ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux

ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux

ASCO 2010 ERBITUX CRC - Orals
#3502 Oral Presentation, Maughan et al., Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoro-pyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial. #3506 Oral Presentation, Bokemeyer et al., Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status. #CRA 3507 Oral Presentation, Alberts et al., Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147. #3508 Oral Presentation, Goldberg al., Adjuvant mFOLFOX6 plus or minus cetuximab (Cmab) in patients (pts) with KRAS mutant (m) resected stage III colon cancer (CC): NCCTG Intergroup phase III trial N0147.

ASCO 2010 ERBITUX CRC - Poster
#3540 Poster Presentation, Moosmann et al., Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). #3561 Poster Presentation, Wilke et al., Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy. #3570 Poster Presentation, van Cutsem et al., Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome.

ASCO 2010 ERBITUX Sequentielle Therapie locally advanced SCCHN
Poster Discussion zum Thema “Induction chemotherapy – unresolved questions” zu #5513 Wanebo et al., Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P) and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C and RT Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303). #5514 Jordan et al., TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer. #5515 Ferris et al., Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysis.

ASCO 2010 ERBITUX SCCHN – Clinical Science Symposium
Trials in Progress Poster Session #TPS265 Dietz et al., Docetaxel, Cisplatin (TP), and radiation with or without Cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial). 2nd line rez./met. SCCHN, Monotherapie BIBW 2992 vs. ERBITUX #5501 Seiwert et al., BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study Discussion: Lisa Licitra, Milan

ASCO 2010 ERBITUX SCCHN - Poster
Erbitux adjuvant nach RTE bei locally advanced SCCHN #5534 Poster Presentation, Mesia et al., Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized trial. SCCHN biomarkers as prognostic indicators #5537 Poster Presentation, Egloff et al., Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303)

ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux beim (m)CRC
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*Cardiff University, Cardiff, United Kingdom
Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoropyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial T. S. Maughan*, R. Adams, C. G. Smith, M. T. Seymour, R. H. Wilson, A. M. Meade, D. Fisher, A. Madi, J. Cheadle, R. S. Kaplan, MRC COIN Trial Investigators *Cardiff University, Cardiff, United Kingdom

Zweitlinien-chemo-therapie
COIN Studiendesign Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT) Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)* Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses Irinotecan-haltige Zweitlinien-chemo-therapie 815 ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses 815 CT, Chemotherapie OxFp, Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltig ARM C INTERMITTIERENDE CHEMOTHERAPIE Behandlung für 12 Wochen, dann Therapieunterbrechung und Beobachtung. Bei Progression wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen wieder aufgenommen 815 OxFp Chemotherapie OxFp Chemotherapie OxFp Chemotherapie Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT *5-FU oder Capecitabin

COIN - ARM A und ARM B Studiendesign
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT) Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)* Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses Irinotecan-haltige Zweitlinien-chemo-therapie 815 ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses 815 CT, Chemotherapie OxFp, Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltig Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT *5-FU oder Capecitabin

COIN Studiendesign Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie: OxMdG (mFOLFOX) Alle 2 Wochen Folinsäure (175 mg i.v.) + Oxaliplatin (85 mg/m2 i.v. über 2 h) + 5-FU (400 mg/m² als Bolus mg/m² als Infusion über 46 h mittels ambulanter Pumpe) XELOX Alle 3 Wochen Oxaliplatin (130 mg/m2 i.v. über 2 h) + Capecitabine (2x täglich 1000 mg/m2 p.o. für 2 Wochen; in Arm B ab Juli 2007 nebenwirkungsbedingt auf 2x täglich 850 mg/m2 p.o. reduziert) Patienten/Ärzte wählten vor der Randomisierung entweder die OxMdG- oder die XELOX-Behandlung aus CT, Chemotherapie OxFp, Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltig

COIN: Frage 1 Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Verbessert die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie das Gesamtüberleben? Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS) Bei Patienten, bei denen keine Mutation in den Codons 12, 13 und 61 des KRAS Gens detektiert wurde Sekundäre Endpunkte OS in folgenden Gruppen: KRAS mutiert, 'alle' Wildtyp (KRAS, NRAS, BRAF), 'beliebige' Mutation (KRAS, NRAS, BRAF), Gesamtpopulation (ITT) Progressionsfreies Überleben (PFS) Ansprechen Lebensqualität (inkl. Dermatology Life Quality Index) Gesundheitsökonomische Auswertung

Patientencharakteristika zu Studienbeginn
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Alle Patienten (n=2445) KRAS wt (n=1123) Wahl der CT zu Studienbeginn (%) XELOX 66 OxMdG 34 Geschlecht (%) männlich 65 68 weiblich 35 32 Alter Median (Jahre) 63 64 >75 Jahre (%) 9 8 WHO PS (%) 46 47 1 2 6 vorherige adjuvante CT (%) keine 75 73 1-6 Monate 4 >6 Monate 16 18 Ja, ohne nähere Angaben 5 Alle Patienten (n=2445) KRAS wt (n=1123) primäre Lokalisation (%) Rektum 31 Status des Primärtumors (%) reseziert 53 54 nicht reseziert 42 39 Lokalrezidiv 5 7 Metastasen (%) metachron 30 32 synchron 69 67 nur Leber 22 24 Leber und andere 51 keine Lebermet. Anzahl der Metastasen-lokalisationen (%) 1 36 37 2 40 >2 CT, Chemotherapie WHO PS, World Health Organisation Performance Score

Mutationen von KRAS, NRAS und BRAF: Verteilung und prognostische Bedeutung
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 BRAF Mutation alle Patienten beliebige Mutation KRAS Mutation KRAS Wildtyp alle wt Mutationsstatus: 6 12 Medianes PFS (Monate) Arm A Arm B 18 Medianes OS (Monate) 57 340 268 815 367 289 45 366 297 362 292 10 20 30 40 2-Jahres-OS (%) n Prognostischer Einfluss des Mutationsstatus KRAS mt n=565 (43%) NRAS mt n=50 (4%) wt n=581 (44%) BRAF mt n=102 (8%) 39 11 102 554 Insgesamt n=1316 (81%) Population N (%) Arm A Arm B ITT 1630 815 evaluierbar bzgl. Mutationen 1316 648 668 davon - KRAS Mutation - NRAS Mutation - BRAF Mutation 565 (43) 50 (4) 102 (8) 268 18 57 297 32 45 KRAS wt 729 (55) 367 306 KRAS/NRAS/BRAF wt (alle wt) 581 (44) 289 292

Grad 3-5 Nebenwirkungen und Todesfälle
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Alle Patienten KRAS Wildtyp Arm A (n=815) Arm B (n=815) Arm A (n=367) Arm B (n=362) Todesfälle <60 Tage nach Randomisierung (%) 4,4 5,3 4,1 Sicherheitspopu-lation (zugeteilte Behandlung begonnen) (n (%)) 791 (97) 802 (98) 358 357 (99) alle Todesfälle ≤30 Tage nach Beginn des letzten Zyklus (%) 6,1 7,7 5,6 7,0 Behandlungs-assoziierte Todesfälle ≤30 Tage nach Beginn des letzten Zyklus (%) 1,3 1,1 1,4 0,8 Arm A Arm B Thrombozyten * =p<0,05 ** =p<0,01 *** =p<0,001 Hämoglobin *** Leukozyten Neutrophile Nagelveränderungen *** Hautausschlag *** Handfuß-Syndrom *** Nausea Erbrechen Diarrhö *** Stomatitis *** Hypomagnesiämie *** Anorexie ** Lethargie *** andere ** Neuropathie ** 50 100 150 200 Anzahl der Patienten, bei denen mindestens 1 CTC Grad ≥3 Nebenwirkung unter COIN Studientherapie auftrat

OS und PFS - KRAS Wildtyp-Patienten
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 OS PFS Arm A Arm B Diff. Median OS (Monate) 17,9 17,0 -0,92 2-Jahreswert (%) 36,1 34,4 -1,66 Arm A Arm B Diff. Median PFS (Monate) 8,6 +0,07 2-Jahreswert (%) 8,83 9,55 +0,72 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 HR: 1,038 95% KI: 0,90-1,20 Χ2=0,18; p=0,68 HR: 0,959 95% KI: 0,84-1,09 Χ2=0,27; p=0,60 Arm A (OxFp) Arm A (OxFp) OS PFS Arm B (OxFp + ERBITUX) Arm B (OxFp + ERBITUX) 6 12 18 24 30 36 42 6 12 18 24 30 36 42 Zeit (Monate) Zeit (Monate) Patienten unter Risiko Arm A 367 316 250 154 83 44 19 1 367 245 92 41 18 11 6 1 Arm B 362 306 238 149 80 42 17 3 361 249 103 42 22 9 6 Diff.: Differenz

OS nach Mutationsstatus: KRAS, NRAS, BRAF
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Wildtyp Beliebige Mutation Arm A Arm B Diff Medianes OS (Monate) 20,1 19,9 –0,20 2-Jahreswert (%) 40,0 38,8 –1,24 Arm A Arm B Diff Medianes OS (Monate) 14,4 12,7 –1,64 2-Jahreswert (%) 21,2 25,5 +4,29 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 HR: 1,019 95% KI: 0,86-1,20 X2=0,03; p=0,86 HR: 1,004 95% KI: 0,87-1,15 X2=0,00; p=0,96 Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) OS Diff, Differenz KI, Konfidenzintervall Zeit (Monate) Zeit (Monate) Patienten unter Risiko Arm A 289 256 208 133 76 41 19 1 Arm B 292 258 211 136 70 37 15 3 340 285 198 108 46 19 7 1 366 290 187 65 27 13

PFS nach Mutationsstatus: Wildtyp & beliebige Mutation
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Wildtyp Beliebige Mutation Arm A Arm B Diff Medianes PFS (Monate) 8,8 9,2 +0,43 2-Jahreswert (%) 10,2 10,8 +0,55 Arm A Arm B Diff Medianes PFS (Monate) 6,6 6,3 -0,33 2-Jahreswert (%) 3,45 3,19 -0,26 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 HR: 0,922 95% KI: 0,80-1,07 97% KI: 0,78-1,09 p=0,36 HR: 1,079 95% KI: 0,95-1,23 97% KI: 0,93-1,25 p=0,33 PFS Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) HR, hazard ratio Diff, Differenz KI, Konfidenzintervall Zeit (Monate) Zeit (Monate) Patienten unter Risiko Arm A 289 200 75 35 18 11 6 1 Arm B 292 220 94 37 19 8 5 340 204 61 24 7 2 1 366 200 59 21 8 4

Ansprechen Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Verbessertes Ansprechen bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, sowohl insgesamt wie nach 12 Wochen Alle Patienten KRAS Wildtyp KRAS mutiert Arm A (n=815) Arm B (n=815) Arm A (n=367) Arm B (n=362) Arm A (n=268) Arm B (n=297) Gesamtansprechen nach 12 Wochen (%) 45 49 50 59 41 40 Odds Ratio (B vs A) OR=1,17 p=0,124 OR=1,44 p=0,015 OR=0,97 p=0,877 bestes Gesamtansprechen* (%) 51 53 57 64 46 43 OR=1,08 p=0,428 OR=1,35 p=0,049 OR=0,88 p=0,449 *(CR/PR zu beliebigem Zeitpunkt) Ansprechen vom Prüfarzt bewertet, keine Scans zur Bestätigung

Anteil Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Alle Patienten KRAS wt Patienten 70 70 Arm A Arm B 65% Arm A Arm B 62% 60 60 56% 54% 53% 50% 50 50 44% 42% 40 40 Patienten mit Zweitlinientherapie (%) Patienten mit Zweitlinientherapie (%) 30 30 20 20 10 10 p=0,015 p=0,032 p=0,006 p=0,008 Beliebige Therapie Irinotecan Beliebige Therapie Irinotecan Signifikant weniger Zweitlinientherapien im ERBITUX-Arm

Vorab definierte Subgruppenanalysen
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 KRAS wt & mt Subgruppe n HR (95% KI) Interaktions- p-Wert Alle Patienten 581 0,92 (0,78-1,10) Geschlecht männlich 408 0,87 (0,71-1,07) 0,381 weiblich 173 1,02 (0,74-1,41) Alter ≤65 Jahre 338 1,00 (0,80-1,26) 0,222 >65 Jahre 243 0,81 (0,62-1,06) Metastasen 0/1 230 0,73 (0,55-0,97) 0,036 ≥2 351 1,07 (0,86-1,33) Fp Therapie XELOX 391 1,02 (0,82-1,26) 0,103 OxMdG 190 0,72 (0,53-0,98) Leukozyten <10.000/l 428 0,88 (0,72-1,08) 0,411 ≥10.000/l 153 1,05 (0,75-1,46) 0,25 0,5 1 2 4 Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX Um die Empfindlichkeit zu optimieren, wurden als Fallzahl gesamte wt Population und als Ergebnis PFS gewählt

KRAS Wildtyp (wt) und mutiert (mt)
Forest Plot: PFS Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Nach KRAS Mutationsstatus, Wahl des Fluoropyrimidins und Anzahl der Metastaenlokalisationen: KRAS Wildtyp (wt) und mutiert (mt) Mutations- Status CT Met* n HR (95% KI) Alle Alle KRAS wt 729 0,96 (0,82-1,12) KRAS wt OxMdG 0/1 96 0,55 (0,35-0,87) KRAS wt XELOX 0/1 184 1,02 (0,75-1,40) KRAS wt OxMdG 2+ 148 1,03 (0,73-1,44) KRAS wt XELOX 2+ 301 1,05 (0,83-1,33) KRAS mt Alle Alle 565 1,07 (0,90-1,26) KRAS mt OxMdG 0/1 63 0,96 (0,57-1,61) KRAS mt XELOX 0/1 135 0,86 (0,60-1,23) KRAS mt OxMdG 2+ 116 1,06 (0,73-1,54) KRAS mt XELOX 2+ 251 1,25 (0,96-1,61) 0,33 0,5 1 2 Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX *Anzahl Metastasenlokalisationen zu Studienbeginn

Erhöhte gastrointestinale Nebenwirkungen führten zur Reduktion der Capecitabindosis
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Die Capecitabindosis im Therapiearm B wurde wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen von 1000 auf 850 mg/m2 (2x täglich) reduziert p-Wert Arm A Arm B B vs A vs OXMdG, Arm B Anteil aller randomisierten Patienten mit ≥Grad 3 Diarrhö zu beliebigem Zeitpunkt während der Studie n % OxMdG 279 11 281 20 p=0,005 XELOX: alle 536 15 534 26 p<0,001 p=0,030 vor Dosisreduktion 17 381 30 p=0,002 nach Dosisreduktion 12 153 16 p=0,25 p=0,41

