Antikörpertherapien in der Gynäkologie Clemens Tempfer

Trastuzumab (Herceptin®) HER2 Epitope werden durch hypervariable murine AK Fragmente erkannt HER2 Epitope werden durch hypervariable murine AK Fragmente erkannt Humanisierter HER2 Antikörper Bindet an HER2 Rezeptor Hohe Affinität und Spezifität 95% human, 5% murine Proteinsequenz Verhindert Dimerisierung Blockiert Signaltransduktion Wirksam als Mono- und Kombinationstherapie beim HER2 pos. metastasierten Mammakarzinom Humanes IgG-1 Humanes IgG-1V

Adjuvantes Herceptin Zulassung 2000 – metastas. Mamma Ca Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben? Wer profitiert von adjuvantem Herceptin? Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie? Mit welcher Chemotherapie kombinieren? Optimale Therapiedauer?  NSABP, NCCTG und HERA (ASCO 5/2005)

HERA: Studiendesign

HERA: Studiendesign

HERA : Ergebnisse Ergebnisse nach 1 Jahr (Piccart-Gebhart et al. NEJM 2005) n=1694 220 vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI 0.43-0.67; p=0.0001) Absolutvorteil 8.4% 37 vs. 29 Todesfälle p=n.s 0.5% schwere Kardiotoxizität Ergebnisse nach 2 Jahren (Smith et al. Lancet 2007) 90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI 0.47-0.91; p=0.001) 321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI 0.54-0.76; p=0.0001) Rezidiv- und Überlebensvorteil

NSABP und NCCTG: Einschlußkriterien NSABP (Natl Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) - B31 Studie: Tumor reseziert, Axilla disseziert HER2 pos Nodal pos Keine Herzerkrankung (LVEF oB) NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) - N9831 Studie: Tumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer Sentinel Nodal pos oder Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: >1 cm)

NSABP/NCCTG: Krankheitsfreies Überleben

NSABP/NCCTG: Gesamtüberleben

Adjuvantes Herceptin Zulassung 2006 – adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms Andere Malignome?

Trastuzumab – N. ovarii n=361; Her2/neu 25/361 (6.9%) kein unabhängiger Prognosefaktor suboptimales debulking n=73 Response to chemotherapy Her2/neu 0% (0/51) vs. 14% (3/22), p=0.02 Prädiktiver Faktor (Riener 2005)

Avastin in 1st line mBC VEGF-Ak Zulassung 4/2007; Kombination mit Paclitaxel zur 1st line Therapie bei met. Brustkrebs Avastin für alle Patientinnen mit mBC + Chemotherapie Unabhängig von HR, Her2-Status 10mg/kg q 2 wk oder 15mg/kg q 3 wk bis Progress

E2100 = Zulassungsstudie A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer KD Miller, M Wang, J Gralow, M Dickler, MA Cobleigh, EA Perez, TN Shenkier, NE Davidson

Phase III, Avastin in first-line MBC (E2100) Paclitaxel (n=354) PD* Previously untreated MBC (n=722) Paclitaxel + Avastin 10mg/kg every 2 weeks (n=368) E2100 is an ongoing open-label, phase III trial in which Avastin is being evaluated in combination with weekly paclitaxel as first-line therapy for MBC.1 Patients recruited to this trial are less heavily pretreated than patients in AVF2119g. A total of 722 patients have been randomised to one of two arms: paclitaxel 90mg/m2 alone every week for 3 weeks followed by 1 week without treatment or paclitaxel plus Avastin 10mg/kg every 2 weeks. No cross over is permitted in this trial. Objectives are to compare progression-free survival (PFS), overall response rate and overall survival (OS) between the arms. 1. Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3). PD *No cross over will be permitted Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Phase III Avastin + Paclitaxel (E2100) 1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.

