CRT Gegenwart und Zukunft M. Gwechenberger

Mortalität bis zu 50% über 5 Jahre Trotz beträchtlicher Fortschritte in der medikamentösen Therapie weiterhin beträchtliche Morbidität und Mortalität in HF Patienten Mortalität bis zu 50% über 5 Jahre hpts. durch Progression der HI oder SCD

Häufigkeit der Herzinsuffizienz McCollough et al., JACC 2002

Letalität in Abhängigkeit vom Stadium der Herzinsuffizienz NYHA IV NYHA III NYHA II-III LV-Funktionsstörung ohne Herzinsuffizienz Die NYHA-Klasse als prädiktiver Faktor der kumulativen Letalität bei Herzinsuffizienz. Die Ergebnisse stammen aus den Plazebogruppen der Studien „CONSENSUS“, „Minnesota Heart“ und „SOLVD-Treatment/-Prevention“.

Rationale Viele der Patienten mit HF haben eine elektromechanische Dyssynchronie. Dyssynchronie repräsentiert einen pathophysiologischen Prozess der direkt zur verminderten Ventrikelfunktion führt und LV remodelling verursacht Unabhängiger Prädiktor für Tod! Ein breiter QRS (elektrische Dyssynchronie) ist ein screening tool für ein abnormes Kontraktionsmuster (mechanische Dyssynchronie) LBBB verändert den Ablauf der LV Kontraktion einige Wandabschnitte kontrahieren früher, andere später verbunden mit Redistribution von myokardialen Blutfluss, uneinheitlichem myokardialen Metabolismus Daubert Heart Fail Rev 2006:11:147

Bundle Branch Block: Prognosis Survival (%) QRS Duration (ms) 100  90 90 90-120 80 120-170 170-220 70  220 60 60 120 180 240 300 360 Time (days) VEST study analysis NYHA class II-IV 3,654 ECGs Gottipaty et al. ACC 1999

Mechanismus von Heart Failure Effekte der Intra-/Interventricular Leitungsstörung  Dyskinetische Lateralwand  Paradoxe Septumbewegung  Mitralinsuffizienz

Intraventrikuläre Leitungsstörung Prävalenz LBBB in non-ischemic DCM 25 % LBBB in post-MI, EF  30% 20 % Grimm et al., PACE 2003 Moss et al., NEJM 2002

Kardiale Resynchronisation Therapie Rationale: „Retiming the Failing Heart“ Wiederherstellung der Synchronie  Vorzeitige Aktivierung der „späten“ Wandabschnitte  Biventrikuläre Stimulation bei LBBB Optimierung des AV Delay

http://www.hrspatients.org/patients/pdf_files/ResyncTherapy.pdf

Indikation zur CRT-Implantation Klasse I Indikation für CRT Implantation (mit oder ohne ICD) Reduzierte Linksventrikelfunktion (<35%), Symptomatisch NYHA III/IV QRS–Breite >120ms Optimierte Therapie ACC/AHA Guidelines 2008

Ziele Kardiovaskuläre Funktion Symptome Morbidität/Mortalität

CRT und kardiale Funktion/Struktur LV remodelling positiv beeinflußt und zwar kontinuierlich über die Zeit Zunahme der LVEF, Abnahme der endsystolischen und enddiastolischen Volumina

Longterm LV reverse remodelling: CARE HF Ghio Eur J Heart Fail 2009

CARE-HF extended Ghio Eur J Heart Fail 2009

Symptome Mean NYHA Klasse sinkt 6 minute walk Zunahme um 20% Peak oxygen consumption Zunahme 10-15% QoL signifikant verbessert

NYHA Functional Class Control CRT Class 3.1 2.8 2.6 2.1 2.0 1.9 p 0.001 Class PATH-CHF MUSTIC MIRACLE n = 42 n = 452

6 min Walking Distance Control CRT m 357 418 348 344 446 301 PATH-CHF MUSTIC MIRACLE n = 42 n = 452

