Diabetes mellitus Typ 1 in Verbindung mit anderen endokrinen Immunopathien Bernadette Reinsch Internistin, Endokrinologin und Diabetologin Gemeinschaftspraxis Dres. med. Gäckler/Jäkel/Fricke Praxis für Nierenkrankheiten und Diabetes

Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV] I. Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt) A. Immunologisch vermittelt B. Idiopathisch II. Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken) III. Andere spezifischen Diabetes-Typen A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion B. Genetische Defekte der Insulinwirkung C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas D. Endokrinopathien E. Medikamenten- oder chemikalieninduzierte F. Infektionen G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome IV. Gestationsdiabetes Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

Diabetes mellitus Typ 1 Suche nach Diabetesgenen: Genen des Haupthistokompartibilitätskomplexes (MHC) und andernorts im Genom U. C. Broedl, B. Göke: Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006

Diabetes mellitus Typ 1 HLA-Region des p-Arm des Chromosoms 6: kodiert MHC-Klasse-II-Komplex, der Antigene auf der Oberfläche präsentiert setzt sich aus Alpha- und Beta-Kette zusammen Genorte auf Chromosom 11 in Nähe von Insulingen weitere Chromosomen mit über 16 Genorte A. F. H. Pfeiffer: Die verschiedenen Formen der Zuckerkrankheit und deren Genetik; in: Diabetologie kompakt; 4. Auflage

Human Leukocyte Antigen human MHC cell-surface proteins important in self vs. nonself distinction present peptide antigens to T cells CLASS I: A,B,C CLASS II: DR,DQ,DP HLA J. Noble

TERMINOLOGY DRB1*02 DQB1*0302DRB1*0401 DRB1*0301 DQB1*0302 DRB1*0401 DQB1*02 Allele: Haplotype: Genotype J. Noble

Diabetes mellitus Typ 1 HLA-assoziiertes Risiko für Diabetes mellitus Typ 1: U. C. Broedl, B. Göke: Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006

Diabetes mellitus Typ 1 Absoluter Insulinmangel - autoimmune Zerstörung der Betazelle = Typ 1a - Zerstörung der Betazelle ohne Immunmarker = Typ 1b Genetik: Risiko für weiße Bevölkerung 0,4 % Risiko für Nachkommen: Vater Typ 1: 8 %; Mutter Typ 1: 3 % Risiko für Geschwister: Eineiiger Zwillinge: 33 %; HLA-identisch 15 % HLA-haploidentisch 5 %; HLA-unterschiedlich: 1 % U. C. Broedl, B. Göke: Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006

Diabetes mellitus Typ 1 Suszeptibilitätsgene des Diabetes mellitus Typ 1: U. C. Broedl, B. Göke: Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006

Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo

Major Autoantibody Targets GAD65 (glutamic acid decarboxylase) IA-2 (ICA512): Insulinoma Associated Protein Insulin

“Stages” in Development of Type1 Diabetes Age (years)‏ Genetic Predisposition Beta cell mass (?Precipitating Event) Overt immunologic abnormalities Normal insulin release Progressive loss insulin release Glucose normal Overt diabetes C-peptide present No C-peptide

Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV] I. Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt)‏ A. Immunologisch vermittelt B. Idiopathisch II. Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken)‏ III. Andere spezifischen Diabetes-Typen A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion B. Genetische Defekte der Insulinwirkung C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas D. Endokrinopathien E. Medikamenten- oder chemikalieninduzierte F. Infektionen G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome IV. Gestationsdiabetes Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ I und Typ II oder Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ 1, Typ 2, Typ 3 (A-D) und Typ 4 Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

1855Thomas Addison: berichtet über Pat. mit perniziöser Anämie, Vitiligo und idiopathischer Nebenniereninsuffizienz Betterle et al Historischer Überblick

1855Thomas Addison: berichtet über Pat. mit perniziöser Anämie, Vitiligo und idiopathischer Nebenniereninsuffizienz 1908Claude: stellt die Hypothese einer gemeinsamen Pathogenese bei APS auf Betterle et al Historischer Überblick

1855Thomas Addison: berichtet über Pat. mit perniziöser Anämie, Vitiligo und idiopathischer Nebenniereninsuffizienz 1908Claude: stellt die Hypothese einer gemeinsamen Pathogenese bei APS auf 1912Hashimoto: findet Leukozyteninfiltration in SD = Struma lymphomatosa Addison: hat ähnliche Infiltrationen bei Pat. mit adreanler Insuffizienz und idiopathischer Atrophie der NNR beschrieben Betterle et al Historischer Überblick

