Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz Marcus Säemann Innere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse MedUni Wien

Österreichische Bevölkerung 1991 und 2030 80.000 60.000 40.000 20.000 1991 2030

Abb 4-6a

Die Pathophysiologie von Diabetes umfasst drei mögliche Defekte Insulinmangel Pankreas Muskel und Fettgewebe Hyperglykämie Übermäßige Glukoseproduktion Insulinresistenz (verminderte Glukoseaufnahme) Leber

Management der Nephropathie bei Diabetes Verlauf und Epidemiologie Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Diabetische Nephropathie - aus Sicht des Pathologen

Verlauf der Albuminurie und GFR beim suszeptiblen Patienten Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion Proteinurie-assoziierte Erkrankung Hohes CV Risiko Adipositas Hypertonie Diabetes Reduzierte Nephronzahl ? Albuminurie-assoziierte Erkrankung GFR Hyperglykämie Hypertonie Funktionelle Störungen Potentiell reversibel Progressive Störungen Morphologische Veränderungen Zeit

Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

Pathogenese der diabetischen Nephropathie Wang S, NDT 2008 Meier M, NDT 2007

Definition der Eiweißausscheidung Wie sollen wir messen? Aus dem Spontanharn gilt (am besten 1. Morgenharn): Albumin/Kreatinin Ratio in „mg/g“ entspricht Albuminurie in „mg/24h“ (für Mikroalbuminurie) Eiweiß-Kreatinin Ratio in „g/g“ entspricht Proteinurie in „g/24h“ (bestimmen, wenn bereits Makroproteinurie vorliegend) ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie NHANES 1988-1994 1197 Typ-2 Diabetiker, Alter > 40 Jahre 171 (13%) eGFR < 60ml/min 64% Kramer HJ, JAMA 2003

„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie 3297 Typ-2 Diabetiker 15,3% eGFR < 60ml/min Yokoyama H, NDT 2009

Diabetische Nephropathie Progressionsverlangsamung - Hauptprinzipien Blutzucker-Optimierung (HbA1c < 7 %) Blutdruck-Optimierung RR-Ziel < 130 / 80 mmHg RR-Ziel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/24h 3. Bevorzugte Anwendung von ACE-Hemmern/AT2 Blockern zur RR-Einstellung bzw. Regression der Proteinurie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

Risikoreduktion durch Senkung des HbA1c von 0,9% über 10 Jahre in der UKPDS Risikoreduktion 12% 25% 16% 24% 21% 33% Komplikationen sämtliche Diabeteskomplikationen mikrovaskuläre Komplikationen Myokardinfarkt Kataraktoperation Retinopathie (12 Jahre) Albuminurie (12 Jahre) Signifikanz p = 0.029 p = 0.0099 p = 0.052 p = 0.046 p = 0.015 p = 0.000054 ukpds

Reversal of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation NEJM 1998

Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle! 11140 Patienten mit DM-2 Diabetesdauer  8 Jahre Alter  66 Jahre HbA1c  7,5% 32% „positive“ kardiovaskuläre Anamnese Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod mikrovaskuläre Endpunkte ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle! 11140 Patienten mit DM-2 Diabetesdauer  8 Jahre Alter  66 Jahre HbA1c  7,5% 32% „positive“ kardiovaskuläre Anamnese Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod mikrovaskuläre Endpunkte ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

Megatrials in type 2 diabetes: From excitement to frustration?

