenge Indikationsstellung  Ausreichendes Spülen des Präparats/Bergesack  Ausschließen des Vorhandenseins selbst einer geringer Anzahl von Zellen durch multiple histologische Untersuchungen  Zell-Cluster könnten mittels PCR ausgeschlossen werden

33 Ovarian Tissue Banking - Sicherheit
 Isolierung der Eizelle und Reinigung  Befruchtung durch ICSI  Embryotransfer nach hormoneller Vorbereitung  damit sicherer Ausschluss der Transplantation von Tumorzellen Quelle : AGGEF, 2004

34 Ovarian Tissue Banking - Perspektiven
 Bei High-Risk Fällen : Xenotransplantation  Gewinnung isolierter reifer Eizellen Follikel nach Reifung in Nacktmaus M. Imhof 2005

35 Erste Schwangerschaften
Published online: 24 September 2004; doi: /news Ovarian transplant produces baby Helen Pilcher, Helen Pearson Healthy birth raises hope for cancer patients' fertility. Weitere Literatur: Donnez J., Dolmans M.M., et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 364, p , (2004) Oktay K., Buyuk E., et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet, 363, p , (2004)

36 Conclusio  Veränderungen und Verbesserungen dieser Techniken in absehbarer Zeit zu erwarten  OTB entwickelt sich wie erwartet, daher als Vorsorge bereits sinnvoll  Reimplantationstechnik noch unsicher  die optimale Kryopräservationstechnik ist noch nicht definiert  Tumorzell-Übertragungsrisiko gering aber nicht ausgeschlossen  Gravierende rechtliche Veränderungen in absehbarer Zeit zu erwarten

37 Conclusio Trotz noch einiger offener Fragen:
Ovarian Tissue Banking sollte heute bereits jeder Frau vor einer (Radiatio - ) Chemotherapie angeboten werden “ESRE 2006“  Aktuelle Techniken werden besser  ermöglichen zunehmend höhere Schwangerschaftsraten  deutliche Verbesserung der Lebensqualität In Mainz unter Beratung und Termine Ovarian Tissue Banking