1855Thomas Addison: berichtet über Pat. mit perniziöser Anämie, Vitiligo und idiopathischer Nebenniereninsuffizienz 1908Claude: stellt die Hypothese einer gemeinsamen Pathogenese bei APS auf 1912Hashimoto: findet Leukozyteninfiltration in SD = Struma lymphomatosa Addison: hat ähnliche Infiltrationen bei Pat. mit adreanler Insuffizienz und idiopathischer Atrophie der NNR beschrieben 1940v. Mayenburg: beschreibt ähnliche Infiltrate in den Pankreas Inseln bei Diabetes mellitus Typ 1 = Insulinitis Betterle et al Historischer Überblick

1855Thomas Addison: berichtet über Pat. mit perniziöser Anämie, Vitiligo und idiopathischer Nebenniereninsuffizienz 1908Claude: stellt die Hypothese einer gemeinsamen Pathogenese bei APS auf 1912Hashimoto: findet Leukozyteninfiltration in SD = Struma lymphomatosa Addison: hat ähnliche Infiltrationen bei Pat. mit adreanler Insuffizienz und idiopathischer Atrophie der NNR beschrieben 1940v. Mayenburg: beschreibt ähnliche Infiltrate in den Pankreas Inseln bei Diabetes mellitus Typ 1 = Insulinitis 1954Bloodworth et al: Hypothese: die Infiltrationen in der SD und der NN (Schmidt‘s Syndrom) könnten Folge von erniedrigten Spiegel und verminderten Schutz der NNR-Hormone sein Betterle et al Historischer Überblick

1855Thomas Addison: berichtet über Pat. mit perniziöser Anämie, Vitiligo und idiopathischer Nebenniereninsuffizienz 1908Claude: stellt die Hypothese einer gemeinsamen Pathogenese bei APS auf 1912Hashimoto: findet Leukozyteninfiltration in SD = Struma lymphomatosa Addison: hat ähnliche Infiltrationen bei Pat. mit adreanler Insuffizienz und idiopathischer Atrophie der NNR beschrieben 1940v. Mayenburg: beschreibt ähnliche Infiltrate in den Pankreas Inseln bei Diabetes mellitus Typ 1 = Insulinitis 1954Bloodworth et al: Hypothese: die Infiltrationen in der SD und der NN (Schmidt‘s Syndrom) könnten Folge von erniedrigten Spiegel und verminderten Schutz der NNR-Hormone sein 1956Nachweis von AK im Serum von Hashimoto-Pat., die mit SD-Autoantigenen reagieren; Induktion einer Thyreoiditis bei Kanninchen; Entdeckung des „long- acting-thyroid-stimulator“ (LATS) im Serum von Basedow-Patienten (= TRAK) Betterle et al Historischer Überblick

1957Witebsky und Rose: Criteria of definition of an autoimmune disease: Demonstration of serum autoantibodies and/or cell-mediated events Demonstration of a lympho-monocyte infiltration in the target organ Possibility of identifying and isolating autoantigens Possibility of inducing experimentally the disease in animals by immunization with autoantigens and to transfer the disease passively by serum or lymphocytes Betterle et al Historischer Überblick

1957Witebsky und Rose: Criteria of definition of an autoimmune disease: Demonstration of serum autoantibodies and/or cell-mediated events Demonstration of a lympho-monocyte infiltration in the target organ Possibility of identifying and isolating autoantigens Possibility of inducing experimentally the disease in animals by immunization with autoantigens and to transfer the disease passively by serum or lymphocytes 1957Anderson et al.: Nachweis von zytoplasmatischen Autoantikörpern bei Pat. mit „idiopathischem“ Addison Betterle et al Historischer Überblick

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Klassifikation nach Neufeld und Blizzard 1980 APS-1:Chronic candidiasis, chronic hypoparathyroidism, Addison‘s disease (at least two present) APS-2:Addison‘s disease (always present) + autoimmune thyroid diseases and/or type 1 diabetes mellitus APS-3:Autoimmune thyroid diseases associated with other autoimmune diseases (excluding Addison‘s disease and/or hypoparathyroidism) APS-4:Combinations not included in the previous groups Modifiziert Betterle et al. 2003

Eisenbarth G and Gottlieb P. N Engl J Med 2004;350: Features of the Autoimmune Polyendocrine Syndromes Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Eisenbarth G and Gottlieb P. N Engl J Med 2004;350: Pathogenic Model of Autoimmune Polyendocrine Syndrome Disorders Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Eisenbarth G and Gottlieb P. N Engl J Med 2004;350: Other Polyendocrine and Autoimmune Syndromes Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Klassifikation nach Neufeld und Blizzard 1980 APS- +1) Endocrinopathies: hypergonadotropic hypogonadism, autoimmune thyroid diseases, type 1 diabetes mellitus, lymphocytic hypophysitis 2) autoimmune diseases of the gastro-intestinal tract:chronic atrophic gastritis, pernicious anemia, coeliac disease 3) hepatic diseases: autoimmune hepatitis and cholelithiasis 4) malabsorption 5)autoimmune diseases of the skin: vitiligo and alopecia areata 6) autoimmune exocrinopathies as Sjörgren‘s syndrome Modifiziert Betterle et al. 2003

