Erkrankungen der unteren Atemwege - Cystische Fibrose (CF) -

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1 Erkrankungen der unteren Atemwege - Cystische Fibrose (CF) -
U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N Erkrankungen der unteren Atemwege - Cystische Fibrose (CF) - Carsten Schwarz Leitung Erwachsenen-CF, Lungentransplantation, Endoskopie Christiane Herzog Zentrum Berlin 1

2 Internistische Herausforderung!
Nephropathien (IgA-Nephritis, Amyloidose, Nierensteine) AB, NSAID, Immunsuppression post-Tx Pankreasinsuff. mit D. mellitus [CFRD] Osteoporose Chronische Sinusitis und Nasenpolypen GIT, DIOS Hepatopathien (z.B.: Leberzirrhose, portale HTN, Cholangitis) Gallensteine, Cholezystitis Rechtsherzinsuffizienz, Cor pulmonale Pulmonaler Hypertonus Rezidivierende broncho-pulmonale Infekte, respiratorische Insuffizienz

3 Internistische Herausforderung!
Nephropathien (IgA-Nephritis, Amyloidose, Nierensteine) AB, NSAID, Immunsuppression post-Tx Pankreasinsuff. mit D. mellitus [CFRD] in ca. 30% Osteoporose Chronische Sinusitis und Nasenpolypen DIOS Hepatopathien (z.B.: Leberzirrhose, portale HTN, Cholangitis) Gallensteine, Cholezystitis Rechtsherzinsuffizienz Pulmonaler Hypertonus Rezidivierende broncho-pulmonale Infekte (respiratorische Insuffizienz) >80% Mortalitätsanteil (Cystic Fibrosis Foundation 2011)

4 Survival Median age of predicted survival now approaches 40 years Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2010 Annual Data Report. Bethesda, MD 2011

5 Survival Median age of predicted survival now approaches 40 years Symptomatische Therapie Median age of predicted survival now approaches 50, Years Kausale Therapie Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2010 Annual Data Report. Bethesda, MD 2011

6 Diagnostik Newborn screening LCI

7 Newborn screening for cystic fibrosis: 1.Verbessert Diagnosestellung
Diagnostik Newborn screening for cystic fibrosis: 1.Verbessert Diagnosestellung 2.Klinische Besserung durch schnelle Therapieeinleitung 3.Vitamin Substitution 4.Verhindert Malnutrition 5.Verbessert pulmonary outcomes Padman, R. et al. Infant care patterns at epidemiologic study of cystic fibrosis sites that achieve superior childhood lung function. Pediatrics 119, e531–e537 (2007).

8 A diagnosis made on newborn screening:
Diagnostik A diagnosis made on newborn screening: translates into earlier initiation of therapies improved growth better lung function into the adult years culminates in better survival. Dijk FN und Fitzgerald DA. The impact of newborn screening and earlier intervention on the clinical course of cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2012 Dec;13(4): doi: /j.prrv Epub 2012 Jul 10. Newborn screening for cystic fibrosis

9 Diagnostik Newborn screening LCI

10 Study Rationale Lung clearance index: Ivacaftor
Hypothesis: Ivacaftor will improve LCI in subjects with CF and FEV1 > 90% predicted Lung clearance index: More sensitive than FEV1 at detecting mild disease: Becomes abnormal earlier May be more sensitive as an outcome measure in mild patients: Amin et al: rhDNase and HS THIS STUDY FITS HERE AS IT TALKS OF MILDER PATIENTS AND IMPACTS ON PTS LC. THIS SLIDE CAN BE DELETED OR BACKUP 10

11 Study Design Key Inclusion Criteria
G551D‑CFTR mutation on at least 1 allele FEV1 > 90% predicted LCI >7.4 ≥ 6 years of age Weight  15 kg Phase 2, randomized (1:1), double-blind, placebo-controlled, crossover study 150 mg ivacaftor q12h 25 to 31 d Washout PBO Treatment Period 1 (Days 1 to 29) Screening (Days -28 to -2) Treatment Period 2 Follow-up (+4 wk)