Differenzierung zwischen 5-FU/FA als Infusion (OxMdG) und Capecitabin (XELOX)
Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 OxMdG XELOX Im Kontrollarm (A) mehr Nebenwirkungen Neutropenie, Stomatitis höhere Dosisintensität Im Kombinationsarm (B) Oxaliplatin-Dosisintensität wurde beibehalten mehr gastrointestinale Nebenwirkungen protokollgemäß Reduktion der Capecitabine-Dosis verringerte Dosisintensität Therapiedauer keine Unterschiede durch Hinzunahme von ERBITUX Zweitlinientherapie signifikant geringerer Einsatz von Zweitlinientherapie Trend zu geringerem Einsatz von Zweitlinientherapie

Zusammenfassung Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Größte Studie mit zielgerichteter EGFR-Therapie beim fortgeschrittenen CRC Prospektive Analyse des Gesamtüberlebens nach KRAS-Status >80% der Patienten wurden hinsichtlich KRAS, NRAS und BRAF genotypisiert 43% KRAS mutiert; 4% NRAS mutiert; 8% BRAF mutiert Die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie ist assoziiert mit: Bei allen Patienten Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem Überleben (PFS) Bei KRAS wt Patienten Erhöhte Ansprechrate wt, Wildtyp

Schlussfolgerung Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 In dieser Studie mit negativem Ausgang legen die Ergebnisse von Subgruppenanalysen nahe, dass die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie einen Nutzen erbringt für Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren geringer Metastasierung (0/1 Metastasenlokalisation) Behandlung mit der Kombination aus Oxaliplatin + 5-FU als Infusion Die Unterschiede im Nutzen je nach Wahl der Fluoropyrimidin-komponente sowie der Krankheitslokalisation erfordert eine Validierung durch weitere Daten Unabhängig von der Behandlung mit ERBITUX besteht ein starker prognostischer Einfluss des KRAS-, NRAS- und BRAF-Status

*Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status *C. Bokemeyer, C.-H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, E. Van Cutsem *Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

Hintergrund Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Die Studien CRYSTAL1 und OPUS2 konnten zeigen, dass bei mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierten Standardchemo-therapie die Wirksamkeit der Erstlinientherapie verbessert Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS Mutationen des BRAF Gens wurden in 8% der CRC Tumoren gefunden3 Es wurde angenommen, dass der BRAF-Status für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte4 1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, ; 3Roth A. D. et al., J Clin Oncol 2010, 28, ; 4Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26,

BRAF bei vorbehandelten Patienten
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Autor Behandlung BRAF wt : mt BRAF mt Frequenz [bei KRAS wt] RR BRAF mt vs wt PFS Lambrechts1† ERBITUX + Irinotecan bei Chemotherapie-refraktären Patienten 540 : 26 4,6% [nicht berichtet] 8 vs 26% 8 vs 19 Wochen* Ruzzo2‡ ERBITUX + Irinotecan bei Irinotecan-refraktären Patienten 57 : 9 8% [14%] 0 vs 33%‡ 3,3 vs 5,1 Monate Di Nicolantonio3‡ Panitumumab oder ERBITUX als Monotherapie oder ERBITUX + CT 68 : 11 9,7% [13,9%] 0 vs 32%‡ verbessert*§ *Unterschied signifikant; †Alle Patienten; ‡nur KRAS wt Patienten (Ruzzo n=66 von 117; Di Nicolantonio, n=79 von 113); §Daten nicht verfügbar; CT: Chemotherapie; mt, mutiert; wt: Wildtyp; PFS: progressionsfreies Überleben; RR: Ansprechrate 1Lambrechts D. et al., ASCO 2009 #4020; 2Ruzzo A. et al., ASCO 2009 #4058; 3Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26,

Studienziele: Gepoolte Analyse
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Untersuchung der Wirksamkeit von ERBITUX in den erweiterten, hinsichtlich KRAS evaluierbaren Populationen der CRYSTAL und OPUS Studie bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren differenziert nach BRAF-Mutationsstatus bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

400 mg/m2 Initialdosis, dann
CRYSTAL Studie Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 ERBITUX + FOLFIRI N = 1198 EGFR exprimierendes mCRC R FOLFIRI (q2w) Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 FOLFIRI ERBITUX Irinotecan 180 mg/m2, Tag 1 400 mg/m2 Initialdosis, dann 250 mg/m2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m2 Bolus, dann 600 mg/m2 Infusion, Tag 1 und 2 LV 200 mg/m2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen

OPUS Studie Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 ERBITUX + FOLFOX4 N = 337 EGFR exprimierendes mCRC R FOLFOX4 (q2w) Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 FOLFOX4 ERBITUX Oxaliplatin 85 mg/m2, Tag 1 400 mg/m2 Initialdosis, dann 250 mg/m2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m2 Bolus, dann 600 mg/m2 Infusion, Tag 1 und 2 LV 200 mg/m2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen

Gepoolte Analyse der Effektivitätsendpunkte
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Die wichtigen Effektivitätsendpunkte der beiden Studien: CRYSTAL: Progressionsfreies Überleben (PFS) OPUS: Gesamtansprechrate (OR) Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) aus beiden Studien

Methodik: CRYSTAL und OPUS
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 PFS und OR wurden auf der Grundlage von CT oder MRI Scans bestimmt, die von einem unabhängigen Radiologen-Kommittee nach modifizierten WHO-Kriterien ausgewertet wurden Durch Zugriff auf Proben, die ursprünglich für die EGFR-Expression Analyse bestimmt waren, konnte eine zusätzliche Diagnostik bezüglich des KRAS- sowie BRAF-Mutationsstatus durchgeführt werden Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen

Patienten und Fallzahl
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Die Anzahl der hinsichtlich des KRAS-Status evaluierbaren Proben betrug: 1063 (89%) aus der CRYSTAL Studie (gegenüber 45% in einer früheren Analyse1) 315 (93%) aus der OPUS Studie (gegenüber 69% in einer früheren Analyse2) In der KRAS Wildtyp Population betrug die Anzahl der evaluierbaren Proben hinsichtlich des BRAF-Status : 625/666 (94%) aus der CRYSTAL Studie 175/179 (98%) aus der OPUS Studie 1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27,

Statistik Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Die gepoolte Analyse wurde mit den individuellen Patientendaten aus den beiden Studien durchgeführt Data cut-off für CRYSTAL war am für PFS, OR und am für OS Data cut-off für OPUS war am für PFS und OR und am für OS Zum Vergleich der Behandlungsgruppen wurden angewendet: Das proportionale Hazardsmodell von Cox für OS und PFS Ein logistische Regressionsmodell für OR Die Heterogenität zwischen den Studien wurde anhand des individuellen Behandlungseffekt zwischen den einzelnen Studien berechnet

Patientencharakteristika nach KRAS- und BRAF-Status
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 KRAS wt (n=845) KRAS wt/BRAF wt (n=730) KRAS wt/BRAF mt (n=70) Charakteristika CT (n=447) CT + ERBITUX (n=398) (n=381) ERBITUX (n=349) (n=38) ERBITUX (n=32) Geschlecht n (%) männlich 266 (60) 238 (60) 228 (60) 214 (61) 22 (58) 17 (53) weiblich 181 (40) 160 (40) 153 (40) 135 (39) 16 (42) 15 (47) medianes Alter (Jahre) Bereich 59 (19–84) 61 (24–79) (25–75) 64 (34–79) Alterskategorien n (%) <65 Jahre 297 (66) 246 (62) 254 (67) 216 (62) 25 (66) 18 (56) ≥65 Jahre 150 (34) 152 (38) 127 (33) 133 (38) 13 (34) 14 (44) ECOG PS 0-1 n (%) 423 (95) 379 (95) 363 (95) 332 (95) 34 (90) 32 (100) nur Lebermetastasen n (%) 95 (21) 93 (23) 85 (22) 80 (23) 4 (11) 10 (31) ≤2 Krankheitslokalisationen n (%) 370 (83) 344 (86) 321 (84) 305 (87) 25 (78) vorangegangene adjuvante Chemotherapie n (%) 90 (20) 85 (21) 83 (22) 87 (25) 6 (16) 5 (16) CT: Chemotherapie; ECOG PS: Eastern Cooperative Group Performance Status; mt: mutiert; wt: Wildtyp 37

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 KRAS wt (n=845) CT (n=447) CT + ERBITUX (n=398) Medianes OS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio* p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 19,5 [17,8–21,1] 0,81 [0,69–0,94] 0,0062 (0,6996)] 23,5 [20,7–25,7] Medianes PFS (Monate) p-Wert ** 7,6 [7,4–8,4] 0,66 [0,55–0,80] <0,0001 (0,3332) 9,6 [8,9–11,3] OR Rate (%) Odds Ratio* 38,5 2,16 [1,64–2,86] (0,5568) 57,3 *Hazard Ratios <1 für OS und PFS und Odds Ratios >1 für OR deuten auf einen Vorteil für die Hinzunahme von ERBITUX zur Chemotherapie verglichen mit alleiniger Chemotherapie hin; **Likelihood Ratio Test des Behandlungseffekts in stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model; ***Gepoolter (stratifizierter) Likelihood Ratio Test der Interaktionen der Studienbehandlung im stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model KI: Konfidenzintervall 38

Gepoolte OS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 KRAS Wildtyp HR [95% KI]: 0,81 [0,69–0,94] p=0,0062 FOLFIRI/FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 23,5 Monate FOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate OS 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zeit (Monate) Anzahl Patienten CT + ERBITUX 398 356 296 246 177 128 83 65 21 4 CT 447 395 313 227 159 112 67 48 18 2

Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Studie KRAS Wildtyp Hazard Ratio [95% KI] 0,81 [0,69–0,94] Gepoolte Analyse n=845 0,80 [0,67–0,95] CRYSTAL n=666 0,85 [0,60–1,22] OPUS n=179 0,5 0,7 1,0 1,3 2,0 Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX Vorteil unter Chemotherapie

Gepoolte PFS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 KRAS Wildtyp HR [95% KI]: 0,66 [0,55–0,80] p<0,0001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 9,6 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate PFS 4 8 12 16 20 Zeit (Monate) Anzahl Patienten CT + ERBITUX 398 286 154 46 9 1 CT 447 298 128 24 4

Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Studie KRAS Wildtyp Hazard Ratio [95% KI] 0,66 [0,55–0,80] Gepoolte Analyse n=845 0,70 [0,56–0,87] CRYSTAL n=666 0,57 [0,38–0,86] OPUS n=179 0,5 0,7 1,0 1,3 2,0 Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX Vorteil unter Chemotherapie

Gepoolte OR Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Studie KRAS Wildtyp Population Odds Ratio [95% KI] Gepoolte Analyse n=845 2,16 [1,64–2,86] 2,07 [1,52–2,83] CRYSTAL n=666 2,55 [1,38–4,72] OPUS n=179 0,5 0,7 1,0 1,3 2,0 Vorteil unter Chemotherapie Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX

Klinische Wirksamkeit nach KRAS/BRAF Mutationsstatus
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 KRAS wt (n=845) KRAS wt/BRAF wt (n=730) KRAS wt/BRAF mt (n=70) CT (n=447) CT + ERBITUX (n=398) (n=381) CT + ERBITUX (n=349) (n=38) ERBITUX (n=32) Medianes OS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio*, [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 19,5 [17,8–21,1] 23,5 [20,7–25,7] 21,1 [19,5–23,6] 24,8 [22,1–27,0] 9,9 [5,7–13,6] 14,1 [8,8–18,5] 0,81 [0,69–0,94] 0,0062 (0,6996) 0,84 [0,71–1,00] 0,041 (0,6980) 0,63 [0,38–1,06] 0,079 (0,0478) Medianes PFS (Monate) p-Wert ** 7,6 [7,4–8,4] 9,6 [8,9–11,3] 7,7 [7,4–9,0] 10,9 [9,2–11,9] 3,7 [2,1–7,9] 7,1 [3,7–9,1] 0,66 [0,55–0,80] <0,0001 (0,3332) 0,64 [0,51–0,78] <0,001 (0,3362) 0,69 [0,36–1,33] 0,267 (0,3778) OR (%) Odds Ratio*; [95% KI] 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9 2,16 [1,64–2,86] (0,5568) 2,27 [1,68–3,07] (0,5891) 1,60 [0,45–5,67] 0,4606 (0,1727) *Hazard Ratios <1 für OS und PFS und Odds Ratios >1 für OR deuten auf einen Nutzen für die Hinzunahme von ERBITUX zur Chemotherapie verglichen mit alleiniger Chemotherapie hin; **Likelihood Ratio Test des Behandlungseffekts in stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model; ***Gepoolter (stratifizierter) Likelihood Ratio Test der Interaktionen der Studienbehandlung im stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model 44

Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993] p=0,041 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 OS 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zeit (Monate) Anzahl Patienten CT + ERBITUX 349 317 268 225 163 120 80 63 19 4 CT 381 350 283 212 149 107 63 46 17 2

Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993] p=0,041 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 KRAS Wildtyp/BRAF mutiert HR [95% KI]: 0,633 [0,378–1,060] p=0,079 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 14,1 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate OS 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zeit (Monate) Anzahl Patienten CT + ERBITUX 349 317 268 225 163 120 80 63 19 4 CT 381 350 283 212 149 107 63 46 17 2 CT + ERBITUX 32 25 16 12 8 5 2 2 2 CT 38 24 14 6 6 3 3 1

Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783] P<0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 PFS 4 8 12 16 20 Zeit (Monate) Anzahl Patienten CT + ERBITUX 349 260 141 45 9 1 CT 381 264 115 21 4

Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren nach BRAF-Status
Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783] p=0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 KRAS Wildtyp/BRAF mutiert HR [95% KI]: 0,693 [0,362–1,329] p=0,267 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 7,1 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 3,7 Monate PFS 4 8 12 16 20 Zeit (Monate) Anzahl Patienten CT + ERBITUX 349 260 141 45 9 1 CT 381 264 115 21 4 CT + ERBITUX 32 16 8 1 CT 38 14 4

