Johannes Strehler, Malte Book Journal Club Johannes Strehler, Malte Book 9. Dezember 2009 Universitätsklinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Perioperative Glycemic Control An Evidence-based Review Angela K. M. Lipshutz, M.D., M.P.H., Michael A. Gropper, M.D., Ph.D. Anesthesiology 2009; Februar, 110:408–21

Einführung Perioperative Hyperglykämie: Morbidität und Mortalität⇑ Intensive Insulin Therapie (IIT): Mortalität und Morbidität sinkt für schwerkranke Patienten Tiefere Infektionsrate Verbessertes Überleben nach Herzchirurgie Verbessertes Outcome nach akuter neurologischer Verletzung und akutem Myokardinfarkt Neuere Erkenntnisse: ITT verursacht relevante Hypoglykämien Sicherheit und Effektivität??

Fragestellung Mechanismen der Hyperglykämie und Rationale der perioperativen IIT Überprüfen der Evidenz der IIT perioperativ Diskussion der Grenzwerte und Richtlinien und Guidelines

Methode Artikel von MEDLINE und Cochrane Library (1999 – 2008) RCT, Observational Studies, Review Articles, Meta-Analyses, Editorials Keywords: intensive insulin, glycemic control, glucose control, hyperglycemia, intraoperative, intensive care, critically ill, und postoperative und relevanten Bibliographien Primärer Endpunkt: Mortalität Weitere Kriterien: Relevant für Entscheidungsfindung, adäquates Design, statistische Power

Übersicht Pathophysiologie

Pathophysiologie: Entstehung der Hyperglykämie Schwere Krankheit/Stress gegenregulatorische Hormone  (Cortisol, Glucagon, Adrenalin, Wachstumshormone)  hepatische Glukoneogenese  und Glykogenolyse  trotz Hyperinsulinämie und Insulin-regulierte peripheren Glukoseaufnahme Glukoseaufnahme im Insulin-unabhängigen Gewebe (ZNS, EC) Glucoseaufnahme in Muskel Früher wurde Hyperglykämie bei schwerer Krankheit als positiv für Glucoseversorgung wichtiger Organe gewertet. Neuere Evidenz zeigen aber eine erhöhte Morbidität und Mortalität einer Hyperglykämie.

Pathophysiologie: negative Wirkung der Hyperglykämie Gefässe: Vasodilatation, NO Freisetzung Immunabwehr: Komplemetsystemaktivierung, Leukozytenexpression, Cytokine, Neutrophilen-Chemotaxis und Phagozytose  Inflammation - Cytokine: z.B.: Tumor Necrosis Factor  Lungen und Nierenschäden. Zusammenhang nicht klar, ev. Hyperglykämie selbst durch hohe Cytokinspiegel  periphere Insulinresistenz, Patienten mit Sepsis brauchen sehr hohe Insulindosen

Pathophysiologie: Wirkung der IIT Tiefere Glucose wahrscheinlich Grund für verminderte Morbidität/Mortalität 1. Leuven Studie: tiefere Glucose ist eher für besseres Outcome verantwortlich. Höhere gegebene Insulindosis ist ein unabhängiger Prädiktor für Nierenversagen (Intensive insulin therapy in the critically ill, van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2001 Nov 8) Mehr als 100IE Insulin/Tag zur BZ Kontrolle ist assoziiert mit erhöhter Mortalität (Influence of individual characteristics on outcome of glycemic control in intensive care unit patients with or without diabetes mellitus, Rady MY et al, Mayo Clin Proc. 2005 Dec)

Pathophysiologie Hypoglykämie Neuronale Nekrose da Neurone obligat Glucose verbrauchen  Koma etc. Cortison, Glucagon, Adrenalin und Wachstumshormone mit Auswirkungen ähnlich wie Hyperglykämie Kurzzeitwirkung Hypoglykämie unklar