12 Study Endpoints Primary Endpoint Secondary Endpoints
Change from baseline in LCI Secondary Endpoints Safety: AEs, clinical lab, ECGs, vital signs, and physical examinations Effect on clinical endpoints: Absolute change from baseline in percent predicted FEV1 Change from baseline in sweat chloride Change from baseline in CFQ‑R

13 LCI-MBW Methodology 0.2% SF6 gas mixture using a photoacoustic analyzer (INNOCOR) Standard UK Gene Therapy Consortium SOP Pre-study training/ quality validation of participating sites Blinded central analysis (HS) using UK Gene Therapy Consortium software INTO BACKUP 8 sites total; 3 sites were truly LCI naïve. Statistical analysis: The primary variable is the absolute change from baseline in LCI. For each scheduled visit (Day 15, Day 29, average Day 15 and Day 29), a mixed-effect model will be fitted. The model will include the absolute change from the baseline in each period as the dependent variable, sequence, treatment, and period as fixed effects, study baseline LCI as the covariate, and subject nested within sequence as the random effect. 13

14 Change from Baseline in Lung Clearance Index
Time point Treatment Effect p-value Day 15 -2.2 <0.0001 Day 29 -2.1 0.0004 Average of Day 15 and Day 29

15 Conclusions LCI: Ist durchführbar in multicentrischen Trials
Training & Validierung notwendig Standardisierung notwendig Verheißungsvoller Outcome Parameter für Trails mit milder CF Präzisere Methode als FEV1 um Veränderungen der LuFu festzustellen Baseline CFQ-R respiratory for placebo is 78.51, ivacaftor is For reference, 102 is about and 103 was about 79.16 15

16 Therapie Kausale Therapie Symptomatische Therapie

17 Gentherapie 26 Phase I/II clinical trials
Involviert ca. 450 Pat. Mit CF adenoviral oder AAV (adeno-associated virus) Vectoren und einige non-viral gene transfer agents (GTAs) Ziel: demonstrating safety, proof-of-concept for gene transfer into CF airway epithelium and correction of the ion transport defect. Griesenbach U, Munkonge FM, Sumner-Jones S, Holder E, Smith SN, Boyd AC, Gill DR, Hyde SC, Porteous D, Alton EW; Assessment of CFTR function after gene transfer in vitro and in vivo. UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium. Methods Mol Biol. 2008;433:

18 Gentherapie UK CF Gene Therapy Consortium ( apy.org.uk) Einziges aktives CF clinical trial program double-blinded clinical trial (130 participants) Behandlung mit pGM169 Ein Plasmid – ohne pro-inflammatorischen Nucleotid Sequencen (CpG islands) Reguliert durch einen Promoter Promoter führt zu einer verlängerten Expression (several weeks expression) nach einer Einmalgabe cationic lipid GL67A monatlich für 12 Monate Daten 2014 verfügbar

19 CFTR-Modulatoren G551D Mutation Ca.170 Patienten in Deutschland
Kalydeco® (Ivacaftor) Zulassung seit 6/2012 Ramsey et al. N Engl J Med 2011;365: ; Cazzola et al. Eur Respir J 2008;31:416-68

20 CFTR-Modulatoren

21 CFTR-Modulatoren

22 CFTR-Modulatoren

23 Pharmacodynamic Response Was Consistent in Ivacaftor-treated Patients in Trials 1 and 2
Relationship between percent predicted FEV1 and sweat chloride Mean changes from baseline through Week 48 in individual patients Percent predicted FEV1 Key points All patients who received ivacaftor included in Trial 1 (STRIVE) and Trial 2 (ENVISION) demonstrated a reduction from baseline in the sweat chloride pharmacodynamic marker; most demonstrated a decrease of at least 20 mmol/L. By contrast, sweat chloride changes in patients randomized to the placebo group mainly clustered around zero, with limited overlap with responses in the ivacaftor group. Although most patients treated with ivacaftor demonstrated improvements from baseline in FEV1, some patients showed little to no improvement in FEV1 and still others showed decline. By contrast, most patients in the placebo group showed little to no improvement in FEV1, with a majority declining compared to baseline. There was little if any direct correlation between pharmacodynamic response with FEV1 changes. Notes: graph includes only patients with baseline data who also completed the 48 week program. Patients had to have a baseline value. Correlation analyses on pooled data through 48 weeks showed r=0.09 for 101 ivacaftor subjects and r=0.02 for 94 placebo subjects. Source: Ad hoc statistical analysis … E:\clinstat\vx770\Phase3\adhoc\2011\009\figures\Final\mean\Trellis\PPFEV_SW_POOLED_v2.wmf Ivacaftor (n = 101; r = 0.09) Placebo (n = 94; r = 0.02) Vertex data on file There was no direct correlation between decrease in sweat chloride levels and improvement in lung function (FEV1)