Blutdruck bei diabetischer Nephropathie IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up  2,6 Jahre Systolischer Blutdruck als Prädiktor für den renalen „Outcome“ ! IDNT, Pohl MA, JASN 2005

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron System ADVANCE Patel A, Lancet 2007 De Galan, JASN 2009 2482 Patienten CKD stage 1 or 2 2033 Patienten CKD stage >/=3 BENEFIT in allen CKD-Stadien ! ADVANCE, Lambers Heerspink HJ, Eur Heart J 2010

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) System

Angiotensin II ACE-H, ARB

Blutdrucksenkung oder RAAS-Blockade? - Was ist wichtiger? IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie (Makroproteinurie) follow-up  2,6 Jahre IDNT, Pohl MA, JASN 2005

Diabetischen Nephropathie bei DM-Typ 2 Proteinurie-Reduktion und renale Prognose RENAAL, Eijkelkamp, JASN 2007

Blutdrucksenkung vs. RAAS-Blockade RENAAL Studie Unbehandelt Placebo RAS Blockade (nur Blutdrucksenkung) GFR Abfall (ml/min/Jahr) 12 5,2 4,4 56% 6% 10:1 zusätzlich: - antiproteinurischer Effekt - Erleichterung der RR-Einstellung

- auch bei erhöhtem Serumkreatinin! RAAS-Blockade - auch bei erhöhtem Serumkreatinin! RENAAL, Remuzzi G, JASN 2004

Wie weit soll der Blutdruck bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gesenkt werden? IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up  2,6 Jahre Pohl MA, JASN 2005 RR < 120/85 mmHg erhöht die kardiovaskuläre Ereignisrate! Berl T, JASN 2005

„Sehr strenge“ Blutdruckkontrolle beim Typ-2 Diabetiker – wirklich sinnvoll? 4733 Typ-2 Diabetiker, Ausgangs-RR 140/77 mmHg RR-Ziel < 120 mmHg vs. RR-Ziel < 140 mmHg ACCORD, Cushman WC, NEJM 2010

Spektrum von Interventionsstudien mit RAAS Hemmern zur Albuminurie Normal Mikroalbuminurie Proteinurie ROADMAP BENEDICT J-MIND DIRECT-1 und –2 Mauer et al. (NEJM) EUCLID VARIETY IRMA-2 ADVANCE LIFE Collaborative Study RENAAL IDNT MICRO-HOPE

Management der Nephropathie bei Diabetes Verlauf und Epidemiologie Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Orale antidiabetische Therapie für Typ-2 Diabetes DPP-4 Hemmer (GLP-1)  Appetit, Magenentleerung, Insulin Gliptine

Major Targeted Sites of Oral Drug Classes Pancreas Beta-cell dysfunction Sulfonylureas Muscle and fat Meglitinides Liver DPP-4 inhibitors GLP-1 ↓Glucose level Hepatic glucose overproduction Insulin resistance Biguanides Gut TZDs TZDs Biguanides Alpha-glucosidase inhibitors DPP-4 inhibitors Glucose absorption Biguanides

Alpha-Glucosidase Inhibitors1,2 Major Pathophysiologies No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key Pathophysiologies Alpha-Glucosidase Inhibitors1,2 Meglitinides3 SUs4,5 TZDs6,7 Metformin8 DPP-4 Inhibitors Insulin deficiency Insulin resistance Excess hepatic glucose output    Major Pathophysiologies      Intestinal glucose absorption  

Diabetes treatment: the practical issues Reduced HbA1C & near-normoglycemia WITHOUT hypoglycemia Reduced glucose variability Medications that showed sustained effect and preservation of b-cell function Use meds that have the least side-effects Use DM meds that shows benefit beyond glycemic control (heart, vascular inflammation, microalbuminuria)

Antidiabetische Therapie bei Patienten mit CKD Insulin   Liraglutide Exenatide Sitagliptin Glitazone Miglitol Acarbose Repaglinide Glimepiride Gliclacide Gliquidon Metformin GFR > 60 ml/min 30-60 ml/min < 30 ml/min Hämodialyse Dosis-Reduktion Dosis-Reduktion Dosis-Reduktion Dosis-Reduktion Schernthaner G, NDT 2010 (ergänzt)

Rosiglitazone Is Associated with Mortality in CHD Patients Ramirez SPB et al., J Am Soc Nephrol 20:1094, 2009

Abbau von Insulin gesund Insulin sc., iv. LEBER 40 – 50 % first pass reduziert NIERE 30 – 40 % 40 – 50 % Muskel und Fettgewebe, andere Gewebe 10 – 30 % =