Zusammenfassung Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Diese gepoolte Analyse zeigt eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, die ERBITUX + Chemotherapie erhielten, verglichen mit der alleinigen Standardchemotherapie BRAF Mutationen konnten in 8,8% der KRAS Wildtyp Population nachgewiesen werden Die Ergebnisse dieser Analyse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose darstellt, jedoch scheinen KRAS Wildtyp mCRC Patienten mit einer Mutation im BRAF-Gen ebenfalls einen Nutzen von der Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie zu haben 49

Schlussfolgerung Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 Diese gepoolte Analyse bestätigt die konsistenten Daten bezüglich eines Vorteils über alle Effektivitätsendpunkte, durch die Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie bei KRAS Wildtyp mCRC Patienten Basierend auf diesen Ergebnissen, kann der BRAF Mutationsstatus nicht als relevanter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC angewendet werden 50

*Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, USA
Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab in KRAS wild-type patients with resected stage III colon cancer: Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 S. R. Alberts*, D. J. Sargent, T. C. Smyrk, A. F. Shields, E. Chan, R. M. Goldberg, S. Gill, M. S. Kahlenberg, S. N. Thibodeau, S. Nair *Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, USA

Adjuvante Standardtherapie
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU), Oxaliplatin (OX) und Leucovorin (LV) ist als Standard in der adjuvanten Therapie des resezierten Kolonkarzinoms im Stadium III etabliert MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2 NSABP C-07 FLOX vs 5-FU/LV Krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 3Jahren: ≈70%

Potenzieller Zusatznutzen der zielgerichteten Therapie
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Neue Chemotherapeutika haben nur ein begrenztes Potenzial, den Therapieerfolg weiter zu verbessern Die Hinzunahme von monoklonalen Antikörpern gegen EGFR und VEGF zu einer Chemotherapie zeigt beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse

N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 mFOLFOX6 (12 Zyklen) Oxaliplatin 85 mg/m2 LV 400 mg/m2 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h q2w Kolonkarzinom Stadium III (n=2300) R mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen) mFOLFOX6 ERBITUX an Tag 1 und 8 400 mg/m2 Initialdosis 250 mg/m2 wöchentlich

Bedeutung der KRAS-Analyse
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Die Möglichkeit, Patienten nach ihrem KRAS-Status selektiv zu behandeln, wurde Anfang 2008 etabliert Ein mutiertes KRAS-Gen (KRAS mt) ist prädiktiv für ein schlechteres Ansprechen auf ERBITUX Tumoren mit KRAS Wildtyp (KRAS wt) behalten die Fähigkeit bei, auf ERBITUX anzusprechen

N0147 – Endgültiges Design – Juni 2008
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Kolonkarzinom Stadium III (n=3768) Arm A mFOLFOX6 Arm G adjuvante Therapie durch behandelnden Onkologen Bericht über verabreichte Therapie jährlicher Status (8 Jahre) KRAS Wildtyp KRAS mutiert Arm D mFOLFOX6 + ERBITUX Präregistrierung Registrierung Zentrale KRAS-Analyse R

Analyse des KRAS-Status
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Zentralisierte Testung in einem CLIA-akkreditierten Labor der Mayo Clinic DxS-Assays mit dem Roche LightCycler 480-System 99,2% der Proben waren auswertbar CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments

N0147 - Studienendpunkte Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Primärer Endpunkt Vergleich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zwischen mFOLFOX6 und mFOLFOX6 + ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp Sekundäre Endpunkte Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) beider Behandlungsarme Toxizitätsprofil durch Hinzunahme von ERBITUX

Intention-to-treat Analyse (ITT)
N Analysenplan Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Fallzahlberechnung: 2070 Patienten mit KRAS Wildtyp, um 515 DFS-Ereignisse zu erhalten 90% Power, um ein Hazard Ratio (HR) von 1,33 zu erzielen (unter Annahme eines 3-Jahres DFS unter mFOLFOX6 von 70%; zweiseitiger Test; Level 0,05) Intention-to-treat Analyse (ITT) Interimsanalyse laut Protokoll nach 25%, 50% und 75% der Ereignisse

N0147 - Einschlusskriterien
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Komplett reseziertes Adenokarzinom des Kolons ≥1 befallene Lymphknoten (pathologisch bestätigt) Alter ≥18 Jahre Ausreichende Leber- und Nierenfunktion Standardkriterien hinsichtlich hämatologischer Parameter

N0147 - Ausschlusskriterien
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Nachweis einer metastasierender Erkrankung En bloc-Resektionen waren bei lokal fortgeschrittener Erkrankung erlaubt Rektumkarzinom Vorangegangene Chemo- oder Radiotherapien in Bezug auf ein Kolonkarzinom Frühere oder gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahren Klinisch signifikante periphere Neuropathie

Finale Studienpopulation
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 2967 Patienten wurden in 478 Prüfzentren für die Behandlungsarme A, D und G rekrutiert 62% KRAS Wildtyp Tumore Insgesamt wurden1864 Patienten in die Arme A (mFOLFOX6) und D (ERBITUX + mFOLFOX6) randomisiert Die Studie wurde aufgrund der Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse vorzeitig beendet 90% der geplanten Patientenzahl wurden erreicht Medianes Follow-up 23 Monate

Patientencharakteristika I
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 mFOLFOX6 (n=909) mFOLFOX6 + ERBITUX (n=955) Alter (Jahre) Median (Bereich) 58 (19-84) 58 (25-86) 14% ≥70 Jahre alt Geschlecht (%) weiblich 46 48 männlich 54 52 Ethnische Herkunft (%) kaukasisch 87 86 afro-amerikanisch 5 6 andere 8

Patientencharakteristika II
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 mFOLFOX6 (n=909) mFOLFOX6 + ERBITUX (n=955) Darmverschluss (%) ja 15 16 nein 85 84 Darmperforation (%) 5 95 Histologie (%) hoch 27 niedrig 73 Befallene Lymphknoten (%) 1-3 56 57 >3 44 43 T-Stadium (%) T1 oder T2 13 T3 76 72 T4 11

Krankheitsfreies Überleben (DFS) (n=1847)
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert mFOLFOX6 n=902 75,8% (72,1-79,6%) 1,2 (0,96-1,5) 0,22 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 72,3% (68,5-76,4%) DFS (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate)

Krankheitsfreies Überleben (DFS) Alter <70 Jahre (n=1589)
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert mFOLFOX6 n=790 74,8% (70,8-79,1%) 1,10 (0,86-1,40) 0,76 mFOLFOX6 + ERBITUX n=799 73,4% (69,2-77,9%) 60 DFS (%) 40 20 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate)

Krankheitsfreies Überleben (DFS) Alter ≥70 Jahre (n=258)
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert mFOLFOX6 n=112 80,9% (73,0-89,8%) 1,79 (1,01-3,18) 0,03 mFOLFOX6 + ERBITUX n=146 66,1% (56,8-77,0%) 60 DFS (%) 40 20 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate)

Gesamtüberleben (OS) (n=1847)
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert mFOLFOX6 n=902 87,8% (84,7-90,9%) 1,3 (0,96-1,8) 0,13 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 83,9% (80,3-87,6%) 60 OS (%) 40 20 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate)

Forest Plot krankheitsfreies Überleben (DFS)
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Histologie niedrig Vorteil zugunsten von mFOLFOX6 Histologie hoch weibich männlich T3 T4 Alter <60 Jahre Alter ≥60 Jahre Alter <65 Jahre Alter ≥65 Jahre Alter <70 Jahre Alter ≥70 Jahre 1-3 Lymphknoten ≥4 Lymphknoten 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 2,2 2,4 2,6 2,8 3 Hazard Ratio

Grad 3/4 Nebenwirkungen Nebenwirkungen (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Nebenwirkungen (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Neutropenie 10 13 Febrile Neutropenie 1 3 Überempfindlichkeitsreaktion 2 6 Akne-ähnlicher Hautausschlag 19 Nausea 4 Diarrhö 9 15 Periphere Neuropathie 5 insgesamt 51 71

Gründe für vorzeitigen Studienabbruch
Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Grund (%) <60 J. (n=493) 60-69 J. (n=270) ≥70 J. (n=108) (n=494) (n=288) (n=143) Studie vollendet 77,9 78,9 77,8 70,2 67,0 51,1 Studienabbruch wegen Zurücknahme der Einwilligungserklärung 6,7 4,6 11,7 8,7 13,3 unerwünschte Ereignisse 9,3 7,4 13,0 9,1 18,1 21,0 andere Gründe 6,1 7,0 9,0 6,2 14,6

Schlussfolgerungen 1 Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Kein Vorteil bei Patienten mit reseziertem KRAS Wildtyp Kolonkarzinom im Stadium III durch die Hinzunahme von ERBITUX zu mFOLFOX6 Mögliche Erklärungen Verminderte Verträglichkeit der Therapie durch Hinzunahme von ERBITUX Unterschiede in der Dosisintensität Einfluss des Alters: Schlechterer Therapieerebnisse für ältere Patienten im ERBITUX Behandlungsarm Ältere Patienten waren häufiger nicht fähig, die komplette Therapie zu erhalten

Mechanistischer Ansatz
Schlussfolgerungen 2 Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507 Mechanistischer Ansatz ERBITUX zeigt gegenüber Mikrometastasen möglicherweise nicht die gleiche Aktivität wie sie bei Erkrankungen im Stadium IV beobachtet wird Unterschiede in der Biologie der früheren Erkrankungsstadien Aktuell liegt der Schwerpunkt auf korrelative Studien

*University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC;
Adjuvant mFOLFOX6 +/- cetuximab in patients with KRAS mutant resected stage III colon cancer: NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 R. M. Goldberg*, D. J. Sargent, S. N. Thibodeau, M. R. Mahoney, A. F. Shields, E. Chan, S. Gill, M. S. Kahlenberg, S. Nair, S. R. Alberts *University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC;

N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 mFOLFOX6 (12 Zyklen) Oxaliplatin 85 mg/m2 LV 400 mg/m2 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h 14-tägig Kolonkarzinom Stadium III (n=2300) R mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen) mFOLFOX6 ERBITUX an Tag 1 und 8 400 mg/m2 Initialdosis 250 mg/m2 wöchentlich

Verteilung auf die Behandlungsarme nach KRAS-Status
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Total KRAS Wildtyp 909 955 1864 KRAS mutiert 374 343 717 total 1283 1298 2581

Krankheitsfreies Überleben (DFS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 KRAS Wildtyp KRAS mutiert 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=902 75,8% (72,1-79,6%) 1,2 (0,96-1,5) 0,22 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 72,3% (68,5-76,4%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=374 67,2% (61,4-73,5%) 1,2 (0,9-1,6) 0,13 mFOLFOX6 + ERBITUX n=343 64,2% (58,7-70,2%) DFS (%) DFS (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) Zeit (Monate)

Gesamtüberleben (OS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 KRAS Wildtyp KRAS mutiert 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=902 87,8% (84,7-90,9%) 1,3 (0,96-1,8) 0,13 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 83,9% (80,3-87,6%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=374 88,0% (83,8-92,5%) 1,5 (0,9-2,3) 0,12 mFOLFOX6 + ERBITUX n=343 80,4% (74,8-86,4%) OS (%) OS (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) Zeit (Monate)

Therapiedauer KRAS Wildtyp KRAS mutiert
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 KRAS Wildtyp KRAS mutiert Zyklus FOLFOX (n=871) FOLFOX+ ERBITUX (n=925) p-Wert (n=374) (n=343) 6 89% 79% <0,0001 87% 0,74 8 85% 75% 84% 81% 0,31 10 82% 72% 76% 0,09 12 78% 67% 70% 0,10

Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen?
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Versuch, in einer post hoc Analyse „ideale“ Patienten zu identifizieren, charakterisiert durch ≥80% Dosisintensität des Therapieregimes in den ersten 6 Zyklen Patienten <70 Jahre Falls für diese Patienten (jung, ≥80% der Dosis erhalten) kein Nutzen erkennbar ist, ist das suboptimale Ergebnis wahrscheinlich nicht auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen

Auswertung auf Basis des Endpunkts: Zeit bis zum Rezidiv (TTR)
Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen? Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Ein Vergleich auf Basis der Dosierung ist nicht durch Randomisierung abgesichert und daher möglicherweise durch andere Gründe für einen Therapieabbruch verfälscht Alternativer Ansatz: Auswertung auf Basis des Endpunkts: Zeit bis zum Rezidiv (TTR) am sensitivsten am wenigsten verfälscht

Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS Wildtyp
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Zyklus 6 Anteil im Behandlungsarm (%) Oxaliplatin 5-FU ERBITUX mFOLFOX6 (n=672) 69 85 NA mFOLFOX6 + ERBITUX (n=645) 61 74 63 p-Wert 0,0003 <0,0001 Zyklus 10 (n=613) 50 81 mFOLFOX6 + ERBITUX (n=582) 44 65 55 0,03 NA: nicht anwendbar

Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS mutiert
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Zyklus 6 Anteil im Behandlungsarm (%) Oxaliplatin 5-FU ERBITUX mFOLFOX6 (n=300) 66 84 NA mFOLFOX6 + ERBITUX (n=278) 60 73 59 p-Wert 0,14 0,001 Zyklus 10 (n=276) 44 78 mFOLFOX6 + ERBITUX (n=238) 41 63 53 0,48 0,0002 NA: nicht anwendbar

„Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS Wildtyp
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

„Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS mutiert
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Alle Patienten „Ideale“ Patienten 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=374 66,8% (60,7-73,4%) 1,1 (0,8-1,5) 0,26 mFOLFOX6 + ERBITUX n=343 65,3% (59,6-71,5%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=198 65,9% (57,6-75,3%) 1,1 (0,5-2,6) 0,16 mFOLFOX6 + ERBITUX n=70 56,9% (43,0-75,3%) Anteil krankheitsfreier Patienten (%) Anteil krankheitsfreier Patienten (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) Zeit (Monate)

TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS Wildtyp Tumoren
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Alter <70 Jahre Alter ≥70 Jahre 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=790 75,7% (71,7-80,0%) 1,1 (0,9-1,4) 0,80 mFOLFOX6 + ERBITUX n=799 74,1% (69,8-78,8%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=112 84,4% (76,7-92,8%) 1,8 (0,9-3,4) 0,07 mFOLFOX6 + ERBITUX n=146 70,8% (61,3-81,7%) Anteil krankheitsfreier Patienten (%) Anteil krankheitsfreier Patienten (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) Zeit (Monate)

TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS mutierten Tumoren
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Alter <70 Jahre Alter ≥70 Jahre 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=320 67,1% (60,6-74,2%) 1,1 (0,8-1,5) 0,29 mFOLFOX6 + ERBITUX n=296 65,5% (59,5-72,2%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=54 65,0% (49,8-84,7%) 1,3 (0,6-2,7) 0,60 mFOLFOX6 + ERBITUX n=47 62,5% (47,2-82,9%) Anteil krankheitsfreier Patienten (%) Anteil krankheitsfreier Patienten (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX mFOLFOX6 + ERBITUX 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) Zeit (Monate)

Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AE) ≥ Grad 3
Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 KRAS Wildtyp KRAS mutiert AE (%) mFOLFOX6 (n=883) mFOLFOX6 + ERBITUX (n=919) (n=364) (n=339) Parästhesie 9 7 13 Neutropenie (≥ Grad 4) 10 11 12 Diarrhö 8 15 Nausea 3 4 2 6 Thrombose 5 Hypokaliämie Fatigue Hypersensitivität Erbrechen Hautausschlag 0,1 Mukositis AE waren unabhängig vom KRAS-Status

Krankheitssfreies Überleben (%)
Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 behandelten Patienten einen prognostischen Wert? Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 KRAS- Status 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert Wildtyp n=902 75,8% (72,1-79,6%) 0,7 (0,5-0,9) 0,04 mutiert n=374 67,2% (61,4-73,5%) Krankheitssfreies Überleben (%) 40 20 mutiert Wildtyp 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate)

Krankheitssfreies Überleben (%)
Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 + ERBITUX behandelten Patienten einen prognostischen Wert? Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 KRAS- Status 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert Wildtyp n=945 72,3% (68,5-76,4%) 0,7 (0,5-0,9) 0,004 mutiert n=343 64,2% (58,7-70,2%) Krankheitssfreies Überleben (%) 40 20 mutiert Wildtyp 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate)

Die Erklärung dafür könnte mit der Tumorbiologie zusammenhängen
Warum zeigten die Patienten mit KRAS mutierten Tumoren durch die Behandlung mit ERBITUX ein schlechteres Ergebnis? Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Sie waren zwar einer geringeren Dosis ausgesetzt; aufgrund der Analyse der „idealisierten“ Patienten scheint dies jedoch nicht der ausschlaggebende Grund zu sein Die Erklärung dafür könnte mit der Tumorbiologie zusammenhängen Hypothese: Die Behandlung KRAS mutierter Tumore mit ERBITUX fördert die Resistenz gegenüber der Chemotherapie

Die klinischen Ergebnisse sind überraschend
Zusammenfassung Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Die klinischen Ergebnisse sind überraschend Die Interaktion zwischen Tumor-Genotyp und Biologie des Patienten zu verstehen ist eine Herausforderung Der Schlüssel zu einer Individualisierung der medizinischen Behandlung liegt in diesem Verstehen Die Autoren hoffen die Antworten in einer Analyse der Tumorblöcke zu finden

S. Stintzing, V. Heinemann
Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) N. Moosmann*, L. Fischer von Weikersthal, U. Vehling-Kaiser, M. Stauch, H. Hass, H. F. Dietzfelbinger, D. V. Oruzio, S. Klein, S. Stintzing, V. Heinemann *Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany

Hintergrund Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet ist. ERBITUX hat sich in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure + Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) als wirksam erwiesen. In dieser randomisierten Phase II Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Hinzunahme von ERBITUX zu einer Chemotherapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin + Irinotecan (XELIRI) oder Oxaliplatin (XELOX) in der Erstlinientherapie des mCRC untersucht.

nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC (n=185)
Studiendesign Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 ERBITUX + XELIRI 35 rekrutierende Studienzentren Phase II Studie, nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC (n=185) R ERBITUX + XELOX Primärer Endpunkt: - Ansprechrate (RR) Sekundäre Endpunkte: - Zeit bis zur Progression (TTP) - Krankheitskontrollrate (DCR=CR*+PR**+SD***) - Verträglichkeit - Grad 3/4 Nebenwirkungen *CR: Komplettremission; **PR: partielle Remission; ***SD: stabile Erkrankung

Behandlungsschemata Arm A Arm B Tag 1 8 15 21 XELIRI + ERBITUX*:
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 Tag 1 8 15 21 XELIRI + ERBITUX*: Irinotecan 200 mg/m², 30 min i.v. ERBITUX** 250 mg/m², 60 min i.v. Capecitabin 800 mg/m² p.o., 2x täglich XELOX + ERBITUX: Oxaliplatin 130 mg/m², 120 min i.v. 1000 mg/m² p.o., 2x täglich Arm A Arm B alle 3 Wochen *20% Dosisreduktion für Patienten > 65 Jahre **Initialdosis ERBITUX: 400 mg/m², 120 min

185 Patienten wurden randomisiert
CONSORT-Diagramm Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 185 Patienten wurden randomisiert 93 Patienten in Arm A 92 Patienten in Arm B (XELIRI + ERBITUX) (XELOX + ERBITUX) 4 Patienten wurden nicht behandelt 4 Patienten wurden nicht behandelt 89 Patienten 88 Patienten - behandelt - behandelt - evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten - evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten - Gesamtpopulation (ITT) - Gesamtpopulation (ITT) Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor Assesment) Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor Assesment) - 1 Patient verstarb - 3 Patienten verstarben - 1 Patient zog die Einwilligung zurück - 3 Patienten zogen die Einwilligung zurück - 3 Patienten mit allergischen Reaktionen auf ERBITUX - 8 Patienten mit allergischen Reaktionen auf ERBITUX - 2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen - 2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen - 4 Patienten mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen - 1 Patient mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen 78 Patienten 71 Patienten - evaluierbar hinsichtlich Ansprechen - evaluierbar hinsichtlich Ansprechen

Patientencharakteristika 1
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Charakteristika n % Alter (Jahre) Median 63 62 Bereich 32-75 38-77 32-77 >65 Jahre 33 37,1 31 35,2 64 36,2 Geschlecht weiblich 26 29,2 25 28,4 51 28,8 männlich 70,8 71,6 126 71,2 Karnofsky PS* 100% 30 33,7 32 36,4 35,0 90% 27 30,3 34 38,6 61 34,5 80% 28,1 15 17,1 40 22,6 70% 5 5,6 7 8,0 12 6,8 nicht berichtet 2 2,3 0,0 1,1 Primäre Tumorlokalisation Kolon 53 59,6 60 68,2 113 63,8 Rektum 36 40,4 Kolon und Rektum 3 3,4 1,7 *PS: Performance Status

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Charakteristika n % Vorangegangene Therapien adjuvante Chemotherapie 21 23,6 14 15,9 35 19,8 Radiotherapie 12 13,5 6 6,8 18 10,2 Krankheitslokalisation Leber 73 82,0 80 90,9 153 86,4 nur Lebermetastasen 32 36,0 37 42,1 69 39,0 Lunge 33 37,1 29 33,0 62 35,0 Lymphknoten 32,6 58 32,8 Peritoneum 11 12,4 12,5 22 andere 26 29,2 15 17,0 41 23,2 Anzahl Krankheitslokalisationen 1 36 40,4 40 45,5 76 42,9 2 31 34,8 29,5 57 32,2 3 15,7 16 18,2 30 16,9 >3 8 9,0 7,9

KRAS- und EGFR-Status Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status war bei 81,3% der Patienten möglich (KRAS-Population: 144 Patienten): 63,2% waren davon KRAS Wildtyp 36,8% wiesen eine KRAS Mutation auf XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Charakteristika n % EGFR-Status positiv 66 74,2 60 68,2 126 71,2 negativ 21 23,6 26 29,5 47 26,6 unbekannt 2 2,3 4 KRAS-Status KRAS Wildtyp 41 46,1 50 56,8 91 51,4 KRAS mutiert 32 36,0 23,9 53 29,9 16 18,0 17 19,3 33 18,6 Die immunhistochemische Bestimmung des EGFR-Status zählte zu den Einschlusskriterien

Behandlung Parameter XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88)
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 Parameter XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Therapiedauer (Monate) Median 4,2 4,4 4,3 Bereich 0-19,5 0-17,3 Therapiezyklen pro Patient, n 6 1-26 1-23 n % p-Wert Evaluierbare Therapiezyklen 617 100 536 Zyklen mit Dosisreduktion* 196 31,8 238 44,4 <0,001 Zyklen mit verzögerten Dosen** 107 17,3 89 16,6 0,814 *Definiert als <90% der vorgesehenen Dosierung für ERBITUX, Irinotecan, Oxaliplatin oder Capecitabin **Definiert als Behandlungszyklus von mehr als 24 Tagen

Hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) p-Wert n % Anämie 3 3,4 0,0 0,12 Thrombopenie 0,06 Leukopenie 5 5,6 0,72 Neutropenie 8 9,0 1 1,1 0,03 Febrile Neutropenie 0,50 Infektion 5,7

Nicht-hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) p-Wert n % Exanthem/Desquamation 11 12,4 18 20,5 0,16 Nagelveränderungen 1 1,1 3 3,4 0,37 Hautveränderungen, andere 4 4,5 5 5,7 0,75 Handfuß-Syndrom* 20 22,7 0,08 Nausea 6 6,7 8 9,1 0,59 Erbrechen Diarrhö 14 15,7 17 19,3 0,56 Obstipation 1,00 Stomatitis 0,0 0,50 Neurotoxizität, sensorisch 13 14,8 <0,01 Fatigue/Asthenie 6,8 0,54 Schmerzen 9,0 4,6 allergische Reaktion 0,43 *Angaben zum Handfuß-Syndrom beziehen sich auf Grad 2/3

Todesfälle innerhalb von 60 Tagen
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) n % tumorbedingt 1 1,1 2 2,3 behandlungsbedingt andere -

Ansprechen (Gesamtpopulation, ITT)
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) p-Wert n % komplettes Ansprechen (CR) 3 3,4 5 5,7 partielles Ansprechen (PR) 38 42,7 37 42,0 stabile Erkrankung (SD) 25 28,1 26 29,5 Krankheitsprogression (PD) 12 13,5 Ansprechrate 41 46,1 42 47,7 0,88 95% KI 35,4-57 37-58,7 Krankheitskontrollrate 66 74.2 68 77,3 0,73 63,8-82,9 67,1-85,5

Ansprechen (Evaluierbare Patienten)
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX (n=78) XELOX + ERBITUX (n=71) p-Wert n % komplettes Ansprechen (CR) 3 3,9 5 7,0 partielles Ansprechen (PR) 38 48,7 37 52,1 stabile Erkrankung (SD) 25 32,1 26 36,6 Krankheitsprogression (PD) 12 15,4 4,2 Ansprechrate 41 52,6 42 59,2 0,51 95% KI 40,9-64,0 46,8-70,7 Krankheitskontrollrate 66 84,6 68 95,8 0,029 74,7-91,8 88,1-99,1

Ansprechen nach KRAS-Status (Gesamtpopulation, ITT)
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 XELIRI + ERBITUX XELOX + ERBITUX KRAS Wildtyp (n=41) KRAS mutiert (n=32) (n=50) (n=21) n % komplettes Ansprechen (CR) 1 2,4 3,1 4 8,0 4,8 partielles Ansprechen (PR) 19 46,3 15 46,9 38,0 9 42,9 stabile Erkrankung (SD) 11 26,8 10 31,3 13 26,0 Krankheitsprogression (PD) 6 14,6 3 9,4 6,0 0,0 nicht bestimmbar* 9,8 22,0 2 9,5 Ansprechrate 20 48,8 16 50,0 23 46,0 47,6 95% KI 32,9-64,9 31,9-68,1 31,8-60,7 25,7-70,2 Krankheitskontrollrate 31 75,6 26 81,3 36 72,0 90,5 59,7-87,6 63,6-92,8 57,5-83,8 69,6-98.8 *nicht bestimmbar: Patienten die die Studie vor der ersten Untersuchung der Veränderung der Tumorgröße abbrachen

Progressionsfreies Überleben (PFS) nach KRAS-Status
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 ERBITUX + XELIRI ERBITUX + XELOX KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes PFS* (Monate) 6,3 5,7 [95% KI] 5,1-8,4 5,2-9,6 KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes PFS* (Monate) 7,2 6,5 [95% KI] 5,4-9,5 4,8-9,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRAS Wildtyp KRAS Wildtyp KRAS mutiert KRAS mutiert PFS PFS 6 12 18 24 30 36 42 6 12 18 24 30 Zeit (Monate) Zeit (Monate) *PFS: progressionsfreies Überleben

Gesamtüberleben (OS) nach KRAS-Status
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 ERBITUX + XELIRI ERBITUX + XELOX KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes OS* (Monate) 22,7 17,9 [95% KI] 17,5-29 12,8-28,7 KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes OS* (Monate) 24 14,8 [95% KI] 18-36 8,8-36,4 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRAS Wildtyp KRAS Wildtyp KRAS mutiert KRAS mutiert OS OS 6 12 18 24 30 36 42 48 54 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zeit (Monate) Zeit (Monate) *OS: Gesamtüberleben

Wirksamkeit der Therapie (Gesamtpopulation, ITT)
Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 Gesamtpopulation, (ITT) (n=177) XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Median (Monate) 95% KI (Monate) Zeit bis zur Remission 1,7 1,2-7,1 1,5 1,5-6,3 Remissionsdauer 5,8 5,0-7,7 7,5 6,1-8,2 Zeit bis zur Progression (TTP) 6,3 5,5-7,8 7,7 6,5-9,2 Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) 4,7 4,3-5,5 5,1 4,5-6,3 progressionsfreies Überleben (PFS) 6,1 5,4-7,7 7,1 5,6-9,1 Gesamtüberleben (OS) 21,1 17,1-28,7 25,5 19,4-33,8 KRAS Wildtyp (n=91) (n=41) (n=50) 5,1-8,4 7,2 5,4-9,5 22,7 17,5-29,0 24,0 18,0-36,0 KRAS mutiert (n=53) (n=32) (n=21) 5,7 5,2-9,6 6,5 4,8-9,2 17,9 12,8-28,7 14,8 8,8-36,4

Zusammenfassung Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540 Beide Behandlungsarme erwiesen sich als praktikabel und zeigten ein akzeptables Nebenwirkungsprofil Beide Behandlungsregime waren effektiv und zeigten in der Gesamtpopulation vergleichbare Wirksamkeit: XELIRI + ERBITUX: ORR = 46,1% PFS: 6,1 Monate OS: 21,1 Monate XELOX + ERBITUX: ORR = 47,7% PFS: 7,1 Monate OS: 25,5 Monate Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status konnte für 81,3% der Patienten durchgeführt werden. Der KRAS-Status hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate. Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren wiesen gegenüber Patienten mit mutiertem KRAS einen Trend zu einem verlängerten und progressionsfreien Überleben sowie Gesamtüberleben auf (nicht signifikant). Frage: Ist Capecitabin der ideale Kombinationspartner für ERBITUX?

Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy H. Wilke,* S. Siena, A. H. Loos, K. Berghoff, C.-H. Köhne, E. Van Cutsem *Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany

Hintergrund 1 Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Die randomisierte Phase lll Studie CRYSTAL 1 und die Phase ll Studie MABEL 2 bestätigten den Nutzen einer Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI bzw. zur alleinigen Gabe von Irinotecan in der Erstlinientherapie oder nachfolgenden Therapielinien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) ERBITUX kann Hypersensitivität oder infusionsbedingte Reaktionen (IRR) induzieren Gewöhnlich leicht bis mäßig Schwer in 1-10% der Fälle 3,4 Die MABEL Studie zeigte, dass die Hinzunahme von Kortikosteroiden zu einer prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation die Inzidenz an IRR auf 9,6% reduzieren kann, verglichen mit 25,6% bei Patienten, die nur die prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation erhielten 4 1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, ; 3Lenz H. J., Oncologist 2007, 12, ; 4Siena S. et al., Cancer 2010, 116,

Hintergrund 2 Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 In der MABEL Studie1 erhielt die Mehrheit der Patienten mit einer Kortikosteroid-Prämedikation Dexamethason intravenös; ungefähr 15% der Patienten nahmen Dexamethason oral ein. Überwiegend lag die Dexamethasondosis bei ≥8 mg Die MABEL Studie zeigte, dass die Art der prophylaktischen Prämedikation keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung hat1 Es gibt Hinweise, dass frühere Allergien prädiktiv für Hypersensitivitätsreaktionen unter ERBITUX sein könnten2 1Siena S. et al., Cancer 2010, 116, O'Neil B. H. et al., J Clin Oncol 2007, 25,

CRYSTAL Studie Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 ERBITUX + FOLFIRI N = 1198 EGFR exprimierendes mCRC R FOLFIRI (alle 2 Wochen) Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 FOLFIRI ERBITUX Irinotecan 180 mg/m2, Tag 1 400 mg/m2 Initialdosis, dann 250 mg/m2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m2 Bolus, dann 600 mg/m2 Infusion, Tag 1 und 2 LV 200 mg/m2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen

MABEL Studie Letzte Chemotherapie vor Studienbeginn
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Irinotecan 125 mg/m2 wöchentlich für 4/6 Wochen Irinotecan 180 mg/m2 alle 2 Wochen Irinotecan mg/m2 alle 3 Wochen Irinotecan 80 mg/m2 wöchentlich für 6/8 Wochen Letzte Chemotherapie vor Studienbeginn PD während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Therapie ERBITUX 400 mg/m2 Initialdosis, danach 250 mg/m2 wöchentlich N = 1147 Irinotecan 125 mg/m2 wöchentlich für 4/6 Wochen Irinotecan 180 mg/m2 alle 2 Wochen Irinotecan mg/m2 alle 3 Wochen Irinotecan 80 mg/m2 wöchentlich für 6/8 Wochen Studien-behandlung PD PD: Krankheitsprogression 116

Studienziele CRYSTAL Studie MABEL Studie Primärer Endpunkt
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 CRYSTAL Studie Primärer Endpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) Sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben (OS), bestes Gesamtansprechen (ORR) und Sicherheit MABEL Studie Ermittlung der PFS-Rate nach 12 Wochen ERBITUX + Irinotecan Therapie Evaluierung von PFS, OS, subjektive Bewertung des ORR, Sicherheit und Toxizität

Studienziele der gepoolten Analyse
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Hinzunahme von Kortikosteroiden zur prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation und der Inzidenz an IRR nach der ersten ERBITUX-Infusion bei Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhielten Gepoolte Datenanalyse der CRYSTAL und MABEL Studie

Gepoolte Analyse Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Die wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien (bereits publiziert)1,2 waren vergleichbar Als Prämedikation wurde die am Tag 1 der ersten ERBITUX-Infusion mit prophylaktischer Zielsetzung verabreichte Medikation definiert: Die Patienten erhielten eine prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation vor der ersten Infusion von ERBITUX Einige Patienten erhielten zusätzlich eine Kortikosteroid-Prämedikation 1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26,

Prophylaktische Prämedikation
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Die prophylaktische Prämedikation wurde retrospektiv nach der Terminologie des WHO-DRL Dictionary und einer klinischen Beurteilung in 4 Kategorien unterteilt Alleinige Gabe von Antihistaminika Alleinige Gabe von Kortikosteroiden Antihistaminika + Kortikosteroide Weder Antihistaminika noch Kortikosteroide

Allergische Veranlagung
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Eine allergische Veranlagung wurde als solche definiert, wenn folgendes dokumentiert wurde: Kontaktallergie Jodallergie Asthma aufgrund einer Allergie Allergisches Asthma Allergische Rhinitis

Statistische Analyse Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Die post-hoc IRR Analysen wurden mit den beiden größten Patientensubgruppen durchgeführt: Patienten mit einer alleinigen Gabe von Antihistaminika Patienten, die Antihistaminika + Kortikosteroide erhielten Das Auftreten von IRR je nach Art der prophylaktischen Behandlung wurde für Patienten ohne allergische Veranlagung im Vergleich zu jenen mit bekannter oder vermuteter allergischer Veranlagung analysiert

Bevorzugte Termini, die zur IRR Kategorie zusammengefasst wurden
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Allergie/Anaphylaxie Dyspnoe Fieber Andere anaphylaktische Reaktion anaphylaktischer Schock anaphylaktoide Reaktion anaphylaktoider Schock Arzneimittel-Hypersensitivität Hypersensitivität akutes Atemversagen Apnoe Asthma bronchiale Obstruktion Bronchospasmus Zyanose Ruhedyspnoe exazerbierte Dyspnoe Belastungsdyspnoe Hypoxie Orthopnoe Atemnot Atemversagen Schüttelfrost Hyperpyrexie Pyrexie akuter Myokardinfarkt Angina pectoris erniedrigter Blutdruck Herzversagen Herz-Lungen-Versagen Klonus Konvulsion Epilepsie Hypotonie infusionsbedingte Reaktion Bewusstlosigkeit Myokardinfarkt Myokardischämie Schock Sekundentod Synkope Der verwendete Begriff IRR ist eine Spezialkategorie unerwünschter Ereignisse (AE), die ausgewählte bevorzugte Termini der MedDRA (Version 8) umfasst. Die Termini wurden nur eingeschlossen, wenn das AE am Tag der ersten Gabe von ERBITUX erstmals auftrat.

IRR Inzidenz unabhängig von der Prämedikation
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 IRR n (%) CRYSTAL (n=600) MABEL (n=1147) Gepoolt (n=1747) Alle Grade Grad 3/4 Grad 4 alle IRR 69 (11,5) 13 (2,2) 5 (0,8) 169 (14,7) 24 (2,1) 9 236 (13,6) 37 14 Allergie/ Anaphylaxie 27 (4,5) (1,5) 3 (0,5) 41 (3,6) 15 (1,3) 6 68 (3,9) (1,4) Dyspnoe 1 (0,2) 29 (2,5) (0,3) 38 12 (0,7) 4 Fieber 36 (0,6) 109 (9,5) (0,1) 145 (8,3) 2 andere 7 (1,2) (1,0) 19 (1,1)

Prophylaktische Medikation in CRYSTAL und MABEL
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Prophylaxe n (%) CRYSTAL (n=600) MABEL (n=1147) Gepoolt (n=1747) Antihistaminika* 198 (33,0) 398 (34,7) 596 (34,1) Antihistaminika + Kortikosteroide** 376 (62,7) 685 (59,7) 1061 (60,7) Andere*** 26 (4,3) 64 (5,6) 90 (5,2) *Antihistaminika umfassten: Bisulepina, Cetirizin, Chloropyramina, Chlorphenamina, Clemastina, Dexichlorpheniramina, Dimetindena, Diphenhydramin, Loratadin, Mepyramin, Nizatidin, Pheniramin, Promethazin, Ranitidina **Kortikosteroide umfassten: Dexamethasona, Hydrocortison, Meprednison, Methylprednisilona, Prednisolona, Prednison aeinschließlich Analoga ***nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika

IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 IRR Inzidenz n (%) Patientenpopulation Alle Grade Grad 3/4 Grad 4 CRYSTAL (n=600) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=198) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=376) andere* (n=26) 29 (14,6) 29 (7,7) 11 (42,3) 2 (1,0) 6 (1,6) 5 (19,2) 2 (0,5) 3 (11,5) MABEL (n=1147) alleinige Gabe von Antihistaminika (n=398) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=64) andere* (n=64) 96 (24,1) 59 (8,6) 14 (21,9) 14 (3,5) 5 (0,7) 5 (7,8) 7 (1,8) 2 (3,1) POOLED (n=1747) alleinige Gabe von Antihistaminika (n=596) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=1061) andere* (n=90) 125 (21,0) 88 (8,3) 25 (27,8) 16 (2,7) 11 (1,0) 10 (11,1) 7 (1,2) 2 (0,2) 5 (5,6) *nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika

IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation bei Patienten mit oder ohne allergische Veranlagung
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 IRR Inzidenz n (%) Patientenpopulation Alle Grade Grad 3/4 Grad 4 Ohne allergische Veranlagung (n=1507) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=531) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=899) andere* (n=77) 106 (20,0) 70 (7,8) 21 (27,3) 13 (2,4) 8 (0,9) 9 (11,7) 6 (1,1) 2 (0,2) 5 (6,5) Bekannte oder vermutete allergische Veranlagung (n=240) alleinige Gabe von Antihistaminika (n=65) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=162) andere* (n=13) 19 (29,2) 18 (11,1) 4 (30,8) 3 (4,6) 3 (1,9) 1 (7,7) 1 (1,5) *nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika

IRR Inzidenz und klinisches Ergebnis in CRYSTAL und MABEL
Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Ergebnis bezüglich der IRR zu Studienende n (%) CRYSTAL (n=69) MABEL (n=169) Gepoolt (n=238) IRR Genesen Andauernd alle IRR 68 (98,6) 1 (1,4) 162 (95,9) 7 (4,1)* 230 (96,6) 8 (3,4) Allergie/ Anaphylaxie 27 (39,1) 41 (24,3) 68 (28,6) Dyspnoe 9 (13,0) 24 (14,2) 5 (3)a 33 (13,9) 5 (2,1) Fieber 35 (50,7) 107 (63,3) 2 (1,2) 142 (59,7) 3 (1,3) andere 7 (10,1) 12 (7,1) 19 (8,0) *Umfasst einen Patienten mit einer Lungenembolie, der eine mit Synkopen assoziierte Ateminsuffizienz entwickelte. Tachykardie und Hypotonie 10 h nach Beginn der ERBITUX-Infusion. Der Patient verstarb später am selben Tag, Lungenembolie wurde als alternative Erklärung berichtet. Insgesamt hatten nur 8 Patienten (3,4% der Patienten mit jeglicher IRR und 0,5% aller Patienten dieser Analyse) am Ende ihrer Studie noch anhaltende IRR

Schlussfolgerungen 1 Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 In dieser retrospektiven Analyse gepoolter Daten der CRYSTAL und MABEL Studie reduzierte die Gabe einer prophylaktischen Prämedikation aus Kortikosteroiden mit Antihistaminika, verglichen mit alleiniger prophylaktischer Antihistaminika-Prämedikation, die Inzidenz jeglicher IRR von 21% auf 8,3% Die Inzidenz von Grad 3/4 IRR konnte durch eine prophylaktische kombinierte Prämedikation gegenüber einer alleinigen Antihistaminika-Prämedikation von 2,7% auf 1,0% gesenkt werden

Schlussfolgerungen 2 Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Eine bekannte oder vermutete allergische Veranlagung könnte die Wirksamkeit einer prophylaktischen Prämedikation zur Vermeidung von IRR bei mCRC Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhalten, reduzieren Die Hinzunahme von Kortikosteroiden zur Antihistaminika-Prämedikation vor den ERBITUX-Infusionen wurde in der EU zugelassen und wird in anderen Ländern geprüft

Nach dem aktuellen Stand der Zulassung für ERBITUX in Europa gilt:
Schlussfolgerungen 3 Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 Nach dem aktuellen Stand der Zulassung für ERBITUX in Europa gilt: Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen

*University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium
Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome *E. Van Cutsem, I. Lang, G. Folprecht, M. P. Nowacki, C. Barone, I. Shchepotin, J. Maurel, D. Cunningham, I. Celik, C-H. Köhne *University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium

Hintergrund Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren zeigte die CRYSTAL Studie1 für die Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI in der Erstlinien-therapie: eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung (HR=0,68; p=0,02) eine höhere Chance auf ein Tumoransprechen (Odds Ratio, 1,91) Diese Daten bestätigten frühere Ergebnisse, dass die Wirksamkeit von ERBITUX sich auf mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren beschränkt 2,3,4 1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, ; 3 De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508-15; 4 Lievre A, et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9

Hintergrund (2) Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS Mutationen innerhalb des BRAF Gens konnten in 8% der Kolorektalkarzinome detektiert werden (Stadium II/III - PETACC-3) 1 Es wurde angenommen, dass der BRAF-Mutationsstatus für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte 2,3 Ein Update der Daten aus der CRYSTAL Studie zeigte: ein signifikant längeres Gesamtüberleben für ERBITUX und FOLFIRI vs. FOLFIRI allein (HR=0,88; p=0,04) 4 In dieser retrospektiven Analyse wurde der Einfluss einer BRAF Mutation auf die Wirksamkeit von ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren untersucht. 1 Roth A, et al. J Clin Oncol 2010; 2 Di Nicolantonio F, et al. J Clin Oncol 2008;26: ; 3 Tejpar S et al on behalf of EU consortium, ECCO/ESMO, 2009; 4 Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345; P-607

Studienendpunkte Primärer Endpunkt: Sekundäre Endpunkte:
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) Sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (OR), Sicherheit Retrospektive Analyse: Einfluss von KRAS und BRAF Mutationsstatus auf PFS, OS und OR Data cut-off : PFS und OR (independent review committee): OS:

CRYSTAL Studie Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 ERBITUX + FOLFIRI n= 1198 EGFR exprimierendes mCRC R FOLFIRI (q2w) Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 FOLFIRI ERBITUX Irinotecan 180 mg/m2, Tag 1 400 mg/m2 Initialdosis, dann 250 mg/m2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m2 Bolus, dann 600 mg/m2 Infusion, Tag 1 und 2 LV 200 mg/m2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen

Analyse KRAS/BRAF Mutationsstatus
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Durch Zugriff auf Tumorgewebeschnitte, die ursprünglich für die EGFR-Expressionsanalyse bestimmt waren, konnte die Anzahl an Tumorproben für die KRAS- und BRAF Mutationsanalyse erhöht werden Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen 1 1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360,

Patientencharakteristika (1)
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Von ursprünglich 1198 Patienten der primären Analysenpopulation: waren 1063 (89%) evaluierbar für KRAS Mutationen 1000 (83%) evaluierbar für BRAF Mutationen BRAF Mutationen konnten in 60/1000 (6%) der evaluierbaren Proben detektiert werden: 1 Patient hatte einen Tumor, der sowohl im KRAS- wie auch im BRAF-Gen Mutationen aufwies 666/1063 (63%) der Patienten hatten KRAS Wildtyp Tumoren 625 KRAS Wildtyp Tumoren waren evaluierbar auf BRAF Mutationen 566 (91%) davon waren BRAF Wildtyp 59 (9%) davon waren BRAF mutiert

Patientencharakteristika (2)
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Zu Studienbeginn waren die Patientencharakteristika innerhalb der Behandlungsarme und Populationen ausgewogen1. Erwähnenswerte Unterschiede zeigten sich lediglich bei Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren, die eine ERBITUX + FOLFIRI Kombinationstherapie erhielten: ≥65 Jahre (50% vs 33%) auf die Leber beschränkte Metastasen (35% vs 12%) ECOG PS 2 (0 vs 9%) 1Van Cutsem E, et al. ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium Proceedings 2010: Abstract 281

Ergebnisse Effektivitätsendpunkte KRAS Wildtyp Tumoren
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

Tumorregression KRAS Wildtyp Tumoren
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 100 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 Größenveränderung der Läsion (%) ERBITUX + FOLFIRI, n=316* FOLFIRI, n=350** * Daten für 16 Patienten fehlten; ** Daten für 21 Patienten fehlten Bei ERBITUX + FOLFIRI war die maximale Tumorregression im Durchschnitt (SOPD, sum of the product diameters) um 13,9% höher als unter FOLFIRI alleine

PFS nach Subgruppen KRAS Wildtyp Tumoren
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Subgruppe (Anzahl Patienten in Gruppe A vs B) HR [95% KI] Alle ITT Patienten (316 vs 350) 0,70 [ 0,56-0,87] Alter < 65 Jahre (200 vs 234) 0,66 [ 0,50-0,87] ≥ 65 Jahre (116 vs 116) 0,79 [ 0,54-1,15] Geschlecht Männlich (196 vs 211) 0,60 [ 0,44-0,80] Weiblich (120 vs 139) 0,83 [ 0,59-1,17] ECOG PS (adjustiert hinsichtlich Region) 0 - 1 (303 vs 336) 0,68 [ 0,54-0,85] 2 ( 13 vs 14) 1,03 [ 0,44-2,43] Anzahl an Metastasenlokalisationen ≤2 (277 vs 295) 0,70] [ 0,55-0,89] >2 ( 33 vs 49) 0,78 [ 0,43-1,42] Nur Lebermetastasen Ja ( 68 vs 72) 0,56 [ 0,32-0,97] Nein (248 vs 278) 0,74 [ 0,58-0,94] Leukozyten ≤ 10000/mm3 (258 vs 284) 0,70 [ 0,55-0,90] > 10000/mm3 ( 48 vs 58) 0,73 [ 0,43-1,26] LDH zu Studienbeginn > oberer Normbereich (138 vs 150) 0,75 [ 0,54-1,05] ≤ oberer Normbereich (144 vs 161) 0,69 [ 0,50-0,97] Alkalische Phosphatase zu Studienbeginn ≥ 300 U/L ( 30 vs 42) 0,77 [ 0,39, 1,52] < 300 U/L (272 vs 295) 0,68 [ 0,53, 0,86] Vorangegangene adjuvante Chemotherapie Ja ( 80 vs 73) 0,77 [ 0,49, 1,21] Nein (236 vs 277) 0,67 [ 0,52, 0,87] A: ERBITUX + FOLFIRI B: FOLFIRI 0.3 0.4 0.5 1 2 3 4 HR and 95% CI Vorteil unter ERBITUX kein Vorteil unter ERBITUX KI, Konfidenzintervall; ECOG PS, Eastern Cooperative Group performance status; HR, Hazard Ratio; LDH, Laktatdehydrogenase; PFS, progressionsfreies Überleben

Progressionsfreies Überleben KRAS Wildtyp Tumoren
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI (n=350) ERBITUX + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI Ereignisse 189 146 Medianes PFS 8,4 9,9 [95% KI] 7,4–9,2 9,0–11,3 HR [95% KI] p-Wert 0,696 [0,558–0,867] 0,0012 Progressionsfreies Überleben 8,4 9,9 Anzahl der Patienten Monate FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio

Gesamtüberleben KRAS Wildtyp Tumoren
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 ERBITUX + FOLFIRI FOLIFIRI * (n=350) ERBITUX + FOLFIRI ** (n=316) FOLFIRI Ereignisse 288 242 Medianes OS 20,0 23,5 [95% KI] 17,4-21,7 21,2-26,3 HR [95% KI] p-Wert 0,796 [0,670 – 0,946] 0,0093 (Log-Rank) Gesamtüberleben Median follow up: *46 ,9 Monate und **46,2 Monate 20,0 23,5 Anzahl der Patienten Monate FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio

Behandlungsinteraktionen
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Signifikante Interaktionen zwischen Therapieergebnissen und KRAS Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für1: Tumoransprechen (p=0,0005) PFS (p=0,003) OS (p=0,046) Keine signifikanten Interaktionen zwischen Behandlungsergebnissen und BRAF Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für: Tumoransprechen (p=0,87) PFS (p=0,56) OS (p=0,25) 1Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345. P-607

Schlussfolgerungen KRAS
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Diese finale Analyse der CRYSTAL Studie zeigt erstmalig in einer randomisierten Studie bei KRAS Wildtyp Tumoren, dass die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie (ERBITUX) zu FOLFIRI in der Erstlinientherapie des mCRC eine signifikante Überlebens-verlängerung im Vergleich zu FOLFIRI alleine erzielt Für alle Effektivitätsendpunkte, einschließlich Gesamtüberleben, bestätigt diese Analyse den prädiktiven Wert einer Mutation im KRAS-Gen in Bezug auf einen Therapieerfolg unter ERBITUX und FOLFIRI bei der Erstlinientherapie des mCRC 146

Schlussfolgerungen BRAF
Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Die Ergebnisse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose in der Erstlinientherapie des mCRC darstellt Die Daten der Analyse liefern keinen Beweis für eine prädiktive Rolle des BRAF Mutationsstatus in Bezug auf die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC 147

ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux bei SCCHN
148

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore
Danny Rischin* *Department of Medical Oncology, Peter Mac Callum Cancer Centre, Melbourne, Australia

Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen I
Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 Induktionschemotherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) mit nachfolgender simultaner Chemoradiotherapie (CRT) vs alleiniger simultaner Chemoradiotherapie? Phase III Studienergebnisse werden erwartet Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status? Induktionschemotherapie + simultane CRT Was ist die beste Option für ein simultanes Regime? Schwierig, hochdosiertes Cisplatin nach TPF zu verabreichen HPV: Humanes Papillomavirus

Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen II
Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 Erlaubt eine Induktionschemotherapie bei HPV positiven Patienten mit guter Prognose eine weniger intensive (Chemo)Radiotherapie und somit eine geringere Spättoxizität? Kann die Induktionschemotherapie so verbessert werden, dass bei Patienten mit schlechter Prognose bessere Ergebnisse erzielt werden?

Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Radiochemotherapie-Regimes
Wanebo H. J. et al. Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P), and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C, and RT 68-72Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303) ASCO 2010, # 5513 Jordan W. et al. TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer ASCO 2010, # 5514 Ferris R. L. et al. Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysis ASCO 2010, # 5515 152 152

Radiotherapie +/- ERBITUX
Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 1,0 0,8 0,6 OS 0,4 Radiotherapie + ERBITUX 0,2 alleinige Radiotherapie stratifizierter log-rank p=0,018 0,0 10 20 30 40 50 60 70 Zeit (Monate) Patienten unter Risiko Radiotherapie + ERBITUX alleinige Radiotherapie 211 177 136 117 105 90 49 – 213 162 122 98 85 77 49 – Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28;

ERBITUX mit Radiotherapie – ungelöste Fragen
Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 ERBITUX vs Chemotherapie keine direkten Vergleiche Welche Patientengruppen profitieren von ERBITUX? Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status

Die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Regimes
Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 Um die Wirksamkeit zu verbessern: Könnte zur Induktionschemotherapie hinzugegeben werden Könnte als Komponente zur simultanen Chemoradiotherapie hinzugegeben werden Um die Toxizität zu verringern: Könnte die Chemotherapiekomponente während der Bestrahlung ersetzen

Induktionschemotherapie
Therapieschemata Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 Induktionschemotherapie Simultane RCT D P F ERBITUX C T Wanebo 200 2 90 1 30 Jordan 75 750x5 - 40 250 Ferris TAX324 100 1000x5 1,5 Für alle Induktionschemotherapien wurde die Dosierung alle 3 Wochen über 3 Zyklen gegeben, Ausnahme Wanebo: wöchentliche Gabe über 6 Zyklen; Alle simultanen RCT mit wöchentlicher Gabe, alle Radiotherapien 70 Gy D: Docetaxel, P: Cisplatin, F: 5-FU, C: Carboplatin, T: Paclitaxel; alle Dosen mg/m2, außer C-AUC

Patientencharakteristika und Ergebnisse
Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 Wanebo (n=63) Jordan (n=152) Ferris (n=39) TAX324 (n=255) Stadium VI (%) 64 92 84 T4 (%) Alle T3-4 18 49 Oropharynx (%) 61 59 52 HPV positiv - 17/26 29% PFS (%) 66 (2-Jahreswert) 70 (3-Jahreswert) 52 (3-Jahreswert) OS (%) 82 (2-Jahreswert) 74 (3-Jahreswert) 62 (5-Jahreswert) RR (%) Induktion ? 74 82 86 72 PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; RR: Ansprechrate

Zusammenfassung der Poster über die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Behandlungsregimes
Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5 Die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktions-chemotherapie mit geringeren Dosen und/oder einer geringeren Anzahl von Chemotherapeutika als bei der Standard-TPF ist praktikabel Die Hinzunahme von ERBITUX zur wöchentlichen niedrig dosierten Cisplatingabe im Anschluss an die Induktionschemotherapie ist sinnvoll Aufgrund von kleinen Patientenzahlen und der Unterschiede in der Patientenselektion ergeben sich keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktionschemotherapie oder zur simultanen Radiochemotherapie gegenüber dem sequenziellen Standard-TPF-Regime überlegen ist

Docetaxel, cisplatin (TP), and radiation with or without cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial) A. Dietz*, M. Flentje, R. Hagen, R. D. Kortmann, G. Hildebrand, F. Hoppe, I. Schwienhorst, U. Keilholz *Department of Otorhinolaryngology, University of Leipzig, Leipzig, Germany

Ziel ist die Erhaltung eines funktionsfähigen Kehlkopfs
Hintergrund Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 DeLOS II ist eine deutsche multizentrische (25 Zentren) randomisierte Phase II Studie zur Untersuchung einer Induktionschemotherapie mit Docetaxel/Cisplatin/ 5-Fluorouracil (TPF) +/- ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie, bei Patienten mit Karzinomen des Larynx/Hypopharynx, die primär nur durch Laryngektomie resektabel sind Ziel ist die Erhaltung eines funktionsfähigen Kehlkopfs

Ursprüngliches Studiendesign
Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 Operation nein TPF (1 Zyklus) Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1 Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1 5-FU 750 mg/m2 , Tag 1-5 ja TPF (2 Zyklen) RT A PR R ERBITUX 400 mg/m2 i.v. Initialdosis 250 mg/m2 i.v. wöchentlich TPF (1 Zyklus) ERBITUX TPF (2 Zyklen) ERBITUX RT ja B PR n=170 nein Operation Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen Beginn der DeLOS II Studie im Juli 2007 Stop im Februar 2009 nach 4 nebenwirkungsbedingten Todesfällen (3 in Arm A und 1 in Arm B) bei 62 Patienten Clinialtrials.gov Identifier: NCT ; PR: partielles Ansprechen

Studiendesign nach Amendment II
Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 Operation nein TP (1 Zyklus) Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1 Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1 ja TP (2 Zyklen) RT A PR R ERBITUX 400 mg/m2 i.v. Initialdosis 250 mg/m2 i.v. wöchentlich TP (1 Zyklus) ERBITUX TP (2 Zyklen) ERBITUX RT ja B PR n=170 nein Operation Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen Wiederbeginn im August 2009, nach Amendment II ohne 5-FU Stand : 90 Patienten behandelt Clinialtrials.gov Identifier: NCT

Einschlusskriterien Alter 18 – 75 Jahre, beide Geschlechter
Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 Alter 18 – 75 Jahre, beide Geschlechter Histologisch nachgewiesenes, primär nur durch Laryngektomie resektables Plattenepithelkarzinom des Larynx oder Hypopharynx: T3-T4a Glottiskarzinome T2-T4a supraglottische Karzinome, die nur durch Laryngektomie und ggf. Zungengrundteilresektion beherrschbar sind T2-T4a Hypopharynxkarzinome, die nur durch eine Laryngektomie (z.B. T2, postcricoidal) und Hypopharynxteilresektion beherrschbar sind N-Status: Zervikale Metastasen (N0-N3) müssen durch standardisierte chirurgische Verfahren sanierbar sein Blutbild: Leukozyten >3500/mm3 bzw. Neutrophile >1500/mm3, Thrombozyten >80000/mm3 Labor: Adäquate Nierenfunktion, definiert mit Serumkreatinin und Harnstoff nicht mehr als 25% über dem Normbereich, Kreatininclearance > 60 ml/min/1,72 m2 Adäquate Leberfunktion mit SGOT, SGPT nicht mehr als 50% und Bilirubin nicht über dem Normbereich Im Normbereich liegende Elektrolyte Narkoserisiko normal bis geringgradig erhöht Schriftliche Einverständniserklärung Wirksame Kontrazeption nach individueller Beratung bei Männern und Frauen, falls die Möglichkeit einer Schwangerschaft/Zeugung besteht Als wirksame kontrazeptive Maßnahmen für Frauen gelten orale Kontrazeptiva mit Östrogen und Gestagen (keine Minipille), Vaginalring, Kontrazeptionspflaster, östrogenfreie Ovulationshemmer, Hormonspirale mit Gelbkörperhormon, Dreimonatsspritzen mit Depot-Gestagen, hormonabgebendes Implantat (Verhütungsstäbchen mit Gelbkörperhormon), Abstinenz oder die Sterilisation (Vasektomie) des männlichen Partners.