Datenlage Intensivpatienten IIT 1. Studien 1. Leuven Studie: RTC, nicht doppelblind, 1548 Patienten, chirurgische Intensivstation Verglich:1. Gruppe IIT (Ziel Glucose 4.4- 6.1 mmol/l); 2. Gruppe konventionell Insulintherapie (Insulin BZ ab > 12 mmol/l, Ziel 9.9-11.1 mmol/l). Ergebnis: für die 1. Gruppe mit IIT Gesamtmortalität 34%, Sepsis, dialysepflichtiges Nierenversagen, EC Transfusion, Polyneuropathie, Beatmung und Intensivbehandlung. Inzidenz Hypoglykämie (BZ <2.2 mmol/l) 5.1%. versus 0.8%. Kritik an der Studie: Hohes Betreuungsverhältnis, hohe Mortalität Kontrollgruppe. Chirurgische IB mit 60% Post-OP Herzpatienten mit Glucose i.v. und parenteraler Ernährung (hohe BZ Werte) ... Intensive insulin therapy in the critically ill, van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2001 Nov 8

Datenlage Intesivpatienten IIT Folgestudien 2. Leuven Studie: 1200 Patienten, Grenzen wie 1. Leuven Studie. Vergleich 2 Gruppen mit IIT und ohne auf gemischter IB. Resultat: Patienten auf IB für weniger 3 Tage > Mortalität, für mehr als 3 Tage < Mortalität. Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU, Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2006 Feb 2 Glucontrol Studie: Geplant 3500 Patienten, Abbruch nach 1101 Patienten. Vergleich 2 Gruppen 1. Ziel BG 7.8-10.0 mmol/L, 2. Ziel BG 4.4-6.1 mmol/L) Resultat: Abbruch da kein Vorteil der IIT bei gleiche Mortalität in beiden Gruppen, ITT mehr Hypoglykämien. A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Preiser JC et al. Intensive Care Med. 2009 Oct. Sepsis und IIT Studie: Geplant 600 Patienten, Abbruch nach 500 Patienten. Vergleich 2 Gruppen 1. Ziel BG 9.9-11.1 mmol/L, 2. Ziel BG 4.4-6.1 mmol/L) Endpunkt: Mortalität und Morbidität nach 28 Tagen. Resultat: Keine Differenz in Mortalität/Morbidität oder Organversagen. Mehr Hypoglykämien mit Komplikationen. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. Brunkhorst FM et al. N Engl J Med. 2008 Jan 10

Datenlage Metaanalyse IIT für Intensivpatienten Meta-Analysis (29 randomisierte Studien) IIT versus konventionelle Insulintherapie Schwieriger Vergleich da inkonsistente Studien (verschiedene Zielwerte, verschiedene IIT Protokolle...) Resultat: kein signifikanter Unterschied Mortalität/Morbidität, erhöhtes Risiko Hypoglykämie mit Komplikationen. Tight glycemic control in critically ill adults. Finfer S ed al. JAMA. 2008 Aug

Datenlage intraoperative IIT Verschiedene Studien mit verschiedenen Ergebnissen, vorwiegend Herzchirurgische Patienten Eine Randomisierte kontrollierte Studie, Primärer Endpunkt: Tod, Infektion, verlängerte Beatmung, Arrhythmien und Nierenversagen bis 30 Tage post OP 400 herzchirurgische Patienten in 2 Gruppen mit und ohne Diabetes, 1. Gruppe IIT mit Ziel Glucose 4.4-5.6 mmol/l, 2. Gruppe Ziel < 11.1 mmol/l Resultat: Kein Einfluss auf perioperative Morbidität/Mortalität. Möglicherweise erhöhte Inzidenz Tod und Stroke in der IIT Gruppe. Intensive Intraoperative Insulin Therapy versus Conventional Glucose Management during Cardiac Surgery, Gandhi GY et al. Ann Intern Med. 2007 Feb Keine aktuelleren/grössere Studien gefunden

Postoperative IIT Keine Studien bei Nichtdiabetikern Keine RCT Studien 2 retrospektive Studien IIT versus konventionelle Therapie zeigen deutliche Reduktion von Infekten bei herzchirurgischen Eingriffen

IIT in der Schwangerschaft Vermeidung von Hyperglykämie während der Schwangerschaft um fetale Hyperglykämie und neonatale Hypoglykämie zu vermeiden Empfehlung von „The American College of Obstetricians and Gynecologists“: BZ unter 6.1 mmol/l während Wehen und Entbindung

IIT bei Diabetikern und Nichtdiabetikern Datenlage unklar, keine schlüssigen Studien

