Präimplantationsdiagnostik Evidenzbasierte Empfehlung C Tempfer

Präimplantationsdiagnostik Preimplantation Genetic Testing (PGT) Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) Preimplantation Genetic Screening (PGS)

Preimplantation Genetic Testing PGT Entfernung eines/mehrerer Nuclei von Oozyten (Polkörperchen) oder Embryos (Blastomere/Trophektoderm)

Preimplantation Genetic Testing PGT Entfernung eines/mehrerer Nuclei von Oozyten (Polkörperchen) oder Embryos (Blastomere) Testung auf Mutationen von Gensequenzen Aneuploidie

PGD und PGS PGD Ein/beide Elternteil(e) bekannte Mutation od. Chromosomenanomalie Test auf bekannte Anomalie in Oozyte/Embryo Eltern gesund Oozyten/Embryos Screening für Aneuploidie Verbesserung IVF/ICSI – Outcome PGS

PGD und PGS PGD Vorteil/Nachteil Transfer gesunder Embryonen Aufwand, IVF notwendig, PND nötig Transfer euploider Embryonen, Mehrlinge, Abort, Implantation Aufwand, method. Probleme PGS

Indikationen PGD X-Linked (Female Carrier), z.B. Hämophilie A, fragiles X-Syndrom (Handyside 1990) Autosomal rezessiv, z.B. Zystische Fibrose (Verlinksy 1990) Autosomal dominant, z.B. Marfan-Syndrom HLA-Match, z.B. BMT Kind Leukämie HLA-Match + aut. rez. Erkrankung, z.B. BMT Kind Fanconi-Anämie Mutationen mit hoher Penetranz, z.B. BRCA-1/2; balancierte Translok. RPL

Indikationen PGS Konditionen – erhöhtes Risiko Aneuploidie Erhöhtes maternales Alter 65% (Staessen 2004) Wiederholte Fehlgeburten 50-60% (Strom 1992) Wiederholte IVF-Versager 60-70% (Gianaroli 1997) Severe male factor infertility Azoospermie 10-15% Y-microdeletion 15% bei Azoo-/Oligospermie Teratozoospermie: Chromosomenanomalien erhöht (Vicari 2003)

Polkörperchendiagnostik Meiose I; n=6733 Oozyten; >35a (Kuliev 2003)

Sicherheit PGS/PGD 5000 klinische Zyklen; 24% SS-Rate 1000 Kinder nach PGD/PGS Keine erhöhte Rate an kongenitalen Anomalien vs. ICSI (ESHRE PGD Consortium 2002) Kein Effekt auf Kinder nach PGD/PGS 648 Schwangerschaften n. PGD/PGS (Harper 2006) 754 Babies n. 4748 PGD/PGS-Zyklen (Verlinsky 2004)

Probleme PCR-Versager – Amplifikationsfehler Externe Kontamination allele dropout, partial amplification Externe Kontamination Mosaike (40-60% d. Embryonen); ½ chaotic embryos Selbstkorrektur 50% aller Blastozysten mit d 3-Aneuploidie (Magli 2000) Fehlerhäufigkeit: 10% aller Zellen: kein Ergebnis, f. pos./f. neg. PGD normal – Embryo affected 2% autos. rezessiv 11% autos. dominant (Lewis 2001)

PGD - Ergebnisse Geburt gesundes Kind Validierung – keine RCTs Marfan-Syndrom, Hämophilie A, fragiles X-Syndrom, Fanconi-Anämie, HLA-matching (Handyside 1990; Verlinsky 2004) Balancierte Translokation – Abort <20% (Munne 2000; Verlinsky 2005)

PGS - Ergebnisse 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen 4 prospektive Studien, kein RCT (Gianaroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Ergebnisse 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen 3 prospektive Studien, kein RCT (Gaianroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Ergebnisse 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen 4 prospektive Studien, kein RCT (Gianaroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Ergebnisse 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen 4 prospektive Studien, kein RCT (Gianaroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Ergebnisse PGS: keine Studien (ASRM Practice Committee 2007) 4) Male Factor Infertility PGS: keine Studien Indikation für PGD: Klinefelter Syndrom, Y-Mikrodeletionen (ASRM Practice Committee 2007)

PGS - Empfehlung 1) erhöhtes maternales Alter ‚…does not support the use of PGS in women with advanced maternal age.‘ (ASRM 2007; Society for Assisted Reproductive Technology 2007; HRU 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen 4 prospektive Studien, kein RCT (Gianaroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Ergebnisse 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen 4 prospektive Studien, kein RCT (Gianaroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Aborte

PGS - Empfehlung 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten ‚…does not support the use of PGS in women with recurrent pregnancy loss.‘ (ASRM 2007; Society for Assisted Reproductive Technology 2007; HRU 2007) 3) wiederholtes IVF-Versagen 4 prospektive Studien, kein RCT (Gianaroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Ergebnisse 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen 4 prospektive Studien, kein RCT (Gianaroli 1999; Pehlivan 2003; Munné 2003; Platteau 2006)

PGS - Empfehlung 1) erhöhtes maternales Alter 1 prospektive Studie, 3 RCTs (Gianaroli 1999; Staessen 2004; Stevens 2004; Mastenbroek 2007) 2) wiederholte Fehlgeburten 5 prospektive Studien, 1 RCT (Pellicer 1999; Rubio 2003; Werlin 2003; Munné 2005; Platteau 2005; Rubio 2005) 3) wiederholtes IVF-Versagen ‚…does not support the use of PGS in women with previous implantation failure.‘ (ASRM 2007; Society for Assisted Reproductive Technology 2007; HRU 2007)

Zukunftsaspekte 1) Weiterentwicklung der Technologie 2) Indikationen Blastozystenbiopsie Fehlerraten, Whole genome approaches, DNA chips Mosaike 2) Indikationen BRCA-1, BRCA-2 3) Patient/inn/enkollektive Definitionen

Mastenbroek et al. 2007

Mastenbroek et al. 2007

Mastenbroek et al. 2007 1) Patientenpopulation 2) Methodik n=408 randomisiert; 35-41 a, no previous IVF failure IVF/ICSI; PGS double-blinded 2) Methodik 1 Blastomere Biopsie d3; laser-assisted; 2. Blastomere wenn kein Nukleus; FISH: 1,13,16,17,18,21,X,Y 2 Embryonen transferiert d4 (euploid+best morphology) oder – wenn nicht erfüllt: undetermined+best morphology Failed IVF: kryokonservierte E. transferiert selber Zyklus