Quality of Life Control CRT Score 20 20 30 40 41 47 49 50 60 MIRACLE p 0.001 p 0.0001 20 40 60 PATH-CHF MUSTIC MIRACLE n = 42 n = 452

Mortalitätsstudien-Companion Prim Endpunkt Tod od.Hosp. Any cause Sek Endpunkt Gesamtmortalität Sek Endpunkt CV Tod und Hosp Tod oder Hosp for HF Bristow NEJM 2004

Mortalität und Morbidität Cleland NEJM 2005

CareHF extended Cleland Eur Heart J 2006

Verwendung von CRT Wieviele bekommen ein CRT? Curtis Am Heart J 2009;158:956

Profitieren alle? Nein! Einteilung: Responder Non Responder Hyper oder Superrespnder Neagtivresponder

Entwicklung nach CRT Ypenburg JACC 2009;53:483

Hospitalisation und Tod Ypenburg JACC 2009;53:483

Klinik und Echoparameter Ypenburg JACC 2009;53:483

Hyperresponders 11/84 Patienten (13%);alle DCM Castellant; Heart Rhythm 2008;5:193

Responder und Nonresponder Ursachen Inappropriate Patientenselektion Inadäquate Geräteprogrammierung Inadäquate medikamentöse Therapie nach CRT Myokardiale Narbe Suboptimale Sondenposition (Konkordanz zwischen Sondenposition und des Wandabschnittes mit der spätesten Aktivierung wichtig)

CRT - Selektionskriterien In allen Studien konsistent um 30% Nonresponder Versuche responders mittels EKG Kriterien, Klinischer Parameter zu definieren bislang nicht befriedigend QRS Breite zu Beginn nicht hilfreich, aber response nach CRT Mustic/MIRACLE/COMPANION Trials

CRT - width of the QRS-complex? Alonso et al., Am J Cardiol 1999 Responders n = 19 200 180 160 140 QRS width (ms) p = 0.016 Nonresponders n = 7 BiV Baseline ns

Optimierte Therapie und Outcome Adlbrecht Eur J Clin Invest 2009;; 39:1073-1081

Responders Nonresponders CRT – Ätiologie der CMP n = 84 n = 18 33% idio- pathic DCM p <0.01 45% myocardial infarction 18% 38% CAD 25% 6% other 12% 28% infarction p <0.01 Reuter et al., Am J Cardiol 2002

MRI-Scar burden Ypenburg Am J Cardiol 2007;99:657-660

ECHO Vorteil: leicht verfügbar, nichtinvasive Kleine Studien haben prognostischen Wert der Responderrate gezeigt. Die PROSPECT Studie war aber negativ. Kein einziger Echoparameter war aussagekräftig. Probleme: Lernkurve, tlw. „veraltete Parameter“. Neuere Methoden (real 3D, speckle track imaging etc) müssen in randomisierten Studien evaluiert werden.

130ms

Sondenlokalisation-Lateral vs. anterior 30 patients LV Stimulation lateral free wall or anterior Butter Circulation 2001;104:3026

COMPANION 1212 Patienten LV lead placement 12% unsuccessful in CRT-P and 8% in CRT D Saxon, JCE 2008;1-5

COMPANION Saxon, JCE 2008;1-5

Distribution of site of latest activation Ypenburg JACC 2008;52:1402-9

Ypenburg JACC 2008;52:1402-9

It appears increasingly important to integrate the information on LV dyssynchrony (site of latest mechanical activation), the location and transmural extent of infarction, and the venous anatomy before CRT implantation. Based on this integrated information, it will be possible to determine whether the patient has a high or low likelihood of response to CRT (Fig. 10); this may be more realistic rather than focusing on LV dyssynchrony parameters only, aiming to derive at precise cutoff values to predict response to CRT. One can even foresee that based on an integrated approach, the focus will become to identify nonresponders with high precision, which may be the most important issue from a clinical perspective. Conclusions Mechanical LV dyssynchrony appears to be an important pathophysiological feature that is improved by CRT, and this improvement is related to LV reverse remodeling and favorable clinical outcomes. A large body of published evidence from a multitude of independent scientific institutions from around the world have demonstrated promise for echocardiographic measures of LV dyssynchrony to predict response to CRT. Although the results of the Jeroen J. Bax JACC Vol. 53, No. 21, 2009 , 43