Hypoglykämieursachen bei Diabetes (Ursache hypoglykämisches Koma) 35 Diät- fehler 100 50 älter als 60 Jahre 85 66 Nieren- insuffizienz Prozent % 33 Infektionen 8 Leber- cirrhose 16 maligne Neoplasie Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281

Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281 Häufigkeit therapieinduzierter Hypoglykämien (Ursache hypoglykämisches Koma) 100 50 55 Prozent % 24 14 14 6 Insulin Insulin plus Sulfonyl- harnstoff Insulin plus Metformin Sulfonyl- harnstoffe Sulfonyl- harnstoffe plus Metformin Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281

Management des Diabetes bei Patienten an der Dialyse Veränderter endogener Metabolismus von Insulin bei Niereninsuffizienz Veränderter Metabolismus der antidiabetischen Therapie „falsch hohe“ BZ-Messung (manche Meßgeräte) unter Icodextrin (Extraneal ®) HbA1c „falsch“ insbesondere bei Werten > 7,5% Korrelation zwischen HbA1c und Mortalität bei ESRD? HbA1c Williams (Kidney Int 2006) 23.504 Patienten Keine Korrelation Shurraw (AJKD 2010) 1484 Patienten Keine Korrelation Hayashino (Diabetologia 2007) 1569 Patienten > 7,3% Mortalität Kalantar-Zadeh (Diabetes Care 2007) 82.933 Patienten > 10% Mortalität Drechsler (Circulation 2009) 1255 Patienten > 8% Mortalität Williams (CJASN 2010) 24.875 Patienten > 10% Mortalität HbA1c-Ziel 7,5% (Schernthaner G, NDT 2010) STRIKTE Vermeidung von Hypoglykämien

Management der Nephropathie bei Diabetes Verlauf und Epidemiologie Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Adjusted five-year survival, by modality & primary diagnosis Figure 6 Adjusted five-year survival, by modality & primary diagnosis Figure 6.8 (Volume 2) Incident dialysis patients & patients receiving a first transplant in the calendar year. All probabilities adjusted for age, gender, & race; overall probabilities also adjusted for primary diagnosis. All ESRD patients, 2005, used as reference cohort. Modality determined on first ESRD service date; excludes patients transplanted or dying during the first 90 days. Five-year survival probabilities noted in parentheses. Dialysis patients followed from day 90 after initiation; transplant patients followed from the transplant date. 52

PD oder HD? 620.020 HD-Patienten, 64.406 PD-Patienten kein DM, < 65J keine Komorbidität kein DM, < 65J  1Komorbidität kein DM, > 65J  1Komorbidität DM, < 65J keine Komorbidität DM, < 65J  1Komorbidität DM, > 65J  1Komorbidität USRDS, Mehrotra R, Arch intern Med 2010

Pancreas-Tx is a live-saving procedure !!! Ojo A et al., Transplantation. 71(1):82, 2001

Pancreas-Tx is a live-saving procedure Morath C et al., Clin J Am Soc Nephrol 5: 549, 2010

NTx bei DM2 ?

NTX und Patienten Überleben . . . Hjelmesaeth J. et al., Kidney Int 2006;69:588

Zusammenfassung Diabetes mellitus Typ-2 und arterielle Hypertonie sind die häufigsten Ursachen einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz Blutzuckereinstellung HbA1c-Ziel 6,5-7,0% zur Prävention der Nephropathie HbA1c-Ziel 7,5 % bei Langzeitdiabetes und kardiovaskulären Spätfolgen sowie bei Dialysepatienten cave Hypoglykämie-Vermeidung! Blutdruckkontrolle RR-Ziel < 130/80 mmHg RR-Riel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/Tag cave RR < 120/70 mmHg! Therapeutische Hemmung des Renin-Angiotension-Aldosteron Systems Dosisanpassung der antidiabetischen Therapie bei Niereninsuffizienz Transplantation !!!