Blutgerinnungshemmer Sabine Eichinger Univ. Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität, Wien e-mail: sabine.eichinger@meduniwien.ac.at

Primäre Hämostase 1. Adhäsion 2. Aktivierung Thrombozyten 2. Aktivierung ASS/Clopidogrel/P2Y12 Inhib. 3. Aggregation GPIIb/IIIa Blocker Endothelium Subendothelium

Sekundäre Hämostase - Initiationsphase F X F Xa Tissue factor F VIIa Thrombozyten Prothrombin Thrombin Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) TFPI/FXa Fibrinogen Fibrin

Sekundäre Hämostase - Propagationsphase Tenase Komplex F VIIIa F IXa F XIa F X F Xa Aktivierung von Gerinnungsfaktoren Thrombozytenaktivierung F Xa F Va Prothrombinase Komplex Thrombin Thrombin Prothrombin Antithrombin

Indirekte parenterale Antikoagulantien XI IX VII TF VIII X Fondaparinux (Arixtra®) V II Heparin (UFH/NMH) Danaparoid (Orgaran®) I Fibrin

AT Heparin Tenase complex F X F Xa Prothrombinase complex Prothrombin F Va Prothrombinase complex Tenase complex F VIIIa F IXa Thrombin AT Heparin Pentasaccharide Antithrombin

AT NMH Tenase Komplex F X F Xa Prothrombinase Komplex Prothrombin F IXa AT F VIIIa NMH F X Pentasaccharid F Xa Prothrombinase Komplex F Xa Thrombin F Va Prothrombin Thrombin Antithrombin

Fondaparinux (Arixtra) (synthetisches Pentasaccharid ) Tenase Komplex F Xa F IXa AT F VIIIa Fondaparinux (Arixtra) (synthetisches Pentasaccharid ) F X F Xa Antithrombin Prothrombinase Komplex F Xa Thrombin F Va Prothrombin Thrombin

Niedermolekulare Heparine MG (kD) aFXa/aFIIa Bemiparin (Ivor) 3.6 ~ 8 Dalteparin (Fragmin) 6.0 1.9 - 3.2 Enoxaparin (Lovenox) 4.2 3.3 - 5.3 Nadroparin (Fraxiparin) 4.5 2.5 - 4.0

Niedermolekulare Heparine

NMH vs. UFH hohe Bioverfügbarkeit - vorhersagbare anti-koagulatorische Wirkung - keine Laborkontrollen lange Halbwertszeit - längere Dosierungsintervalle geringere Bindung an Thrombozyten - geringere Inzidenz an Heparin-induzierter Thrombopenie geringere Bindung an Osteoblasten - geringere Inzidenz an Osteoporose

Neutralisiert äquimolar UFH Heparin - Antidot Protamin Neutralisiert äquimolar UFH 1 ml (1000 IE) neutralisiert 1000 IE UFH Neutralisiert NMH nur teilweise

NMH - Indikationen Prophylaxe Therapie Operation venöse Thromboembolie Immobilisation Hämodialyse Schwangerschaft Reisethrombose Therapie venöse Thromboembolie Akutes Koronarsyndrom Angioplastie

Direkte parenterale Antikoagulantien XI IX VII TF VIII X V II Bivalirudin (Angiox®) Argatroban (Argatra®) Lepirudin (Refludan®) I Fibrin

Indirekte orale Antikoagulantien Vitamin K-Antagonisten XI X IX VII TF VIII X V II I Fibrin

Vitamin K - Antagonisten Phenprocoumon (Marcoumar®) HWZ 150 h Acenocoumarol (Sintrom®) HWZ 24 h Coumadin (Warfarin®) HWZ 38 h

VKA - Indikationen Primär- und Sekundärprophylaxe der VTE Prävention systemischer Embolien bei Patienten mit VHFL oder künstlichen Herzklappen

International normalized ratio (INR) Vorhofflimmern Wirksamkeit und Sicherheit von VKA 20 Thrombosis 15 Odds ratio 10 Bleeding 5 1 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 International normalized ratio (INR) Fang et al., Ann Intern Med 2004; Hylek et al., N Engl J Med 1996

INR = International Normalized Ratio (PTZ Patientenplasma / PTZ Normalplasma) ISI* * International Sensitivity Index des Thromboplastins

Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich? 35% 34% 30% 65% 66% 70% (1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)