Zielwerte Blutglucose Datenlage inkonsistent, keine allgemein akzeptierten Richtlinien Zielwerte Leuven Studien: 4.4-6.1 mmol/l. Post hoc. Analysen beider Studien zeigten Reduktion von Mortalität/Morbidität >8.3, zu 8.3-6.1 zu < 6.1 mmol/l. Golden et al. verglich 4 Gruppen Diabetiker: 6.7-11.4, 11.4-12.7, 12.7- 14, 14-19.5 mmol/l. Resultat: Bei höherem BZ höheres Infektionsrisiko. Perioperative glycemic control and the risk of infectious complications in a cohort of adults with diabetes. Golden SH ed al. Diabetes Care. 1999 Sep Verschiedene andere Studien mit unterschiedlichen Zielwerten. Eine Retrospektive Studie 7049 IB Patienten mit und ohne Diabetes zeigt, dass die BZ Variabilität die Mortalität/Morbidität erhöht, mehr als der BZ Mittelwert. Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients. Egi M ed al. Anesthesiology. 2006 Aug Weitere Studien mit ähnlichem Resultat

Messung von BZ Mehrere Studien zeigen grosse Unterschiede bei der Messung der BZ Werte Desachy et al. verglich die Vollblut BZ Messung im Labor mit der kapillären und vollblut BZ Messung mittels Teststreifen am Bett. In 15% wich die kapilläre BZ Messung > 20% von der Vollblutmessung im Labor ab. Accuracy of bedside glucometry in critically ill patients: influence of clinical characteristics and perfusion index. Desachy A. ed al. Mayo Clin Proc. 2008 Apr. Weitere Studien zeigen ähnliche Resultate Weitere Faktoren die die BZ Messung beeinflussen: periphere Hypoperfusion, Medikamente, Anämie, erhöhtes Bilirubin... Bei Hypoglykämie werden eher zu tiefe Werte angegeben bei Messung mittels Teststreifen im Vergleich zu Vollblut im Labor.

IIT Protokoll Kein allgemein akzeptiertes Protokoll wie IIT durchgeführt werden soll. Wichtige Faktoren eines Protokolls: BZ Messung alle 1-4h?, Insulin am Perfusor erhöhen in welchen Schritten?, Insulin s.c. oder am Perfusor? Sicherheit um Hypoglykämie zu vermeiden? Zielwerte erreichbar? Der Autor schlägt ein Protokoll vor für die Intensivstation: Zielwert zwischen 4.4-6.6mmol/l, Insulindosis anpassen zwischen 0.2-3 IE/h gemäss BZ und BZ Verlauf. Bei diesem Protokoll hoher Personalaufwand (2h in 12h Schicht pro Patient)

Kosteneffektivität der IIT Frühere Studien zeigen hohe Einsparungen durch gesunkene Mortalität/Morbidität durch die IIT Aktuelle Studien stellen die Kosteneffektivität bei gleicher Morbidität/Mortalität und vermehrte Hypoglykämie bedingte Komplikationen in Frage

Zukunft Es braucht weitere Studien um klare Richtlinien zu finden NICE-SUGAR Studie: Ziel: optimale BZ Grenze. Randomisiert 6104 Patienten auf IB, multizentrisch, 1 Gruppe IIT BZ 4.5- 6.0 mmol/l, 2. Gruppe Ziel 10.0 mmol/l oder weniger. Endpunkt: Tod nach 90 Tagen. Resultat: Gruppe 1 mit IIT mit deutlich mehr Hypoglykämien, kein Unterschied in Behandlungszeit auf IB, IIT mit erhöhter Mortalität. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. NICE-SUGAR Study Investigators, N Engl J Med. 2009 Mar 26 Technologische Entwicklung Computer gestützte Algorithmen, subkutane BZ Messung, Ziel: Closed- Loop- Glucose Kontrolle

Fazit Hyperglykämie ist schädlich, Hypoglykämie auch. Nicht genügend Evidenz für eine enge BZ Kontrolle zwischen 4.4-6.1 mmol/l im OP oder auf der IB Eine sorgfältige, schrittweise Umsetzung der IIT-Protokolle mit BZ unter 8.3 mmol/l und reduzierter BZ Variabilität ist sicher und effektiv. Möglicherweise gibt es Subpopulationen, die von einer engen BZ Kontrolle zwischen 4.4- 6.1 mmol/l profitieren, aber aktuell ist es unklar welche. Ist es evidence-based wenn nach nur 2 nicht vollständig verblindeten single-center Studien die IIT weltweit in den Kliniken implementiert wird? Es ist schwierig, qualitäts- und sicherheitsbasierte Standards zu finden.