1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Alle Subgruppen profitieren (PFS) Group Ratio 95% CI 0.0 0.5 1.0 1.5 ER+, PR+ 0.39 (0.29, 0.53) ER+, PR- 0.86 (0.52, 1.43) ER–, PR– 0.47 (0.35, 0.63) No adj chemo 0.60 (0.44, 0.82) Non-taxane 0.51 (0.39, 0.67) Taxane 0.38 (0.25, 0.59) Age 27–49 0.45 (0.32, 0.63) Age 50–64 0.44 (0.33, 0.58) Age 65–85 0.79 (0.53, 1.17) DFI 0–24 months 0.57 (0.43, 0.75) Patients with ER+/PR+, ER-/PR-, prior taxane treatment, aged 64 years, a disease-free interval (DFI) of >24 months, and <3 tumour sites all have a greater than 50% reduction in the risk of death with Avastin plus paclitaxel treatment.1 Groups which have the lowest reduction in the risk of death include patients with ER+/PR- disease and patients aged 65 years. Overall there is a two-fold chance of being progression free (HR 0.51; 95% CI 0.43, 0.62). 1. Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3). DFI >24 months 0.47 (0.37, 0.60) <3 sites 0.48 (0.37, 0.61) ≥3 sites 0.54 (0.41, 0.71) Overall 0.51 (0.43, 0.62) Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Med. Gesamtüberleben nach letzter Auswertung: 25,7 Monaten mit Avastin plus Paclitaxel vs 23,8 Monate mit Paclitaxel alleine 1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Toxizität Paclitaxel (n=332) Paclitaxel + Avastin (n=350) Grad 3 Hypertension 2 15 <1 Thromboembolic events Bleeding Proteinuria 1 Treatment-related side effects were graded by the NCI-CTC. Increases in the incidence of hypertension, bleeding and proteinuria were seen in the Avastin plus paclitaxel treatment arm.1 Hypertension was the one of the most common side effects, observed in >15% of patients receiving Avastin plus paclitaxel. These Avastin-related side effects are consistent with those observed in other trials of Avastin in both breast cancer and other tumour types. 1. Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3). Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Toxizität Paclitaxel (n=332) Paclitaxel + Avastin (n=350) Grad 3 Neuropathy 17 1 22 Fatigue 4 <1 8 Neutropenia NR 3 LVEF The effect of Avastin on chemotherapy-related side effects was also investigated.1 An increase in the incidence of grade 3 fatigue was observed in the Avastin arm (4% vs 8%, p=0.05). However, there was no significant increase in the incidence of neuropathy, neutropenia or LVEF decrease. 1. Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3). Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Zukunft The effect of Avastin on chemotherapy-related side effects was also investigated.1 An increase in the incidence of grade 3 fatigue was observed in the Avastin arm (4% vs 8%, p=0.05). However, there was no significant increase in the incidence of neuropathy, neutropenia or LVEF decrease. 1. Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3). Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Catumaxomab Antikörper gegen EpCAM + CD3 Maligner Aszites

Catumaxomab IPCAT-02-Studie (D, Ö) - 2008 N. ovarii FIGO III+ i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; Eskalation (10µg-200µg) Phase II; n=80 AKH Wien; n=14 80% Fieber, 60% GI-Beschwerden, 4 sAEs

Denosumab und Knochendichte Prospektiv randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase II Studie Wirksamkeit und Sicherheit 412 postmenopausale Frauen mit erniedrigter Knochendichte (T score -1.8 to -4.0 at lumbar spine) Denosumab alle 3, bzw. 6 Monate verglichen mit Placebo und Alendronat für 12 Monate verabreicht Primärer Endpunkt: Knochendichteveränderung in LWS Sekundäre Endpunkte: Surrogatparameter Urintelopeptide und Knochen Alk Phosphatase McClung et al. New Engl J Med 2006

Denosumab und Knochendichte in der LWS (BMD) McClung et al. New Engl J Med 2006

HALT-Breast Cancer 135 Studie Randomisierte, doppelblinde, Multi-Center, Placebo-kontrollierte Studie USA und Canada nichtmetastasiertes Mammakarzinom, adjuvant AI Denosumab Arm: n = 127 Plazebo-Arm: n =125 Alle Patientinnen erhielten zusätzlich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IU Vitamin D. (Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007) Denosumab 60mg 6-monatlich s.c Randomisierung 1:1 Plazebo 6-monatlich s.c

HALT-Ergebnisse 24 Monate Follow up Zunahme der BMD in der Trabekelstruktur und der Kortikalis Zunahme der Knochendichte (lumbar spine) um 6% vs. Abnahme um 2% im Plazebo-Arm - Ähnliche Zunahme der BMD von Femur und Radius Gute Verträglichkeit NW-Profil (AE) ähnlich der Plazebo-Gruppe Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007

