Georg-August-Universität Göttingen Diagnostik des akuten koronaren Syndroms: Risikofaktoren der Atherosklerose und koronaren Herzerkrankung Victor Armstrong Abteilung Klinische Chemie, Zentrum Innere Medizin

WHO: Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health FACTS CVD made up 16.6 million, or one third, of global deaths in 2001 Around 80% of CVD deaths took place in low- and middle-income countries By 2010, CVD will be the leading cause of death in developing countries At least 20 million people survive heart attacks and strokes every year: many require continuing costly clinical care Heart disease has no geographic, gender or socioeconomic boundaries Other CVD Cerebrovascular Disease 3.9 Mio 5.5 Mio 7.2 Mio Heart Diseases

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Todesursache Nr. 1 Jährlich werden in Deutschland mehr als 300.000 Patienten mit akutem Myokardinfarkt stationär behandelt

Atherosklerose: eine progressive Krankheit Normal Fatty Streak Fibrose Plaque Monate bis Jahre Jahre Infiltration von Monozyten/ Makrophagen in die Intima: Akkumulation von Lipiden Immigration und Proliferation von glatten Muskelzellen: Synthese von extrazellulärer Matrix klinisch stumm Steigendes Alter Belastungsangina

Lebenstil Risikofaktoren KHK Risikofaktoren Alter Familiäre Belastung Diabetes mellitus Metabolische Syndrom Zigarettenrauchen Art. Hypertonus hohe LDL-Cholesterol niedrige HDL-Cholesterol Hauptrisikofaktoren Lebenstil Risikofaktoren Obesität Sportliche Inaktivität Atherogene Ernährung

Plasmalipoproteine VLDL IDL Dichte (g/ml) LDL Lp(a) HDL2 HDL3 CHYLOMIKRONEN REMNANTS CHYLOMIKRONEN 0.95 IDL VLDL TRIGLYCERIDE 1.006 Dichte (g/ml) 1.02 CHOLESTEROL LDL 1.06 Lp(a) 1.10 HDL2 HDL3 1.20 5 10 20 40 60 80 1000 Durchmesser (nm)

 LDL-Cholesterol: Primäres therapeutisches Ziel Third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults  LDL-Cholesterol: Primäres therapeutisches Ziel Risikoabschätzung: - Lipoproteinanalyse und Identifikation anderer Risikofaktoren  Bei allen Erwachsenen  20 Jahre sollte ein nüchtern Lipoproteinprofil einmal alle 5 Jahre bestimmt werden - Gesamtcholesterol, HDL-, LDL-Cholesterol, Triglyceride NIH Publication No. 01-3670, May 2001

Probenentnahme morgens nüchtern nach 12 Stunden Nahrungskarenz venöse Blutabnahme – eine längerfristige Stauung sollte vermieden werden Die Körperposition des Patienten während der Blutentnahme sollte standardisiert sein - bei stehendem Patienten entnommene Proben zeigen 10 - 12% höhere Lipidkonzentrationen im Vergleich zu liegendem Patienten

Diagnostisches Vorgehen bei Fettstoffwechselstörungen 1) Bestimmung von Cholesterin und Triglyceriden Enzymatische vollautomatische Methoden 2) Messung der Lipoprotein Fraktionen HDL-Chol und LDL-Chol Homogene Verfahren - Direkte enzymatische Bestimmung von HDL-Chol. (nach Komplexbildung von LDL/VLDL/Chylomikronen) - Direkte enzymatische Bestimmung von LDL-Chol. - (nach selektiver mizellärer Solubilisierung von LDL) 3) Anamnese andere Risikofaktoren der KHk

Methoden zur Bestimmung des 10-Jahres-Risikos für ein Koronarereignis Aus den Ergebnissen der Deutschen PROCAM-Studie - für Männer von 35-65 Jahren Der PROCAM Risiko-Score: Der PROCAM Risiko-Rechner: www.chd-taskforce.com Basierend auf den Daten der US-amerikanischen FRAMINGHAM Studie - für Frauen von 30-79 Jahren und Männer von 30-79 Jahren www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol

Ein 59-jähriger Mann mit unauffälliger klinischer Anamnese kommt zu seiner erster medizinischer Untersuchung seit 15 Jahren Er gibt an seit über 20 Jahren zu rauchen RR: 130/80 mm Hg Gesamtcholesterol 248 mg/dL Triglyceride 192 mg/dL LDL-Cholesterol 169 mg/dL HDL-Cholesterol 39 mg/dL