Komplikationen der VKA-Therapie Blutung Haarausfall Hautausschlag Hautnekrose

Schlechtere Lebensqualität Nachteile der VKA Beeinflussung durch Medikamente oder Diät Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung Enges therapeutisches Fenster Individuelle Dosierung Laborkontrollen Schlechtere Lebensqualität Schlechte Akzeptanz

Direkte orale Antikoagulantien XI VIII IXa Tissue factor VII/VIIa V Xa Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana) Thrombin Thrombocytes XIII Fibrinogen Monomers Fibrin

Direkte orale Antikoagulantien VIII IXa XI Tissue factor VII/VIIa V Xa Dabigatran (Pradaxa) Thrombin Thrombocytes XIII Fibrinogen Monomers Fibrin

Indikationen - Zulassung Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana® Hüft/Knie-TEP  Vorhofflimmern () VTE ACS

Neue orale Antikoagulantien Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral

Neue orale Antikoagulantien Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

PRÄOPERATIVES VORGEHEN UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA PRÄOPERATIVES VORGEHEN MARCOUMAR ABSETZEN SINTROM ABSETZEN THROMBOSEPROPHYLAXE VKA PAUSE Tage -6 -5 -4 -3 -2 -1 0P INR Kontrolle wenn < 1.5: OP möglich INR Kontrolle wenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o. INR Kontrolle wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)

Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko Pradaxa® – perioperatives Management Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3 P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I V übliche Thromboseprophylaxe Kreatininclearance 50 - 80 ml/min Kreatininclearance < 50 ml/min

Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko Xarelto® – perioperatives Management Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3 P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I V übliche Thromboseprophylaxe

Neue orale Antikoagulantien Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein

Neue orale Antikoagulantien Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35%

86-jährige Frau Nicht-valvuläres VHFL Hypertonie, DM CHA2DS2-VASc: 4 P Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60% BB, LB, NB im Normbereich möchte auf neues Antikoagulanz umgestellt werden

Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault)

Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 86 48 kg 1.2 CCr = 25.5 ml/min

83-jähriger Mann Vorhofflimmern Art. Hypertonie Herzinsuffizienz, EF 30% Antikoagulation?

83-jähriger Mann CHA2DS2VASc: 4 P Marcoumar, INR 2.0-3.0 1 a später Sturz auf der Straße Subduralhämatom INR >7.0

83-jähriger Mann Pradaxa 110 mg 1 – 0 – 1 6 Mo später Stat. Aufnahme wg. GI-Blutung Kreatinin 2.6 mg/dl

Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 83 90 kg 2.6 CrCl = 27.4 ml/min

Pradaxa: Doctors letter, 17/10/2011 Vor einer Behandlung mit Pradaxa® sollte bei allen Patienten die Nierenfunktion überprüft werden. Pradaxa® ist bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/Min) kontraindiziert. Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft werden, in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird. Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr überprüft werden.

Neue orale Antikoagulantien Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35% CYP abhängig ja P-Glykoprotein abhängig

Neue orale Antikoagulantien Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35% CYP abhängig ja P-Glykoprotein abhängig Monitoring

Perioperatives Vorgehen Hüft- oder Kniegelenksendoprothetik Perioperatives Vorgehen Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Dosierung 220 mg p.o. 1x tgl. 10 mg p.o. 2.5 mg 2x tgl. Dosisreduktion GFR 30-50 ml/min Alter>75 keine Beginn 1-4 h postop (110 mg) 6-10 h postop 12-24 h postop. Dauer Hüfte: 5 Wo Knie: 2 Wo Hüfte: 28-35 d Knie: 10 d Hüfte: 32-38 d Knie: 10-14 d

Welche Dosis soll verwendet werden? Vorhofflimmern - Pradaxa Welche Dosis soll verwendet werden? < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag 45

Welche Dosis soll verwendet werden? Vorhofflimmern - Pradaxa Welche Dosis soll verwendet werden? 2 x 110 mg/Tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation   2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/Min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux 46

Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden? Vorhofflimmern - Xarelto Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden? 20 mg/Tag (Standarddosis) 15 mg/Tag (Kreatininclearance 15-49 ml/Min) 47

Xarelto: Zulassung bei venöser Thromboembolie Neue orale Antikoagulantien Xarelto: Zulassung bei venöser Thromboembolie Behandlung von tiefen Venenthrombosen oder Pulmonalembolien sowie VTE-Prophylaxe nach akuter tiefer Venenthrombose oder Pulmonalembolie Dosierung: 2 x 15 mg tgl. für 3 Wochen, danach 1 x 20 mg tgl. 48

Behandlung der venösen Thromboembolie Heparin Vitamin K Antagonisten Rivaroxaban 49