HALT - Adverse Events Adverse Events Placebo Denosumab n=120 n (%) Total Events 108 (90) 117 (91) CTC Grad 3, 4, oder 5 Adverse Events 27 (23) 30 (23) Serious Adverse Events 11 (9) 19 (15) Adverse Events, zum Studienabbruch führend 5 (4) 2 (2) Behandlungs-bezogene Adverse Events 31 (26) 32 (25) Behandlungs bezogene serious Adverse events 0 (0) Todesfälle 1 (1) Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007

Zusammenfassung Antikörpertherapien klinischer Alltag Trastuzumab, Bevazicumab, Catumaxomab, Denosumab Erlotinib (Tarceva®) – NSCLC, Pankreas-Ca, Lapatinib (Tyverb®) – Brustkrebs; Cetuximab (Erbitux®) – SCC/HNO GYN: Haupteinsatzgebiet Mammakarzinom Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%) Kostenexplosion

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet Alemtuzumab MabCampath® humanisiert CD52-Antigen auf Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome2, akute lymphatische Leukämie2 Apolizumab1,2 Remitogen® HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten Solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome Bevacizumab Avastin® VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Darmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use)2 Cetuximab Erbitux® chimär EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Darmkrebs, Kopf- und Halstumoren Eculizumab Soliris® C5 Komplement-Faktor Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Epratuzumab1,2 LymphoCide® CD22-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische Leukämie Galiximab1,2 - CD80-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome Gemtuzumab ozogamicin1 Mylotarg® humanisiert, Calicheamicin- beladen CD33-Antigen Akute myeloische Leukämie Ibritumomab-Tiuxetan Zevalin® murin, 90Y-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie) Lumiliximab1,2 chimär (Macaque/human) CD23-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie Mepolizumab1,2 Bosatria® Interleukin-5 Hypereosinophilie-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom Oregovomab1,2 OvaRex® murin CA125 Ovarialkarzinom Panitumumab Vectibix® human EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom Pertuzumab1,2 Omnitarg® HER2/neu, HER2/neu-Rezeptor; Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom Rituximab MabThera® Tositumomab1 Bexxar® murin, 131I-markiert Trastuzumab Herceptin® HER2/neu-Rezeptor Brustkrebs Zanolimumab1,2 HuMax-CD4 CD4-Antigen auf T-Lymphozyten T-Zell-Lymphome Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung Adalimumab Humira® TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn, Basiliximab Simulect® CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation Daclizumab Zenapax® Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome, Infliximab Remicade® Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa Muromonab-CD3 Orthoclon OKT3® CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen Natalizumab3 Tysabri® CD49d (α4-Integrin) Multiple Sklerose Rheumatoide Arthritis Tozilizumab1,2 Actemra® Interleukin 6-Rezeptor Kardiovaskuläre Erkrankungen Abciximab ReoPro® chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA Infektionskrankheiten Palivizumab Synagis® Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen Augenheilkunde Ranibizumab Lucentis® humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration Dermatologie Psoriasis Efalizumab Raptiva® CD11a-Antigen Allergische Erkrankungen Omalizumab Xolair® IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale Zahnheilkunde CaroRx® 1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“) spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries) als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[3] Osteologie Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1] – RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL) Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen)

Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn, Basiliximab Simulect® chimär CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation Daclizumab Zenapax® humanisiert Epratuzumab1,2 LymphoCide® CD22-Antigen Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome, Infliximab Remicade® Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa Muromonab-CD3 Orthoclon OKT3® murin CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen Natalizumab3 Tysabri® CD49d (α4-Integrin) Multiple Sklerose Rituximab MabThera® CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Rheumatoide Arthritis Tozilizumab1,2 Actemra® Interleukin 6-Rezeptor Abciximab ReoPro® chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA Infektionskrankheiten Palivizumab Synagis® Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen Augenheilkunde Ranibizumab Lucentis® humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration Dermatologie Psoriasis Efalizumab Raptiva® CD11a-Antigen Allergische Erkrankungen Omalizumab Xolair® IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale Zahnheilkunde CaroRx® 1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“) spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries) als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[3] Osteologie Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1] – RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL) Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen)

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