24 Percent predicted FEV1 change from baseline
Mean Change from Baseline in Percent Predicted FEV1 in Individual Patients Through Week 48 STRIVE study (Trial 1) Number of patients Key points Although most patients treated with ivacaftor demonstrated improvements from baseline in FEV1, some patients showed little to no improvement in FEV1 and still others showed decline. By contrast, most patients in the placebo group showed little to no improvement in FEV1, with a majority declining compared to baseline. There was no direct linear correlation between pharmacodynamic response with FEV1 changes. The distribution of responses by FEV1 have shifted towards the right in the treated group. However, not all ivacaftor patients demonstrated improvement. Notes: plots include only patients who had at least 1 post-baseline assessment (ivacaftor, n=83; placebo, n=76) Source: Ad hoc statistical analysis … E:\clinstat\vx770\Phase3\adhoc\2011\022\figures\HIST_MDPPFEV148_102 Percent predicted FEV1 change from baseline

25 Change in Sweat Chloride as a Clinical End Point in Cystic Fibrosis Clinical Trials:The Ivacaftor ExperienceAnthony G. Durmowicz, MD; Kimberly A. Witzmann, MD; Curtis J. Rosebraugh, MD, MPH; Badrul A. Chowdhury, MD, PhDAuthor and Funding InformationCHEST. 2013;143(1): doi: /chest

26 Therapie Kausale Therapie Symptomatische Therapie

27 Antibiotikatherapie Antibiotikaprophylaxe – Pseudomonas aeruginosa
Prospektive Studie mit Ciprofloxacin oral in Kombination mit Colistin inhalativ appliziert zeigte keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Neubesiedlung mit Pseudomonas aeruginosa im Vergleich zur Kontrollgruppe Tramper-Stranders GA et al. Initial Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: characteristics of eradicated and persistent isolates. Clin Microbiol Infect 2011 Nicht empfehlenswert!

28 Antibiotikatherapie Antibiotikaprophylaxe – Staph. aureus
Nordamerikanischen Leitlinien: keine Antibiotika-Prophylaxe mit einem Staphylokokken wirksamen Antibiotikum empfohlen Großbritannien: Empfehlung vor allem für Kinder <2 Jahren mit Flucloxacillin. Ursache dieser Differenz: Studien: Unter der prophylaktischen Therapie mit Cephalosporinen kam es zu einem vermehrten Nachweis von Pseudomonas aeruginosa. Studien mit Flucloxacillin: weniger Staphylokokkus aureus und Patienten (< 2 Jahre) weniger Husten und Krankenhausaufenthalte Lungenfunktionell konnte im Alter von 1 Jahr kein Unterschied festgestellt werden Smyth A. Prophylactic antibiotics in cystic fibrosis: a conviction without evidence?Pediatric Pulmonol Dec;40(6):471-6.

29 Inhalative Antibiotikatherapie
Pseudomonas aeruginosa Eradikationstherapie Tobramyin 28 und 56 d=90%(ELITE) Ratjen 2010 Tobramycin + Cipro=90% (EPIC) Treggiari 2011 Colistin+Cipro=80% Hansen 2008 Tobi (1mon) vs. Col+Cipro (3mon) Proesmans 2012 =79,3 vs. 89,7% (p=0,47) ns = PA Recurr.: 5m vs. 9m (p=0,6) ns Übersicht in: Petra Schelstraete J Cyst Fibros 2013

