Update M. Crohn – C. ulcerosa Von Steroiden bis zu Biologicals: Wirkung, Wunsch und Wirklichkeit Prof. Adrian Schmassmann Chefarzt, LKS, Medizinische Klinik, Sursee

Wirkung Anti-inflammatorisch Wunsch Heilung Anhaltende Remission Keine Medikamenten Nebenwirkungen Verlangsamung der Krankheitsprogression Wirklichkeit Heilung nicht möglich Häufig Rezidive Relevante Medikamenten Nebenwirkungen

Therapieziele Remission induzieren Remission erhalten Heilung der Mukosa Krankheitsprogression verlangsamen Komplikationen verhindern Lebensqualität verbessern Steroid Einnahme reduzieren/stoppen Hospitalisation und Chirurgie verhindern Ernährungszustand normalisieren

Biologicals Metronidazol Azathioprin 5-ASA Kortikosteroide

Robbie Williams: Feel Spezifische Patientenwünsche Hohe intellektuelle und emotionale Anforderungen an Ärzte Patienten leben sehr unterschiedlich mit der Krankheit Robbie Williams: Feel

Management basiert auf Schweregrad OP Biologicals IV Therapie AZA / 6-MP / MTX Prednisolon / Budesonid Metronidazol (MC: Fisteln) 5-ASA (UC: topisch und/oder oral) Schwer Moderat Mild

Krankheit, Lokalisation, Befallsmuster, Aktivität M. Crohn (MC) C. ulcerosa (UC) Indeterminate Colitis Lokalisation C. ulcerosa: Rektum, linksseitig, Pancolitis M. Crohn: Dünndarm, Dickdarm, perianal, oberer GIT Befallsmuster (M. Crohn) Entzündlich, obstruierend, penetrierend/fistulierend Aktivität Klinik, Endoskopie, Radiologie, Labor

Rauchen M. Crohn: Stoppen C. ulcerosa: Meist Nicht-Raucher-Krankheit

Kortikosteroide Wirkung: Wunsch: Wirklichkeit: Positionierung: Gute Ansprechrate Weniger Nebenwirkungen Viele Nebenwirkungen Kein Schutz vor Rezidiven ! Mittelschwere bis schwere Schübe bei MC und CU

5-ASA Wirkung: Wunsch: Wirklichkeit: Positionierung: Rezidiv-prophylaktische Wirkung Induktion bei leichten Schüben (vor allem bei C. ulcerosa) Stärkere Wirkung Viele Tabletten über lange Zeit Leichte Exazerbation bei CU Rezidivprophylaxe bei CU Kaum wirksam bei MC (Budesonid > 5-ASA)

Azathioprin, 6-MC, Methotrexat Wirkung: Wunsch: Wirklichkeit: Positionierung: Gute rezidiv-prophylaktische Wirkung Rascher Wirkungseintritt Wenig Nebenwirkungen Langsamer Wirkungseintritt Unverträglichkeit: 9-28% Rezidivprophylaxe bei MC und CU (falls 5-ASA nicht genügt)

Immunmodulation Azathioprin: 1.5-2.5 mg/kg 6-Mercaptopurin: 0.75-1.25 mg/kg Methotrexat 25 mg / Woche für 16 Wochen dann 15 mg / Woche

Metronidazol Wirkung: Wunsch: Wirklichkeit: Positionierung: Wirksam bei MC und perianaler Fistelkrankheit Weniger Nebenwirkungen Schlechte Langzeitverträglichkeit Kaum wirksam bei CU MC und perianale Fistulierungen (häufig kombiniert mit Azathioprin und Biologicals)

Biologicals Wirkung: Wunsch: Wirklichkeit: Positionierung: Gute Ansprechrate im Schub (80%) Gute Rezidivprophylaxe Geringerer Preis Höhere Langzeitansprechrate Nebenwirkungen, Wirkungsverlust Unklare Langzeitsicherheit Schwere, bzw. Therapie-resistente Verlaufsformen (MC > CU)