59 169 39 192 130 Ihre Eingabe Ihr Geschlecht? männlich weiblich Wie alt sind Sie (in Jahren)? Eingabebereich: männlich:35-65, weiblich:45-65 Jahre Wie hoch ist Ihr LDL-Cholesterin ("schlechtes" Cholesterin)? Eingabebereich: 75-250 mg/dl Wie hoch ist Ihr HDL-Cholesterin ("gutes" Cholesterin)? Eingabebereich: 25-75 mg/dl Wie hoch sind Ihre Triglyceride (nüchtern)? Eingabebereich: 50-400 mg/dl Wie hoch ist Ihr systolischer Blutdruck? Eingabebereich: 100-225 mmHg Haben Sie innerhalb der letzten 12 Monate Zigaretten geraucht? Nein    Ja Haben Sie Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit)? Bekannter Diabetes oder Nüchtern-Blutzucker >= 120 mg/dl Hat ein Verwandter ersten Grades (Vater, Mutter, Bruder, Schwester, Sohn, Tocher) vor dem 60. Lebensjahr einen Herzinfarkt erlitten? 59 169 39 192 130

Ein 59-jähriger Mann mit unauffälliger klinischer Anamnese kommt zu seiner erster medizinischer Untersuchung seit 15 Jahren Er gibt an seit über 20 Jahren zu rauchen RR: 130/80 mm Hg Gesamtcholesterol 248 mg/dL Triglyceride 192 mg/dL LDL-Cholesterol 169 mg/dL HDL-Cholesterol 39 mg/dL Sein Risiko, ermittelt durch den PROCAM Risikorechner, in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden, beträgt 29 %

Zielwerte in der Lipidtherapie 0 bis 1 RF/ 2+ RF/ KHK/ Diabetes/ 10-J.-Risiko 10-J.-Risiko 10-J.- Risiko [mg/dL]  10% 10- 20% > 20% Cholesterol <260 <200 <180 LDL-Chol <160 <130 <100 HDL-Chol >40 >40 >40 Triglyzeride <150 <150 <150 Windler Internist 2001;42:92-110 NIH Publication No. 01-3670, May 2001 RF = Risikofaktor

Atherosklerose: eine progressive Krankheit Jahre Minuten bis Stunden Monate bis Jahre Normal Fatty Streak Fibrose Plaque Thrombotischer Verschluss Infiltration von Monozyten/ Makrophagen in die Intima: Akkumulation von Lipiden Immigration und Proliferation von glatten Muskelzellen: Synthese von extrazellulärer Matrix Plaque Ruptur/Fissur & Thrombose Akutes koronares Syndrom klinisch stumm Belastungsangina Steigendes Alter

Klassifizierung des akuten Koronarsyndroms Akute Koronarsyndrome Anamnese Klin. Untersuchung Ohne ST-Anhebung Mit ST-Anhebung EKG Instabile Angina pectoris Non-Q-wave MI Q- wave MI Kardiale Biomarker Myokardinfarkt Negative kardiale Biomarker Positive kardiale Biomarker

Labordiagnostik bei AKS Durch die Nekrose der Herzmuskelzelle werden intrazelluläre Proteine in das Blut freigesetzt Marker der Myokardschädigung Creatinkinase (CK) CK-MB-Masse / CK-MB-Aktivität Myoglobin Kardiale Troponine (cTnI, cTnT) (LDH, AST)

Kinetik von Markern der Myokardschädigung Verlauf ohne thrombolytische Therapie Relative Markeranstieg Stunden nach Schmerzbeginn

Troponin I T Troponin Komplex: Wechselwirkung TnC 18kDa Ca2+ Aktin Troponin Komplex: Wechselwirkung TnC 18kDa Ca2+ TnI 24 kDa Aktin TnT 37 kDa Tropomyosin Herz- und Skelettmuskel exprimieren zwei verschiedene Isoformen von TnI und TnT I C T Tropomyosin

Myocardial Infarction Redefined A Consensus Document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction Erschienen In: Journal of the American College of Cardiology 2000;36:959-69 Eur Heart J 2000;21:1502-13 Clinical Chemistry 2001;47:382-392

Kriterien für akuten, entstehenden oder frischen MI 1) Typischer Anstieg und gradueller Rückgang (Troponin), oder Ansteig und Rückgang (CK-MB Masse) biochemischer Marker einer Myokardnekrose zusammen mit einem der folgenden Kriterien: a) ischämische Symptome, b) Entwicklung pathologischer Q-Wellen im EKG, c) EKG-Veränderungen typisch für Ischämie (ST- Segment Erhöhung oder Senkung); oder d) koronararterielle Intervention (z.B. koronare Angioplastie) 2) Pathologische Befunde typisch für einen akuten MI