30 Inhalative Antibiotikatherapie
Deutsche Leitlinie: Für die Inhalationstherapie mit Tobramycin wurde gezeigt, dass die Inhalation über 56 Tage keinen Vorteil gegenüber einer Therapie von 28 Tagen bringt ([54], 1b) Die zusätzliche Gabe von Ciprofloxacin zu einer Tobramycininhalation führte zu keiner Verbesserung der Ergebnisse ([55]; [58]; 1b). Für die Kombinationstherapie mit Ciprofloxacin und Colistin gibt es Hinweise, dass eine Therapie über 3 Monate wirksamer ist, als eine über 3 Wochen ([59]; 2b). Es gibt eine schwache Evidenz aus unkontrollierten Studien über die Wirksamkeit intravenöser Therapien ([56]- 2b; [57] – 2b). Empfehlung: 4 Wochen Tobi oder 3 Monate Colistin + Cipro

31 Inhalative Antibiotikatherapie
Chronische PA Besiedlung Tobramycin, Aztreonam-Lysine und Colistimethat FEV1 siginifikant besser vs. Placebo

32 Inhalative Antibiotikatherapie
Chronische PA Besiedlung, Mortalität Tobramycin- vs. Kein Tobramycingruppe N=12.740 1.3% vs. 2.1% nach 2 Jahren 5.2% vs. 8.0% nach 5 Jahren 9.9% vs. 15% nach 10 Jahren Sawicki GS, Signorovitch JE, Zhang J, Latremouille-Viau D, von Wartburg M, Wu EQ, Shi L: Reduced mortality in cystic fibrosis patients treated with tobramycin inhalation solution. Pediatr Pulmonol 2012, 47(1):44-52.

33 Inhalative Antibiotikatherapie
Chronische PA Besiedlung Aztreonamlysin (Cayston®) Atreonam vs. Tobramycin 24 Wochen FEV1 7.8% vs. 2.7% Assael BM, Pressler T, Bilton D, Fayond M, Fischer R, Chiron R, et al. Inhaled aztreonam lysine vs. inhaled tobramycin in cystic fibrosis: A comparative efficacy trial. J Cyst Fibros 2012, /j.jcf

34 Intravenöse Antibiotikatetherapie
Resistenztestung: kein Unterschied in den Gruppen mit sensiblen, intermediären und resistenten Pseudomonaden in Bezug auf Gewicht, FEV1 und der Zeit bis zur nächsten Exazerbation Smith AL et al. testing of Pseudomonas aeruginosa isolates and clinical response to parenteral antibiotic administration: lack of association in cystic fibrosis.Chest 2003;123(5): Hurley MN et al. Results of antibiotic susceptibility testing do not influence clinical outcome in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2012 Jul;11(4):

35 Intravenöse Antibiotikatetherapie
Heim iv vs. Krankenhaus iv AB: Kein Unterschied in den Outcomeparametern! Balaguer A, Gonzalez de Dios J. Home versus hospital intravenous antibiotic therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev Mar 14;3:CD

36 Sekretolytika Dornase alfa
Überlebensvorteil für Pulmozymegruppe (bei FEV1<30) 15% reduction in the odds of subsequent year mortality (odds ratio (95% CI): 0.85 (0.76–0.95), P = 0.005) George PM, Banya W, Pareek N, Bilton D, Cullinan P, Hodson ME, Simmonds NJ. Improved survival at low lung function in cystic fibrosis: cohort study from 1990 to BMJ 2011;342:d1008. Sawicki GS, Signorovitch JE, Zhang J, Latremouille-Viau D, von Wartburg M, Wu EQ, Shi L: Reduced mortality in cystic fibrosis patients treated with tobramycin inhalation solution. Pediatr Pulmonol 2012, 47(1):44-52.