Therapie der MC und CU: Hauptunterschiede 5-ASA: Steroide: AZA, 6-MP, MTX: Metronidazol: Biologicals: CU: 5-ASA Induktion + Erhaltung topisch und/oder systemisch Bei MC und CU wirksam CU: Budesonid Einläufe Bei MC speziell wichtig MC mit perianalem Fistelleiden MC und CU mit schwerem Verlauf

Biologicals: Indikation CD: UC: Systemische Manif. der CED: Refraktärer oder fistulierender oder Steroid-abhängiger M. Crohn Akute und schwere oder chronisch refraktärer C. ulcerosa Pyoderma gangrenosum, Spondylarthritis, Uveitis, etc.

Biologicals Kontraindikationen Aktiver Abszess, intestinale Obstruktion V. a. Tuberkulose Multiple Sklerose Zustand nach Lymphom Mögliche Indikationen in der Zukunft: Erstlinientherapie Postoperative Prophylaxe Refraktäre Pouchitis Indeterminate Colitis

Biologicals: Neue Medikamente ?

Anti-TNFα ist nicht Anti-TNFα

Anti-TNF Biologicals Biological TNF Neutrali-sation Apoptosis Gabe Halbwerts- zeit Interval zwischen Injektionen (Wochen) Infliximab + IV 10 8 Adalimumab SC 12-14 2 Certolizumab - 14 4

Anti-TNFα: Langzeit Remissionserhaltung beim M. Crohn Infliximab Adalimumab Certolizumab

Infliximab - Therapieprobleme

Infusionsreaktionen nach Infliximab Akut (< 24 h) IgE vermittelt BD-Abfall Fieber Urticaria Nicht IgE vermittelt Nausea/Erbrechen Atemnot Flushing Verzögert (> 48 h) Serum-Krankheit Myalgie Fieber Ausschlag Andere Arthralgie Lupus eryth. Virales Syndrom

“Take Home” Messages

TNF-Hemmer: Fazit für die Praxis TNFα Hemmer bewirken eine potente Verbesserung der Entzündung und Fistelproblematik bei kompliziertem M. Crohn und C. ulcerosa, die durch Wiederholungstherapie auch erhalten werden kann und ermöglichen eine signifikante Steroidreduktion. Beim M. Crohn sind Adalimumab und Certolizumab wirksam nach Infliximab Versagen. Effektivität und Nebenwirkungen der drei TNF Hemmer sind vergleichbar.

Step-up oder top-down ?

Top-down versus step-down

Risiko-Nutzenanalyse einer aggressiven Frühtherapie Mögliche Vorteile Gute und rasche Krankheitskontrolle Verbesserte Lebensqualität Kostenersparnis durch Kosten durch Krankheit reduziert Mögliche Nachteile Überbehandlung Opportunistische Infekte Neoplasie-Risiko? Kosten durch Therapie und therapieassoziierte Nebenwirkungen

Mucosal Healing: Neue Therapieziele ? Vor TNFα-Therapie Nach TNFα-Therapie

Beeinflussung der Schleimhautheilung Eingeschränkte Heilung 5-ASA Kortikosteroide Metronidazol „Abheilung“ Schnell TNFα-Blocker Langsam AZT/6MP

“Take Home” Messages Die Fortschritte bei der Therapie des M. Crohns und der C. ulcerosa durch die Einführung der Biologicals sind bedeutsam. Die Hauptziele „Heilung“ oder „lang-andauerende Remission“ bei allen Patienten sind in weiter ferne. Die Medikamentennebenwirkungen und Behandlungskosten sind erheblich.

“Take Home” Messages Heutige Therapieziele: Hohe Induktions- und Erhaltungsraten (mit möglichst wenig Kortikosteroiden) Zukünftige Therapieziele: Mucosal Healing Verzögerung der Krankheitsprogression Verminderung der Hospitalisationsrate Verminderung der Operationsrate

“Take Home” Messages Behandeln sie den Patienten und nicht die Krankheit Nicht „Take that“ sondern „Feel“ Robbie Williams