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Klassifikation nach Neufeld und Blizzard 1980 APS- +7) rheumatoid arthritis 8) ectodermal dystrophy 9) immunologic alterations: IgA deficiency, policlonal hypergammaglobulinemia 10) asplenia 11) malignant neoplasias 12) calcification of basal ganglia, membranea tympani and sublenticular cataract 13) vasculitis 14) nephrocalcinosis (correlated with vitamin D therapy) Modifiziert Betterle et al. 2003

Modifiziert Betterle et al Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Klassifikation nach Neufeld und Blizzard 1980

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Klassifikation nach Neufeld und Blizzard 1980

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) 1998:Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) Magen-Darm-Grippe Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) 1998:Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) Magen-Darm-Grippe Kalium 7,4 mmol/l; Natrium 118 mmol/l; Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) 1998:Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) Magen-Darm-Grippe Cortisol 0,9 µg/dl (Norm: 9 – 24), ACTH 1242 pg/ml (Norm: 10 – 40 pg/ml) Autoantikörper gegen NNR 1:40 (Norm <1:10) Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) 1998:Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) Magen-Darm-Grippe -> M. Addison Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) 1998:Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) Magen-Darm-Grippe TSH basal 24,4 µU/ml, FT4 und FT3 im Normbereich TPO: U/l (Norm unter 50 U/l) SD-Sono: Inhomogenes Echomuster Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) 1998:Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) Magen-Darm-Grippe ->Hashimoto-Thyreoiditis Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.) 2000:Glukose 509 mg/dl, HbA1c 10,8 % Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.) 2000:GAD-AK pos Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.) ->ED Diabetes mellitus Typ Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 1 Herr S. W. (jetzt 44 Jahre) ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.) ED Diabetes mellitus Typ (36. Lj.) ->Schmidt-Syndrom Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II = Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus): - kommt im Vergleich zum APS I deutlich häufiger vor - variiert stärker in der Manifestation - symptomatische Hypotonie als klassisches Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz - bei DM T1 kann es gleichzeitig zu einer Abnahme der Insulindosis kommen Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II = Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus): - diese Pat. können auch eine Hyperpigmentation und eine Vitiligo haben und über Jahre unter intermittierenden, schweren Hypoglykämien sowie Abgeschlagenheit leiden  der Beginn der Erkrankung ist häufig verschleiert bis es zu einer hypotensiven Episode kommt Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Eisenbarth G and Gottlieb P. N Engl J Med 2004;350: Stages in the Development of Addison's Disease

