Virusinfektionen und Mykosen unter Immunsuppression Christoph Lais Abteilung für Pneumologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt

Risikofaktoren: Immunsuppression Änderung der lokalen Immunabwehr durch Tx - lokale Lymphozytendepletion - verminderte mukoziliäre Clearance - verminderter Hustenreiz Direkter Kontakt zur Außenwelt/Pathogenen des Transplantats

Epidemiologie der Infektionen Post-Tx Modifiziert nach Fishman et al., Infection in solid-organ transplant recipients, NEJM 2007, 357:2601 Rubin et al., Infection in the renal-transplant recipient, Am J Med, 1981, 70:405 Fishman et al., Infection in solid-organ transplant recipients, NEJM 1998, 338:1741

Aspergillus-Infektionen

Risikofaktoren für invasive Aspergillose Kolonisation Ischämie BOS CMV-Infektion hochdos. Steroidtherapie Anti-T-Zell-Therapie

Diagnostik Goldstandard: Kultureller Nachweis aus Gewebeproben Aspergillus-Tracheobronchitis Erythem, Pseudomembrane,

- 70 Pat mit Lu-Tx - IA in 17,1% (12/70) - Ergebnisse: Standard-cut-off-Index >0,5  30% Sensitivität, 95% Spezifität - gehäuft falsch-positive Tests bei CF unter antimykotischer Prophylaxe 333 BALs von 116 LTX-Pat 6 Pat. mit IA (1 x Tracheo- bronchitis, 5 x invasiv pulmonale Aspergillose) Ergebnisse: Standard-cut-off-Index >0,5  60% Sensitivität, 95% Spezifität Cut-off-Index >1,0  60% Sensitivität, 98% Spezifität falsch-negative Befunde bei antimykotischer Prophylaxe u. TB falsch-positiv T.: 4 Pat. entwickelten IA innerhalb 60 Tage

Voriconazol d1: 2 x 6 mg/kg KG i. v. d2- >7: 2 x 4 mg/kg KG i. v Voriconazol d1: 2 x 6 mg/kg KG i.v. d2- >7: 2 x 4 mg/kg KG i.v. Erhaltung: 2 x 200 mg p.o. Amphotericin B (desoxycholiert) d1-x: 1-1,5 mg/kg KG/d i.v.

Therapie und Prophylaxe der Invasiven Aspergillose Dosis Therapie/Prophylaxe DANI DALI Nebenwirkungen Voriconazol (VFend) (1st-line) Therapie d1: 2x6mg/kg i.v. ab d2: 2x4mg/kg i.v. d1: 2x400mg p.o. ab d2: 2x200 mg p.o Prophylaxe 2x200 mg p.o. Möglichst oral Child A/B: d1 100% ab d2 50% Child C KI Panzytopenie, Sehstörungen, ANV, Hepatopathie, CAVE: CYP3A4-Inhibitor Liposomales Amphotericin B (AmBisome) d1: 1 mg/kg i.v. ggf. i.V.: 3-5 mg/kg i.v (Infusion über 30-60 min) d1-60: 25 mg 3x/w p.i. d61-180: 25 mg/w p.i. >d180: 25 mg/Wo, q2w (Monforte, J Heart Lung Transpl, 2010) 100% Unklare Daten- lage Nephrotoxizotät (geringer als desoxycholiertes AmB), anaphylaktische Reaktionen (prophylaktische Gaben von Pethidin, NSAIDs, H2-Blockern vor Infusion), Hypokaliämie Caspofungin (Cancidas) (2nd-line) d1: 70 mg i.v. ab d2: >80kg 70 mg i.v. <80 kg 50 mg i.v. Child-Pugh 7-9 ab d2: 35 mg i.v. Child-Pugh >9 KI Fieber, Thrombophlebitis, Übelkeit, Erbrechen, Flush Itraconazol (Sempera) d1+2: 2x400 mg i.v. (1h) ab d3: 200 mg i.v. (1h) GFR >50: 100% GFR <30: Absetzen Keine Daten Fieber, Thrombophlebitis, Übelkeit, Erbrechen, Flush, Hypertonie, Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Ödemneigung, Bewusstseinsstörungen, Hepatotoxizität Posaconazol (Noxafil) 2x400 mg p.o. 2x200 mg

n = 58 LTX-Zentren Prophylaxe <6 Mo: 58% Prophylaxe >6Mo: 48%

Candidiasis - neben kutanem/mukosalem Befall häufig Candidämien (2. häufigster Keim in BK) Meist in ersten Monaten post-Tx Folge der IST-Aufenthalt u. OP Kolonisation vs. Infektion sehr selten invasiv pulmonaler Befall SIGNIFICANCE OF BLOOD STREAM INFECTION AFTER LUNG TRANSPLANTATION: ANALYSIS IN 176 CONSECUTIVE PATIENTS1. Palmer, Scott; Alexander, Barbara; Sanders, Linda; Edwards, Lloyd; Reller, L; Davis, R; Tapson, Victor Transplantation. 69(11):2360-2366, June 15, 2000.