Studienziele Primäres Ziel: Sekundäre Ziele:
Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 Primäres Ziel: konfirmatorischer Nachweis einer ausreichenden Überlebensrate mit funktionellem Larynxerhalt 2 Jahre nach Randomisierung in den Studienarmen Sekundäre Ziele: deskriptive Analysen der Studienarme hinsichtlich der sekundären Zielkriterien explorative Vergleiche der Studienarme hinsichtlich der primären und sekundären Zielkriterien Zeitrahmen für die Studienziele: LFS-Wert 2 Jahre nach Randomisierung Geplante Patientenzahl: 170 Studienbeginn: Juli 2007 Voraussichtlicher Abschluss der Studie: Juli (Datenschluss für primären Endpunkt)

Patientenrekrutierung
Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 180 160 140 120 100 80 60 40 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Patientenzahl Patientenzahl pro Monat Jun 07 Jul 07 Aug 07 Sep 07 Okt 07 Nov 07 Dez 07 Jan 08 Feb 08 Mar 08 Apr 08 Mai 08 Jun 08 Jul 08 Aug 08 Sep 08 Okt 08 Nov 08 Dez 08 Jan 09 Feb 09 Mar 09 Apr 09 Mai 09 Jun 09 Jul 09 Aug 09 Sep 09 Okt 09 Nov 09 Dez 09 Jan 10 Feb 10 Mar 10 Apr 10 Mai 10 Jun 10 Jul 10 Aug 10 Sep 10 Okt 10 Nov 10 Dez 10 Jan 11 Feb 11 Mar 11 Apr 11 Mai 11 Jun 11 Time line Geplante Patienten Rekrutierte Patienten A: TP(F) + Radiotherapie B: TP(F) + ERBITUX + Radiotherapie Patienten pro Monat

DeLOS II Protokoll vor Amendment II
63-jähriger männlicher Patient mit T3 Hypopharynx-karzinom vor, während und nach Therapie Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 DeLOS II Protokoll vor Amendment II Videoendoskopische Respiration/-Phonationposition der Stimmbänder Vor Therapiebeginn Nach 1 Zyklus TPF + ERBITUX Nach 3 Zyklen TPF + ERBITUX 2 Jahre nach Beendigung des Behandlungsprotokolls gut ansprechender Patient; gelb eingekreist der Tumor

Arm A (individuelle Patienten) (individuelle Patienten)
Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 Organsystem/unerwünschte Arzneimittelwirkung Arm A (Fälle) Arm B Arm A (individuelle Patienten) (individuelle Patienten) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie 12 17 8, 16, 22, 30, 30, 30, 30, 44, 44, 44, 46, 85 4, 4, 18, 26, 27, 27, 31, 31, 33, 34, 34, 45, 77, 77, 83, 84, 91 Leukopenie 14 22, 30, 30, 30, 30, 44, 44, 46, 47, 79, 85, 89 17, 18, 26, 31, 31, 31, 33, 34, 34, 35, 77, 83, 84, 91 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts orale Mukositis 1 5 abdominelle Schmerzen Stomatitis 22 Diarrhö 96 Diarrhö, tödlich 89 ischämische Colitis Enteritis, tödlich gastrointestinale Nekrose Herzerkrankungen dekompensierte Herzinsuffizienz 32 Tachyarrhythmia absoluta In rot gerahmt: Todesfälle; SAE: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Arm A (individuelle Patienten) (individuelle Patienten)
Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II - Teil 2 Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 Organsystem/unerwünschte Arzneimittelwirkung Arm A (Fälle) Arm B Arm A (individuelle Patienten) (individuelle Patienten) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sepsis 1 96 katheterassoziierte Infektion 5 Clostridium pertringens Infektion, tödlich 13 Infektion bei Neutropenie 32 Staphylococcus epidermis Infektion 18 Clostridium difficile Colitis, tödlich 38 allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort reduzierter Allgemeinzustand 4 2 8, 47, 85, 85 27, 84 Multiorganversagen, tödlich Fieber Mukositis 17, 38 Nieren- und Harnwegsstörungen Nierenversagen, tödlich 89 akutes Nierenversagen Flushing In rot gerahmt: Todesfälle; SAE: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Amendment zum Studienprotokoll
Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265 Amendment I ( PEI): Vor Beginn der TPF ist eine prophylaktische antibiotische Behandlung (Clindamycin) zwingend vorgeschrieben. Eindringliche Aufforderung der Patienten, sich unverzüglich in der Klinik vorzustellen, falls nach Entlassung Fieber von >38 °C auftritt. Bei Enteritis sollte ein Test auf Clostridium difficile durchgeführt werden, um Patienten mit Risiko einer tödlichen Sepsis abzugrenzen. Amendment II ( PEI): Wegen 4 arzneimittelnebenwirkungsbedingter Todesfälle unter den ersten 62 Patienten (3 in Arm A, 1 in Arm B) wird die Induktionschemotherapie zukünftig ohne 5-FU durchgeführt, und neu in die Studie aufgenommene Patienten erhalten jetzt TP mit oder ohne ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie. Die Entscheidung des Daten- und Sicherheitsgremiums basierte auf der bekannten Toxizität von 5-FU hinsichtlich Gefäßschäden. Bei Patienten mit erheblicher Gefäßschädigung im Zusammenhang mit Tabakkonsum könnte eine zusätzliche Schädigung der Gefäße zu tödlichen Zwischenfällen führen. Amendment III (sofort umgesetzt ab , PEI ): Prophylaktisch wird statt Clindamycin nun Levofloxacin eingesetzt. Liegen Resorptionsstörungen vor, so ist eine Hospitalisierung während der Induktionschemotherapie zwingend vorgeschrieben.

*The University of Chicago Medical Center, Chicago, IL
BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study T. Y. Seiwert*, P. M. Clement, D. Cupissol, J. Del Campo, H. de Mont-Serrat, H. C. Thurm, A. S. Blackman, E. E. Cohen *The University of Chicago Medical Center, Chicago, IL

BIBW 2992 – ein neuartiger irreversibler EGFR/erbB2 Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI)
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 Hoch potenter Inhibitor von EGFR/erbB1 und erbB21,2 Irreversibler Inhibitor, der auch bei EGFR vIII Mutation Wirksamkeit zeigt (ebenso bei T790M Mutationen beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom) Bewirkt eine anhaltende Blockierung der Rezeptoren und eine Hemmung der Tumorzellproliferation Nach Ergebnissen der frühen Phase I scheint das Sicherheitsprofil dem anderer EGFR TKIs dieser Klasse vergleichbar zu sein ERK1 erbB2 ERK2 RAF1 MEK RAS EGFR GRB2 SHC SOS ERK pathway PDK P AKT pathway Tyr 1Eskens F. A. et al., Br J Cancer 2008, 98, 80-85; 2Li D. et al., Oncogene 2008, 27,

Studiendesign R Therapiephase 1 Therapiephase 2 CT/MRI alle 8 Wochen
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 BIBW 2992 50 mg p.o. täglich ERBITUX 400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich Metastasiertes / rezidiviertes SCCHN* (n=120) R Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW Fortführung bis PD ERBITUX 400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich BIBW 2992 50mg p.o. täglich Stratifizierung nach Anzahl der vorangegangenen Therapien Therapiephase 1 Therapiephase 2 CT/MRI alle 8 Wochen *SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie, MRI Magnetresonanztomographie

Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 Einschlusskriterien Metastasiertes oder rezidiviertes SCCHN Dokumentierte Krankheitsprogression nach Platin-haltiger Chemotherapie Messbare Erkrankung nach RECIST Kriterien ECOG PS 0 oder 1 Ausschlusskriterien Krankheitsprogression innerhalb von 3 Monaten nach Behandlung lokal/lokoregional fortgeschrittener Erkrankung mit kurativer Intention Vorangegangene Behandlung der rezidivierten/metastasierten Erkrankung mit EGFR oder erbB2 Inhibitoren Mehr als 2 Chemotherapieregime zur Behandlung der rekurrenten/metastasierten Erkrankung ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

Wichtigste sekundäre Endpunkte
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 Primärer Endpunkt Volumenabnahme des Tumors vor Cross-over (maximale Abnahme der Summe der längsten Durchmesser des Tumors gegenüber Ausgangswert, RECIST Kriterien) Wichtigste sekundäre Endpunkte Gesamtansprechen (ORR) in Therapiephase 1 Progressionsfreies Überleben (PFS) in Therapiephase 1 Gesamtüberleben (OS) in Therapiephase 1 und 2 Verträglichkeit in Therapiephase 1 und 2 Vorläufige Ergebnisse der Therapiephase 1 (vor Cross-over) werden hier berichtet

Patientencharakteristika
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 BIBW (n=60) ERBITUX (n=60) Medianes Alter (Jahre, Bereich) 59 (43-78) 58 (45-83) Geschlecht n (%) männlich 54 (90) 51 (85) weiblich 6 (10) 9 (15) ECOG PS n (%) 22 (37) 11 (18) 1 37 (62) 45 (75) Primäre Tumorlokalisation n (%) Mundhöhle 12 (20) Oropharynx 19 (32) 15 (25) Hypopharynx 8 (13) Pharynx 1 (2) Larynx andere 13 (22) Lokalisation des Rezidivs n (%) Lokalrezidiv 18 (30) Fernmetastase Lokalrezidiv + Fernmetastasen ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status

Vorangegangene Therapien
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 BIBW 2992 (n=60) ERBITUX Chirurgischer Eingriff n (%) 47 (78) 43 (72) Radiotherapie n (%) 55 (92) 57 (95) Chemotherapie (vorangegangene Linien) n (%) 20 (33) 21 (35) 1 30 (50) 32 (53) 2 9 (15) 7 (12)

Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade)
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 BIBW 2992 80 ERBITUX 70 Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX) (abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3) 30 20 *Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fuß-Syndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma AE (%) 15 10 5 Diarrhö Nausea Fatigue Mukositis Erbrechen Epistaxis Asthenie Anämie Pyrexie Obstipation Paronychie Stomatitis Appetitverlust Dehydratation Hypokaliämie Hautveränderungen*

Regression der Zielläsion (primärer Endpunkt)
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 BIBW 2992 (n=47) ERBITUX (n=54) 100 100 50 50 20 20 Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%) Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%) –30 –30 –50 ≤–30% (15 Pat) –50 ≤–30% (6 Pat) >–30% und <0% (10 Pat) >–30% und <0% (18 Pat) ≥0% und <20% (14 Pat) ≥0% und <20% (18 Pat) ≥20% (8 Pat) ≥20% (12 Pat) –100 –100 10 20 30 40 10 20 30 40 50 Pat: Patienten

Ansprechen BIBW 2992 (n=60) ERBITUX
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 BIBW 2992 (n=60) ERBITUX Krankheitskontrollrate (CR, PR, SD) n (%) 34 (56,7) 37 (61,7) 95% KI 43,2-69,4 48,2-73,9 Ansprechen (CR, PR) 13 (21,7) 8 (13,3) 12,1-34,2 5,9-24,6 Partielles Ansprechen (PR) n (%) Stabile Erkrankung (SD) n (%) 21 (35,0) 29 (48,3) Krankheitsprogression (PD) n (%) 15 (25,0) 18 (30,0) Nicht auswertbar n (%) 2 (3,3) 1 (1,7) Keine Daten n (%) 9 (15,0) 4 (6,7) KI: Konfidenzintervall

Vorläufige Ergebnisse: PFS (sekundärer Endpunkt)
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 Einige Patienten verbleiben in der Studie  zensiert 1,0 Medianes PFS Wochen (95% KI) 0,8 BIBW 2992 16 (10–19) ERBITUX 10 (8–17) 0,6 Geschätztes PFS 0,4 0,2 0,0 16 32 48 64 Zeit (Wochen) Patienten unter Risiko BIBW 60 21 1 ERBITUX 60 19 5 1

Vorläufige Ergebnisse: Therapiephase 2
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 Bisher vorliegende Daten aus Therapiephase 2 der Studie sind sehr begrenzt (weniger als ein Drittel der Patienten) Ein Ansprechen auf BIBW 2992 nach Versagen von ERBITUX (Bestätigung noch ausstehend) Ein Ansprechen auf ERBITUX nach Versagen von BIBW 2992 (Bestätigung noch ausstehend) Gegen EGFR gerichtete Substanzen sind vermutlich nicht gleichartig (in Bezug auf individuelles Therapieansprechen)

Laufende Korrelationsanalysen
Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 EGFR vIII Proteinebene: EGFR vIII Immunhistochemie (IHC) mit 2 gegen EGFR vIII gerichteten Antikörpern mRNA Ebene: RT-PCR Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass 40-50% der Karzinome im Kopf-Halsbereich vIII-positiv sind Ob EGFR vIII als prognostischer oder prädiktiver Marker eine Rolle spielt ist noch unklar EGFR/ErbB2 Expression (IHC) EGFR FISH MET Expression 1Seiwert T.Y. et al., unpublizierte Ergebnisse; 2Sok J. C. et al., Clin Cancer Res 2006, 12,

Schlussfolgerung Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501 BIBW 2992 ist der erste TKI, der bei SCCHN Aktivität zeigt, welche der von ERBITUX zumindest vergleichbar erscheint Die Ansprechrate ist doppelt so hoch wie die besten Ergebnisse, die für andere TKI bei SCCHN berichtet wurden Das progressionsfreie Überleben unter BIBW 2992 und ERBITUX ist nach vorläufigen Ergebnissen vergleichbar Ähnlich wie bei anderen EGFR TKI sind Diarrhö und Nebenwirkungen an der Haut die klinisch bedeutsamsten unerwünschten Ereignisse. Die Häufigkeit von Diarrhö übersteigt die bei ERBITUX, ansonsten erscheint das Nebenwirkungsprofil vergleichbar Subgruppenanalysen für Patienten mit EGFR vIII Mutationen stehen aus; die Bedeutung von EGFR vIII ist bisher unklar; zusätzliche Korrelationsanalysen sind geplant Die Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen mit BIBW 2292 bei Patienten mit SCCHN

*Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy
BIBW 2992 vs Cetuximab in pts with R&M SCCHN after failure of CDDP containing therapy with cross over. Preliminary results of a randomized open label phase II study Lisa Licitra* *Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy

Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW
Studiendesign Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion BIBW 2992 50 mg p.o. täglich ERBITUX 400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich Metastasiertes / rezidiviertes SCCHN* (n=120) R Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW Fortführung bis PD 1:1 ERBITUX 400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich BIBW 2992 50mg p.o. täglich Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz *SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie, MRI Magnetresonanztomographie

Ansprechrate (RR) und progressionsfreies Überleben (PFS)
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Medianes PFS, Wochen (95% KI) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ERBITUX 20071 ERBITUX BIBW2 Ansprechen (%) 1,0 BIBW 29922 16 (10–19) 0,8 ERBITUX2 10 (8–17) 0,6 Geschätztes PFS 0,4 0,2 0,0 16 32 48 64 Zeit (Wochen) Patienten unter Risiko BIBW 60 21 1 ERBITUX 60 19 5 1 1Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, ; 2Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501.