Integration von HI Therapie und optimaler Gerätefunktion Aranda JACC 2005;46: 2193

Weitere Indikationen PM- Aufrüstung Schmaler Kammerkomplex NYHA II AF

Schrittmacherpatienten Ng PACE 2007;30:193-198

CRT –Aufrüstung N=38 Laurenzi PACE 2007;30:1096

Schrittmacherpatienten- ESC Guidelines 2007 Patienten mit konventionellen Schrittmachern, welche die Kriterien für ein CRT System erfüllen, sollten ein Upgrade erhalten (Konsensusstatement) AHA/ACC 2008 Klasse IIa Indikation

CRT und schmaler QRS Komplex Breiter QRS nur in ca 25% der HF Patienten Dyssynchronie in 43% der HF Patienten mit schmalem QRS ESC Guidelines In spite of positive positive results of observational studies …the real value of mechanical criterias has to be determined in randomized trial. This is particularly true for the so called narrow QRS

CRT and Narrow QRS YU Jacc 2006;48:2251-7

Narrow QRS Meta-analyse LVEF 6min Walk NYHA Jeevanantham Cardiol J 2008

REThinQ 172 Patienten mit QRS <130 ms Negativ hinsichtlich peak Oxygen consumption, EF oder LVEF volumes Beshai NEJM 2007

Langzeitbeobachtung bei Patienten mit schmalem QRS und CRT 376 Patienten schmaler QRS n=45, breiter QRS n= 331 28 Mo f.u., prospektiv, longitudinal Beide Gruppen hoch signifikante Verbesserung im 6 MWT, NYHA und LVED (p<0.0001 in beiden Gruppen) Mortalität niedriger in der Gruppe mit schmalem Kammerkomplex (p=0.04) Gasparini PACE 2007;30:S34

NYHA II ESC Guidelines 2007 Contak CD und Miracle ICD haben eine signifikantes reverse remodelling zeigen können, aber weniger ausgeprägt als bei Patienten mit NYHA III-IV These preliminary observation suggest that CRT has a favourable outcome of patients with less advanced CHF. This issue needs to be further exmined by large randomized trials. No recommendations can be made at this time regarding this specific situations.

NYHA II Rationale: Ziele der Behandlung von Patienten im Stadium NYHA II ist: 1) Prävention der Progression der HI 2) Reduktion von SCD

NYHAII Ng PACE 2007;30:193-198

ESC 2008 REVERSE study presented by C. Linde Erste randomisierte Studie 610 Patients with NYHA I oder II QRS>120 LVEF<40% (mean 27%) 12 Monate kein Unterschied hinsichtlich primary endpoint (all cause mortality HF hospitalisation, worsened NYHA class) In dieser Patientengruppe scheint längeres F.U. nötig um positive Effekte zu sehen, daher 24 Monate F.U. interessant

REVERSE Linde JACC 2008

REVERSE

REVERSE European 262 Patienten (CRT on n=180; CRT off n=82) Primärer Endpunkt: Clinical composite response (all cause mortality, HF Hosp, crossover due to worsening HF, NYHA): improved/unchanged/worsened 24 Monate Follow up Improved/unchanged 66% CRT off vs 81% CRT on;worsened 34% vs 13% (p<0.01) Daubert, JACC 200954:1837

REVERSE European

Madit CRT 1820 Patienten EF<30% QRS>130ms NYHA I oder II ICD vs ICD-CRT Moss NEJM 2009

MADIT CRT Moss NEJM 2009

HF und AF, die „Zwillingepidemie“ HF und AF kommen sehr häufig gemeinsam vor Beide sind assoziiert mit: erhöhter Mortalität vermehrten Hospitalisationen verminderter Leistungsfähigkeit und Lebenqualität Hohen Kosten Auftreten von AF bei HF verschlechtert Prognose

CRT in AF Patienten Die großen randomisierten Studien wurden fast ausschließlich Patienten mit SR eingeschlossen. Nur 2% der Patienten hatten AF. Große randomisierte Studien werden daher gefordert.