Candidiasis Risikofaktoren für die Entstehung nosokomialer Candida- Infektionen Groll, Chemotherapy J 2011

Candidiasis In vitro-Empfindlichkeit einzelner Candida-Arten Therapie der Candidämie Fluconazol 800 mg loading dose, anschl. 400 mg/die (CAVE: C. krusei, C. glabrata) oder Echinocandine (Caspofungin o. Andilafungin LD 200 mg i.v., anschl. 100 mg i.v.)  Weitere Informationen: DMYKG/RKI, Diagnose & Therapie von Candida-Infektionen

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie Grocottfärbung

Therapie & Prophylaxe der PjP Castro, HIV/AIDS 2010

Zygomykoseninfektionen (Mucor) CAVE: „breakthrough-infections“ unter Voriconazol-Prophylaxe Therapie: Amphotericin B, Posaconazol

CMV-Infektion & -Erkrankung

CMV-Infektion Def.: Virusreplikation ohne klinische Symptome CMV-Erkrankung Def.: CMV-Infektion + klinische Symptome CMV-Syndrom: CMV-Erkrankung ohne Endorganbeteiligung Invasive CMV-Erkrankung: Pneumonitis >> Hepatitis, Gastroenteritis, Kolitis DD akute Transplantatsdysfunktion (überlappende Symptomatik: Fieber, Malaise, unproduktiver Husten, Reduktion stat./dynamischer LuFu-Parameter) CMV-Infektion Def.: Virusreplikation ohne klinische Symptome

- n = 231 LTX-Pat. ; n = 49 LTX m. CMV-Pneumonitis (21% d. Pat - n = 231 LTX-Pat.; n = 49 LTX m. CMV-Pneumonitis (21% d. Pat.); Median 106 d - Prophylaxe: iv-Ganciclovir (D+/R+ o .D-/R+: 4 Wo.; D+/R-: 14 Wo.; D-/R-: 3 Mo Aciclovir) - HR 2,19 für BOS nach CMV-Pneumonitis (p=0,001) - HR 1,89 post-TX-Mortalität (p=0,02)

Diagnose einer CMV-Virämie Bildgebung Serologie: CMV-Antikörper  IgG-Ak vor Tx (D/R-Status), unbrauchbar bei V.a. Infektion Replikationstests: Viruslast (CMV-DNA-PCR): Vollblut > Plasma, BAL CMV-pp65-Ag: Nachweis von CMV-Eiweiß in PMNs - Histopathologie: „Eulenaugenzellen“

Therapie der CMV-Infektion Substanzen Indikation Dosis DANI (GFR) Nebenwirkungen Ganciclovir (Cymeven) Erkrankung 5mg/kg, q12h i.v. 50-69: 2,5 mg/kg/12h 25-49: 2,5 mg/kg/24h 10-24: 1,25 mg/kg/24h <10: 1,25 mg/kg nach HD Neutro-/Thrombopenie, anaphylaktische R., CAVE: Imipenem  Krampfschwelle reduziert Valganciclovir (Valcyte) 1.) leichte Infektion 2.) Prophylaxe 1.) 900 mg, q12h p.o. 2.) 450 mg, q12h p.o. 1.) 40-59: 450mg/12h 25-39: 450 mg/24h 10-25: 450 mg/48h 2.) 40-59: 450 mg/24h 25-39: 450 mg/48h 10-24: 450 mg ,2x/Wo. Myelosuppression, Sehstörungen, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung Foscarnet (Foscarvir) Ganciclovir-Resistenz 90 mg/kg, q12h i.v über 2h 70-120: 7o mg/kg/12h 50-69: 50 mg/kg/12h 30-49: 60-80 mg/kg/24h <30: KI Nephrotoxizität, Hypokaliämie, -calcämie, Hepatitis CMV-Immunglobulin (CytoGam) evtl. Kombination mit Ganciclovir bei schwerer CMV-Erkrankung 150 mg/kg/d Anaphylaxie, TRALI, Hämolyse, Stevens-Johnson-S. Kotton et al.: International Consensus Guidelines on the management of Cytomegalievirus in solid organ transplantation ;Transplantation 2010

- Nachweis in BAL gehäuft als Koinfektion mit CMV u - Nachweis in BAL gehäuft als Koinfektion mit CMV u. EBV (Pävalenz bis 20%) - zumeist asymptomatische Reaktivierung - Symptome: Fieber, Myelosuppression - Mögliche Organmanifestationen: Pneumonitis, Kolitis, Enzephalitis, Riesenzellhepatitis - indirekte Folgen: BOS, erhöhte Post-LTX-Mortalität - Therapie: Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir

RSV-Infektion - Prävalenz Post-Tx bis ca RSV-Infektion - Prävalenz Post-Tx bis ca. 20% - Symptome einer Infektion der unteren Atemwege: Fieber, Husten, Giemen, Bronchiolitis - indirekter Effekt: Assoziation mit BOS - Diagnotik: RSV-DNA-Nachweis im Nasen-/Rachenabstrich/BAL - Therapie: inhalatives Ribavirin 6g/die+ Steroidstoß oder Ribavirin 5 mg/kg, q8h über 10d + Steroidstoß über 3d* +/- i.v.-Ig +/- Palivicumab +/- ALN-RVV01 (microRNA) ** *Pelaez et al., Transplantation Infection 2009 ** Zamora et al., AJRCCM 2011

Zusammenfassung - hohe Prävalenz von fungalen und viralen Infektionen Post-Tx mit erheblicher Morbidität und Mortalität - häufige indirekte Effekte hinsichtlich Transplantatdysfunktion (akut/chron.), v.a. CMV, Aspergillus - Prophylaxe kann Infektionsrate erheblich reduzieren, allerdings uneinheitliche Empfehlungen bzgl. Dauer der Prophylaxe - Zunahme resistenter Pathogene unter Prophylaxe?