Empfohlene Biochemische Marker einer Myokardnekrose Consensus Document - J Am Coll Cardiol 2000;36:959-69 1) Troponin T/I 2) CK-MB-Masse Entscheidungsgrenze: 99. Perzentile des Referenzintervalls Impräzision:  10% an der Entscheidungsgrenze

Creatinkinase (CK) Vorkommen: Skelettmuskel, Myokard, Gehirn u.a. Indikation: V.a. Myokardinfarkt, Skelettmuskelerkrankung Funktion: ATP-Regeneration aus Creatinphosphat Bestimmung: Optischer Test, Indikatorreaktion; NADPH- Bildung Isoenzyme: Zytosol - Dimer aus zwei Untereinheiten: CK-M (muscle) CK-B (brain) CK-MM, CK-MB, CK-BB (Mitochondrien: CK-MiMi) Makro-CK Typ 1: Makro CK Typ 2: IgG- oder IgA-gebundene CK-BB Oligomer der CK-MiMi

CKMB-Aktivität Ref.intervalle und Regeln Immuninhibitionstest Hemmung der CK-M-Untereinheiten durch Anti CK-M-Antikörper. Verdoppelung der Restaktivität ergibt CK-MB-Aktivität Referenzintervall : m <17 U/l, w <14 U/l 6%-Regel (wenn Gesamt-CK >200 U/l):  CKMB-Anteil an der Gesamt-CK >6%  Herzmuskel  CKMB-Anteil an der Gesamt-CK <6%  Skeletmuskel 25%-Regel:  CKMB-Anteil >25% - V.a. CKBB oder Makro-CK Typ1

CK-MB Bestimmungsmethoden Immunreaktive Konzentration (CK-MB Masse) Immunometrische Methoden (Enzymimmunoassay), die eine Konzentrationsbestimmung der CK-MB erlauben werden mit einer Kombination von CK-B und CK-M oder mit CK-MB spezifischen Antikörpern durchgeführt. Keine Unspezifizität wie bei der CKMB-Aktivität! Referenzintervall : < 5 µg/l

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie-Herz- und Kreislaufforschung e.V. Patient mit AKS 12-Kanal-EKG innerhalb 10 min.; Troponin sofort; Ergebnis < 60 min Anamnese + Untersuchung Keine ST-Streckenhebung ST-Streckenhebung (Neuer) LSB Reperfusions- therapie Risikomerkmale Troponinerhöhung ST-Streckensenkung > 0.1 mV Hämodynamische Instabilität Rhythmusinstabilität Refraktäre Angina Diabetes mellitus Keine Risikomerkmale Wiederholte 12-Kanal-EKG, ggf. kontinuierliche ST-Monitoring; Troponinkontrolle Risikomerkmale oder Erneute Angina Keine Risikomerkmale Nichtinvasive Diagnostik Differentialdiagnostik Nichtinvasiver Belastungstest Konservativ Positiver Belastungstest Invasive Herzkatheterdiagnostik Z. Kardiol 2004;93:72-90

Atypischer Myokardinfarkt bei einem Mann mit Typ-2-Diabetes Ein 54-jähriger Mann mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck wird als Notfall mit atmungsabhängigen Brustschmerzen, Schwäche und Erschöpfung aufgenommen, vor kurzem stationärer Aufenthalt bei Pneumonie und Sepsis. EKG: Q-Wellen in Ableitungen II und III; leichte ST Erhöhung in Ableitungen V4 bis V6 DD: Perikarditis oder Ischämie Troponin T 8,7 µg/L (< 0.04 µg/L) Herzkatheter: okkludierte rechte Koronararterie geöffnet durch Primäre Angioplastie und Stent

Prognostische Bedeutung einer Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris 890 Troponin T Bestimmung > 0.1 mg/L  0.1 mg/L 275 615 Randomisierung 136 139 308 307 Therapie Abciximab Placebo Kardiale Ereignise nach 6 monate 13 (9.5%) 33 (23.9%) 29 (9.4%) ´23 (7.5%) (Hamm et al. New Engl J Med 1999; 340:1623-9)

Prognostische Bedeutung einer Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris (Hamm et al. New Engl J Med 1999; 340:1623-9)

Prognostische Bedeutung eine Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris Durch Bestimmung des Troponin T lässt sich eine besonders gefährdete Gruppe von Patienten identifizieren (TnT > 0.1 µg/l), die von einer antithrombotischen Behandlung mit einem Glykoprotein IIb/IIIa-rezeptorblocker profitieren