AF und CRT: warum ein Problem? Man nimmt an, dass ein nahezu 100% Stimulation notwendig ist um einen optimale CRT Erfolg zu erzielen. AF Patients haben natürlich keine AV Synchronizität, so dass ein koordinierte AV Stimulation und Optimierung des AV delays unmöglich ist. AF Patienten haben oft konsistent oder intermittierend hohe ventriculäre Frequenzen –kann notwendig sein höher als gewünscht zu stimulieren.

Mortalität bei AF während CRT HF Patienten, die ein AF entwickeln, haben schlechtere Prognose als jene im SR. CRT reduziert all Gesamtmortalität unabhängig vom neu aufgetretenen AF. Hoppe J Interv Card Electrophsiol 2007;18:225

Ständige CRT in AF Patienten-wirklich wahr?? 19 Patienten mit permanenten AF Alle patients erhielten Digoxin, ß-blockers und amiodarone zur Frequenzkontrolle Geräteabfrage: > 90% BiV pacing Holter monitoring: Nur 47% hatten effektive Stimulation Der Rest hatte Fusionsschläge Langzeitresponder hatten signifikant mehr vollstimulierte Schlägen (86.4 vs 66.8%; p=0.03) Kamath JACC 2009;53:1050

AV Knoten Ablation 114 Pts. mit permanenten AF and AV-Knoten ablation 48 Pts. mit permanenten AF, medikamentöse Therapie 511 Patienten mit SR SR und AF zeigten eine signifikante Verbesserung in allen untersuchten Parametern. In der AF Gruppe zeigten jedoch nur die Pat. mit AV Knoten Ablation einen Anstieg der EF, reverses remodelling und verbesserter Belastungstoleranz. Gasparini JACC 2006;734-743

CRT in AF Patienten Gasparini JACC 2006;48:734-43

AV-Knoten Ablation und Mortalität Mortalitätsrate vergleichbar in Patienten mi AF und SR. IN AF Patienten allerdings nur bei jenen mit AV Knotenablation. Gasparini EHJ 2008

AV-Knoten Ablation und AF II 100 Patienten Gleiche Resultat in AF-Patienten mit und ohne AV Knoten Ablation verglichen mit SR AVN Ablation ist nicht notwendig für CRT Schütte Card J 2009;16:246-249

Langzeitbeobachtung Nach 6.8 Jahren kein Unterschied hinsichtich Morbidität und Mortalität bei Patienten mit AF und SR. Gleiche Verbesserung hinsichtlich NYHA Klasse, 6 min walking distance und QoL. Khadjool Heart 2008;94:879-883.

Patienten mit AF profitieren von CRT Patienten mit AF profitieren von CRT. Die Patienten die keine adäquate Rhythmuskontrolle und dadurch keine 100% Stimulation erreichen sollten einer AV Knoten Ablation zugeführt werden. Prinzipiell auch AF Ablation zu überlegen. Randomisierte Studien nötig.

Zusammenfassung Die kardiale Resynchronisationstherapie : senkt die Morbidität und Mortalität führt zu verbesserter Kardiovaskulärer Funktion verbessert die Symptomatik Trotz bewiesener Effektivität sind Patienten dzt. schwer unterversorgt mit CRTs. Versuch die Nonresponderrate zu senken durch Analyse der mechanischen Dyssynchronie. Gibt aber keinen einzelnen Parameter. In den Guidelines nach wie vor nicht enthalten ESC 2008 Echo best used for dyssynchrony MRI best used for scar identification CT starting to be used for venous anatomy

Zusammenfassung II Optimale Therapie im f.u. und enge Zusammenarbeit zwischen Herzinsuffizienzambulanz und PM Ambulanz unerläßlich PM und AF Patienten (+ABl) profitieren von CRT NYHA II Patienten sollten neu evaluiert werden nach Reverse und MADIT CRT ( Progressionsverhinderung)