37 Sekretolytika Hypertone Kochsalzlösung ISIS Studie
< 6 Jahre, 7% NaCl keine Reduktion der Exacerbationen FEV1 ns Rosenfeld M et al. Inhaled hypertonic saline in infants and children younger than 6 years with cystic fibrosis: the ISIS randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(21):

38 Sekretolytika Hypertone Kochsalzlösung 31 Kinder
3% versus 7% NaCl konnte ein signifikanter Unterschied festgestellt werden 3% NaCl signifikant bessere Lungenfunktion als 7% NaCl Gupta S et al. Comparison of effects of 3 and 7% hypertonic saline nebulization on lung function in children with cystic fibrosis: a double-blind randomized, controlled trial.J Trop Pediatr. 2012;58(5): doi: /tropej/fms004. Epub 2012 Feb 28.

39 Sekretolytika Orale und inhalative Therapie mit N-Acetylcystein
Keine aktuelle Empfehlung Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel Jr PJ, Willey-Courand DB, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medicationsfor maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: [Epub 2007 Aug 29].

40 Sekretolytika Mannitol Trockenpulver Inhalation
Mannitol (Bronchitol®, Firma Pharmaxis): 10 Kapseln à 40 mg 2xtgl. Zuckeralkohol kaum gastrointestinal absorbiert osmotischer Gradient wird aufbaut Rehydratation der Flüssigkeitsschicht bzw. Solschicht (ASL) durch Einstrom von Wasser Erhöhung der Zilienfrequenz

41 Sekretolytika Mannitol Trockenpulver Inhalation
CF-301 FEV1 signifikant besser (p<0.001) CF-302 FEV1 ns FEV ml (p<0.059) Aber FEV1 % vom Soll (p<0.008) und FVC (p<0.022) signifikant besser. Gepoolte Daten von CF301 und CF-302: signifikante Reduktion des Risikos um 29% für Exacerbation Aitken MI et al. Long-term inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an international randomized study. Am J Respir Crit Care Med Mar 15;185(6): Epub 2011 Dec 28. Bilton D, et al. Inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an efficacy and safety study. Eur Respir J. 2011;38(5): Epub 2011 Apr 8. Burness CB, Keating GM. Mannitol dry powder for inhalation: in patients with cystic fibrosis. Drugs. 2012;72(10):

42 Antiinflamatorische Therapie
Orale Kortikosteroide FEV1 besser, eingeschränktes Wachstum Eigen H, Rosenstein BJ, FitzSimmons S, Schidlow DV: A multicenter study of alternate-day prednisone therapy in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1995;126(4): Keine Empfehlung! Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB, Kosorok MR, Rosenstein BJ, Campbell PW, Farrell PM: Risk of persistent growth impairment after alternate-day prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 2000; 342(12):851-9.

43 Antiinflamatorische Therapie
Inhalative Kortikosteroide Kontroverse Diskussion: Randomisiert-kontrollierte Studien fehlen jedoch zur Indikation bei Mukoviszidose. Zwei Auswertungen aus CF Registern haben jedoch positive Effekte auf den Lungenfunktionsverlust -De Boeck K, Vermeulen F, Wanyama S, Thomas M, members of the Belgian CF Registry: Inhaled corticosteroids and lower lung function decline in young children with cystic fibrosis. Eur Respir J 2011, 37(5): -Ren CL, Pasta DJ, Rasouliyan L, Wagener JS, Konstan MW, Morgan WJ, Scientific Advisory Group and the Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis: Relationship between inhaled corticosteroid therapy and rate of lung function decline in children with cystic fibrosis. J Pediatr 2008;153(6): Amerikanischen Leitlinien: Gegen die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, es sei denn, der Patient hat ein Asthma oder eine ABPA (Allergisch bronchopulmonale Aspergillose)

44 Antiinflamatorische Therapie
Azithromycin Aktuelles Cochrane Review bestätigte die Evidence von Meta-Analysen in Bezug auf die Verbesserung der respiratorischen Funktion über 6 Monate längere Therapie als 6 Monate zeigt eher eine Tendenz in Richtung der Wirkung vergleichbar mit der von Placebo-Gruppen. Southern KW, Barker PM, Solis-Moya A, Patel L. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2004 (update 2011).

45 Antiinflamatorische Therapie
Azithromycin Infektionen mit atypischen Mykobakterien  Inhibierung des intrazellulären Abtötens der Mykobakterien innerhalb der Makrophagen führte zu chronischen nicht tuberkulösen Mykobakteriosen im Mausmodell Renna M et al.Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobacterial infection. J Clin Invest. 2011;121(9): doi: /JCI Epub2011 Aug 1.