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II - die Erkrankung ist genetisch komplex: Eltern, Geschwister und Kinder haben typischerweise viele, aber verschiedenen Autoimmun-Erkrankungen Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Fallbeispiel 2 Frau P., A. (jetzt 30 Jahre) 2003 Gestationsdiabetes, Entbindung in 38. SSW, Junge, 53 cm, 3365 g Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 2 Frau P., A. (jetzt 30 Jahre) 2003 Gestationsdiabetes, Entbindung in 38. SSW, Junge, 53 cm, 3365 g beim Bruder 1/2005 Diagnose Diabetes mellitus Typ 1 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 2 Frau P., A. (jetzt 30 Jahre) 2003 Gestationsdiabetes, Entbindung in 38. SSW, Junge, 53 cm, 3365 g beim Bruder 1/2005 Diagnose Diabetes mellitus Typ 1 11/2005 Diabetes mellitus Typ 1 HbA1c 9,1%, GAD-II 13,0 U/l, IA2-AK 1,8 U/ml 11/2005 Autoimmunthyreoiditis TSH < 0,01µU/ml, TPO 68,7 IU/ml Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 2 Frau P., A. (jetzt 30 Jahre) 2003 Gestationsdiabetes, Entbindung in 38. SSW, Junge, 53 cm, 3365 g 2005 Diabetes mellitus Typ 1 und Hashimoto- Thyreoiditis Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 3 Frau F., N. (jetzt 22 Jahre) Diabetes mellitus Typ 1, ED 1997 Entbindung am , bis dahin TSH immer normwertig Routine-Blutentnahme : TSH 85,53 uU/ml, FT3 1,6 pg/ml, FT4 0,4 ng/dl, TRAK < 2,0 U/l, TPO 1000 U/ml unter Substitution TSH jetzt normwertig Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II - wenn eine häufige Autoimmun-Erkrankung wie z. B. eine Hashimoto-Thyreoiditis vorliegt, ist die Entwicklung weiterer Autoimmun-Erkrankungen deutlich seltener Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II - Erkrankungen die etwas seltener auftreten, wie z. B. DM T1 oder Zöliakie, sind häufiger mit anderen Autoimmun- Erkrankungen assoziiert Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Fallbeispiel 4 Frau R., U. (jetzt 31 Jahre) Zöliakie Faktor V Mutation FA: Bruder Diabetes mellitus Typ 1 Gestationsdiabetes 12. SSW Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 4 Frau R., U. (jetzt 31 Jahre) ICA, IAA, GAD-II- und IA2-AK negativ TSH 1,05 mIU/l, TRAK 2,5 IU/l, TPO 140,3 IU/ml TSH im Verlauf weiter normwertig Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 5 Herr B., Y. (jetzt 31 Jahre) : PTH intakt < 0,3 pmol/l (1,8-7,7) FT3 2,50 pg/ml (2,00-4,40) FT4 5,39 pg/ml (8,00-18,00) TSH basal >100 mIU/l (0,27-2,50) TPO 539,00 IU/ml (0,00-35,00) Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 5 Herr B., Y. (jetzt 31 Jahre) : HbA1c 11,3 % (4,2-6,0) Insulin 3,20 mIE/l (3,21-16,32) C-Peptid 1,18 µg/l (0,8-4,20) AK Insulin < 0,10 IGG AK GAD > 250 IGG AK Pankreas Inselzell 10,0 AK IA2 < 8,00 IGG Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 5 Herr B., Y. (jetzt 31 Jahre) : Vitamin B pg/ml ( ) AK Parietalzell positiv ACTH21,00 ng/l (4,70-48,80) Cortisol basal 109,00 ng/dl (62,00-194,00) AK Nebennierenrinde negativ Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 5 Herr B., Y. (jetzt 31 Jahre) : Inhibin B 31,4 ng/l ( ) FSH 7,75 mIE/ml (0,00-6,00) LH 7,19 mIE/ml (1,7-8,60) Testosteron 4,47 ng/ml (2,80-8,00) Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Fallbeispiel 6 Herr B., Y. (jetzt 31 Jahre) Hypoparathyreoidismus Autoimmunthyreoiditis Diabetes mellitus Typ 1 autoimmune Gastritis Hypogonadismus Alopecia areata Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II - wenn eine seltene Störung, wie z. B. M. Addison, spontan auftritt, ist es sehr wahrscheinlich, dass weitere Erkrankungen vorliegen oder noch auftreten Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II - z. B. haben 1,5 % der DM T1 AK gegen die adrenale 21- Hydroxylase und somit eine großes Risiko für einen M. Addison, den ca. 1/3 der Pat. entwickeln - es ist nicht klar, was den Pat. mit einer Erkrankung, wie z. B. M. Addison, von einem Pat. mit vielen Erkrankungen unterscheidet. Möglicherweise ist ein Faktor einfach die Zeit, denn viele Pat. entwickeln mit zunehmendem Alter weitere Erkrankungen Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 1: Bei Pat. mit DM T1 auch an weitere Autoimmunerkrankungen denken Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 2: 1/3 der Patientinnen mit DM T1a entwickeln nach einer Schwangerschaft eine Thyreoiditis 30 % der Pat. mit DM T1 entwickeln eine AIT das Risiko hierfür steigt durch: positive Schilddrüsen-Autoantikörper höheres Alter Dauer des Diabetes weibliches Geschlecht Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 3: bis zu 10 % der DM T1 Pat. haben auch eine Zöliakie Klinische Symptome können sein: Wachstumsverzögerung, milde abdominale Beschwerden, Infertilität, Osteoporose, Hyperparathyreoidismus (durch die Hypokalziämie und den Vitamin-D-Mangel) Bestimmung von TTG und Dünndarm-Biopsie zur Diagnose-Sicherung Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 4: bis zu 0,5 % der DM T1 Pat. haben auch einen Addison Bei Hypotonie: Bestimmung K und Na; falls K hoch und Na niedrig: Bestimmung von 21-Hydroxylase-AK falls positiv: Serumcortisolbestimmung, vor und nach ACTH- Stimulation, ACTH-Spiegel Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 5: Negative Antikörper-Messungen zum Zeitpunkt der Erstmanifestation eines DM T1 schützen nicht davor im Verlauf weitere Autoimmunerkrankungen zu entwickeln! Bei klinischen Verdacht sollten die Bestimmungen daher wiederholt werden. (Empfehlung der ADA) Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006