46 Bronchodilatatoren ß2-adrenerge Rezeptor-Agonisten
In einer Cochrane-Analyse konnte eine Verbesserung der Lungenfunktion unter kurz- und langwirksamen ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten festgestellt werden, sodass der breite Einsatz auch gerechtfertigt ist bei Patienten mit CF Inhalative Anticholinergika Kurzwirksame inhalative Anticholinergika zeigten in der Cochrane- Analyse von 2005 keinen klinischen Benefit für Patienten mit CF. Zu langwirksamen Anticholinergika (Tripatopriumbromid) existieren keine Studien Halfhide C, Evans HJ, Couriel J. Inhaled bronchodilators for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev [serial on the Internet] [accessed September 2007];4:CD Available from cochrane.org/reviews/clibintro.htm

47 Aktuelle Realität...

48 Physiotherapie Zusatznahrung Sport 1.Kreon nach Bedarf
2.Ursofak 500 mg 3.ACC Brausetabletten 1-1-0 4.Prednisolon 10 mg 1-0-0 5.Pantozol 20 mg 6.Azithromycin 500 mg Mo-Mi-Fr 7.Lyrica 8.Singulair 10 mg 9.Vigantolette 2000IE 1-0-0 10.Vitamin E 400 IE 1-0-0 11.Vitadral 4° 12.Vitamin K 10° Sa 13.Lantus 12 IE 14.Actrapid nach Bedarf/BZ 15.Enalapril 5 mg 16.Sultanol DA bei Bedarf 17.NaCl 6% 5 ml 18.Pulmozyme 2500 IE 1-0-0 19.Symbicort 160yg 1-0-1 20.Spiriva 1 Kps 21.Tobi Podhaler 4 Kps 1-0-1 22.Mannitol 10 Kps Physiotherapie Zusatznahrung Sport

49 Physiotherapie Zusatznahrung Sport 1.Kreon nach Bedarf
2.Ursofak 500 mg 3.ACC Brausetabletten FEV1 4.Prednisolon 10 mg 1-0-0 5.Pantozol 20 mg 6.Azithromycin 500 mg Mo-Mi-Fr +5% 7.Lyrica 8.Singulair 10 mg 9.Vigantolette 2000IE 1-0-0 10.Vitamin E 400 IE 1-0-0 11.Vitadral 4° 12.Vitamin K 10° Sa 13.Lantus 12 IE 14.Actrapid nach Bedarf/BZ 15.Enalapril 5 mg 16.Sultanol DA bei Bedarf 17.NaCl 6% 5 ml % =+29%!!! 18.Pulmozyme 2500 IE % 19.Symbicort 160yg % 20.Spiriva 1 Kps % 21.Tobi Podhaler 4 Kps % 22.Mannitol 10 Kps % Physiotherapie Zusatznahrung Sport

50 Alters- und geschlechtsspezifische FEV1 (%)

51 KrankheitsbelastungLebensqualität
Gesundheit Therapie Intensität In this painted area the character of the patients and the support of family and care givers is most import to create a positive coping

52 Aktuelle Forschung VX-809, known as a CFTR corrector, is believed to help CFTR protein reach the cell surface. Ivacaftor, known as a CFTR potentiator, keeps the CFTR protein channels on the cell surface open longer to increase the flow of salt and water into and out of the cell. Phase 3 TRAFFIC and TRANSPORT Studies jeweils 500 Patienten >12 Jahre, homozygot dF508 zur Dosisfindung

53 Aktuelle Forschung Kleine Studie zeigt Verträglichkeit von Arginin-Inhalation und einen Trend zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (G. Döring) Gallium Therapie (NACFC 2012) Eigentlich Hypercalciämie bei Tumoren gegen Bakterien (vor allem Biofilm) Tobi tötet Aussenanteil und Gallium Innenanteil der Bakterien Kombi? CT/MRT bei Kindern/Erwachsenen Frühe aggresive Therapie?

54 DANKE!