Gesamtüberleben (OS) und Zeit bis zur Progression (TTP)
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion 7 Medianes OS Mediane TTP 6 5 4 Zeit (Monate) 3 2 1 ERBITUX ERBITUX + Cis/Carb ERBITUX + Cis Cis: Cisplatin; Carb: Carboplatin Trigo J. et al., ASCO 2004, # 5502; Baselga J. et al., ASCO 2002, # 900; Kies M. S. et al., ASCO 2002, # 925; Leon X. et al., ASCO 2002, # 2022 (updated data)

Vorangegangene Therapien
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion BIBW 2992 (n=60) ERBITUX Chirurgischer Eingriff n (%) 47 (78) 43 (72) Radiotherapie n (%) 55 (92) 57 (95) Chemotherapie (vorangegangene Linien) n (%) 20 (33) 21 (35) 1 30 (50) 32 (53) 2 9 (15) 7 (12) Dokumentierte Krankheitsprogression nach vorangegangener CDDP-basierter Therapie (entweder adjuvant, neoadjuvant, simultan zu RT oder bei rezidivierter/metastasierter Erkrankung)

Unerwünschte Ereignisse (AE) bei Monotherapie mit ERBITUX
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Grad 3/4 unerwünschte Ereignisse ERBITUX (n=103) Akne-ähnlicher Hautausschlag 1 Fatigue/Asthenie/Malaise 4 Schüttelfrost Nausea/Erbrechen 3 Infusionsreaktionen Dyspnoe Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, ;

Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade)
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion BIBW 2992 80 ERBITUX 70 Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX) (abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3 ) 30 20 *Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fußsyndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma AE (%) 15 10 5 Diarrhö Nausea Fatigue Mukositis Erbrechen Epistaxis Asthenie Anämie Pyrexie Dehydration Obstipation Paronychie Stomatitis Appetitverlust Hypokaliämie Hautveränderungen* Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

Faktoren mit Einfluss auf das Ansprechen
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Gesamtansprechen (95% KI) p-Wert Gewichtsverlust: >5% vs 5% 0,44 (0,27-0,73) 0,001 ECOG PS: 1 vs 0 0,55 (0,34-0,88) 0,012 Differenzierung des Tumors: schlecht vs gut/mäßig 1,59 (0,97-2,60) 0,067 Oropharyngeal vs andere Lokalisation 1,90 (1,16-3,10) 0,010 Resttumor an der primären Lokalisation 0,39 (0,17-0,89) 0,024 Vorangegangene RT: ja vs nein 0,57 (0,32-1,01) 0,056 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RT: Radiotherapie

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion BIBW (n=60) ERBITUX (n=60) Medianes Alter (Jahre, Bereich) 59 (43-78) 58 (45-83) Geschlecht n (%) männlich 54 (90) 51 (85) weiblich 6 (10) 9 (15) ECOG PS n (%) 22 (37) 11 (18) 1 37 (62) 45 (75) Primäre Tumorlokalisation n (%) Mundhöhle 12 (20) Oropharynx 19 (32) 15 (25) Hypopharynx 8 (13) Pharynx 1 (2) Larynx andere 13 (22) Lokalisation des Rezidivs n (%) Lokalrezidiv 18 (30) Fernmetastase Lokalrezidiv + Fernmetastasen ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status;

Minimierung des Risikos einer Resistenz gegenüber EGFR Inhibitoren
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Irreversible Hemmung Hemmung multipler EGF-Rezeptoren Simultane Hemmung von EGFR sowie anderen onkogenen Signaltransduktionswegen

Vergleich der Ansprechraten verschiedener Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs)
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion 100 90 80 70 60 50 RR (%) 40 30 20 10 BIBW LAP GEF ERL BIBW: BIBW 2992; LAP: Lapatinib; GEF: Gefitinib; ERL: Erlotinib

Ansprechen (RR) in der Erstlinientherapie
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion 100 90 80 70 60 50 RR (%) 40 30 20 10 ERBITUX + Cis ERBITUX + PF PF Cis Cis: Cisplatin; PF: Cisplatin und Fluorouracil Vermorken J. B. et al., N Engl J Med 2008, 359, ;

Medianes Gesamtüberleben (OS): CT/RT vs RT
Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion 50 CT/RT RT CT/RT/ERBITUX 45 40 35 30 25 OS (Monate) 20 15 10 5 1999 2001 2004 2004 2005 2006 2006 2006 CT: Chemotherapie; RT: Radiotherapie Bonner J. A. et al., N Engl J Med 2006, 354, ;

*Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Spain
Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized study? R. Mesia*, A. Rueda, R. Vera, A. Lozano, J. Medina, D. Aguiar, F. Arias, G. Triana, M. Guix, R. Lopez Lopez *Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Spain

Hintergrund 1 Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Plattenepithelkarzinome des Oropharynx (SCCO) sind die häufigsten Kopf-Halskarzinome Zwei Drittel der SCCO werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (III oder IVM0)1 ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der spezifisch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) erkennt, der in fast allen SCCO exprimiert wird2,3 Radiochemotherapie und/oder Resektion sind Standardansätze der Behandlung von SCCO im Stadium III-IVM04 Akzelerierte Concomitant Boost Radiotherapie (RT) verlängert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu konventioneller RT Hohe Akuttoxizität beschränkt den Einsatz bei gleichzeitiger Chemotherapie5 1Borràs J. M. et al., Cancer Catalunya 2010, L´Hospitalet: Institut Català D´Oncologia, Departament de Sanitat i Securitat Social. Generalitat de Catalunya; 2Salomon D. S. et al., Crit Rev Oncol Hematol 1995, 19, ; 3Numico G. et al., ASCO 2003, 2018; 4Lin D. T. et al., Otolaryngol Clin North Am 2005, 38, 59-74, viii.

Hintergrund 2 ERBITUX + akzelerierte Concomitant Boost RT
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 ERBITUX + akzelerierte Concomitant Boost RT Ist eine attraktive Therapieoption gegen lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich Zeigte in einer Phase III Studie Wirksamkeit, ohne einen Anstieg RT-assoziierter Toxizitäten1 Zur Verbesserung der Überlebensrate sind jedoch neue Strategien nötig Die aktuelle Phase II Pilotstudie hat zum Ziel, die Praktikabilität einer 3-monatigen ERBITUX-Monotherapie nach einer Behandlung mit akzelerierter Concomitant Boost RT + ERBITUX zu testen Die Beschränkung auf SCCO Patienten stellt sicher, dass die analysierte Patientenpopulation homogen ist Die Sicherheitsdaten der Studie wurden bereits präsentiert (ASCO 2008)2 1Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28; 2Mesia R. et al., ASCO 2008, # 6076

Studienziele 1 Primärer Endpunkt
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Primärer Endpunkt Bestimmung des 1-Jahreswerts der lokoregionalen Krankheitskontrolle (LRC) im experimentellen Arm, der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX; Kontrollarm zur Vermeidung eines Selektionsbias

Studienziele 2 Sekundäre Endpunkte
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Sekundäre Endpunkte Bestimmung der 2- und 3-Jahreswerte der LRC Evaluierung von Sicherheit und Toxizität bei der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX Sowohl akute als auch chronische Toxizitäten wurden untersucht Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) Bestimmung von EGFR, p53, Ki67, HPV, und Bewertung als prognostische Faktoren

Studiendesign 1 Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Offene, multizentrische, randomisierte Phase II Pilotstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit einer ERBITUX-Erhaltungstherapie nach definitiver RT + ERBITUX bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCO Die Patienten wurden randomisiert 2 Gruppen zugeteilt: ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT (Gruppe A) ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Erhaltungstherapie mit ERBITUX (Gruppe B) Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Karnofsky Index, 70-80% vs % Stadium III vs IV

Studiendesign 2 Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Toxizitäten und Sicherheit der Behandlung wurden anhand der Common Toxicity Criteria (CTC) der NCI, Version 3.0, evaluiert Spättoxizitäten der RT wurden mittels RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme bewertet LRC wurde nach 3 Monaten, 1 und 2 Jahren ermittelt. Folgedaten hinsichtlich der 3-Jahres-LRC waren zum Datenschluss nicht verfügbar Vorläufige Wirksamkeitsdaten für die 91 rekrutierten Patienten (Patient wurde aufgrund der Entwicklung von Metastasen seit Studienbeginn nicht in die Analyse eingeschlossen) Die Analyse der Sicherheitsdaten zur Spättoxizität ist noch nicht abgeschlossen NCI: National Cancer Institute; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer

Dosierung von Radiotherapie und ERBITUX
Therapieschema Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Dosierung von Radiotherapie und ERBITUX RT Gesamte RT 1x tägliche Fraktionen 2x tägliche Fraktionen* akzelerierte Concomitant Boost RT (Gruppen A and B) insgesamt 69,9 Gy, geteilt in 41 Fraktionen insgesamt 27 Gy: 1,8 Gy/Fraktion, 5 Fraktionen/Woche für 3 Wochen (15 Tage) morgendliche Dosis: insgesamt 23,4 Gy: 1,8 Gy/Fraktion, 5 Fraktionen/ Woche für 2,6 Wochen (13 Tage) ERBITUX, wöchentlich Inititaldosis Wöchentliche Dosis Gruppe A ERBITUX 400 mg/m2 bei der 1. Infusion über 120 min: Montag der 1. Woche (die Woche vor Beginn der Radiotherapie) 250 mg/m2 Infusion über 60 min für mindestens 6 Wochen. Die ERBITUX-Gabe muss am Montag der 2. Woche beginnen (gleicher Tag des RT-Beginns) und während der RT-Phase beibehalten werden Gruppe B Gleicher Behandlungsplan wie für Gruppe A, gefolgt von 12 Wochen adjuvanter Behandlung mit ERBITUX * Mit einer Pause von mindestens 6 h zwischen den Fraktionen eines Tages

Haupteinschlusskriterien
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Alter ≥18 und ≤80 Karnofsky-Index ≥70% Histologisch bestätigte SCCO-Diagnose: Zungenbasis, Vallecula epiglottica, Tonsillen, Tonsillennische und Gaumenbogen, Glossotonsillarfurche, Innenfläche des Gaumensegels, Zäpfchen und laterale und posteriore Oropharynx-Wand Stadium III oder IV ohne Anzeichen von Fernmetastasen (IVA oder IVB) Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion

Hauptausschlusskriterien
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Frühere chirurgische, Strahlen- und/oder Chemotherapien Aktive Infektion Begleitende Dauermedikation: systemische Immuntherapie oder Hormonbehandlung Herz- oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen in der jüngeren Anamnese Andere gleichzeitig verabreichte onkologische Therapien Vorangegangene zielgerichtete Therapien gegen EGFR

Definitionen der Wirksamkeitsparameter 1
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 LRC wurde definiert als vollständiges und anhaltendes Verschwinden des Primärtumors sowie der betroffenen regionalen Lymphknoten EFS: Zeit bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse, die als schwerwiegend eingestuft wurden: Lokoregionales Fortbestehen der Erkrankung Auftreten von Rezidiven jeglicher Lokalisation Salvage-Operation (ausgenommen geplante Halsdissektion nach RT) mit Anzeichen von fortbestehender Erkrankung und/oder von Rezidiven Diagnose eines 2. Primärtumors Todesfall jeder Ursache Die Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AE) und/oder aufgrund der Verweigerung/Rücknahme der Einwilligung vorzeitig ihre Studienteilnahme beendeten, wurden als schwerwiegende Ereignisse eingestuft, falls nicht möglich war, zu bestimmen, dass sie keine Krebserkrankung mehr aufwiesen

Definitionen der Wirksamkeitsparameter 2
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 OS: Zeit bis zum Tod oder bis zur letzten Untersuchung der überlebenden Patienten Jene Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, und über die keine Informationen über ein Versterben verfügbar waren, wurden zum letzten bekannten Überlebenszeitpunkt begutachtet Alle Wirksamkeitsparameter wurden nach der Kaplan-Meier-Methode für die Zeit ab Beginn der zugeteilten Behandlung (1. ERBITUX-Dosis) berechnet

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Gruppe A (n=45) Gruppe B (n=46) Alter (Jahre) (Median (Bereich)) 60 (42-75) 62 (45-80) männlich (%) 80,0 91,3 Karnofsky-Index (%) 70 8,9 0,0 80 24,4 28,3 90 57,8 56,5 100 15,2 Tumorstadium + Karnofsky-Index (%) III (70-80%) 6,7 8,7 III (90–100%) 20,0 21,7 IV (70-80 %) 28,9 23,9 IV (90-100%) 44,4 45,7 Dauer der Behandlung mit ERBITUX (Tage) (Mittelwert (SD)) 42 (11) 116 (29) Gesamtzahl der ERBITUX-Infusionen (Mittelwert (SD)) 6,9 (1,5) 17,4 (4,1) Akkumulierte ERBITUX-Dosis (mg) (Mittelwert (SD)) 1580 (518) 3850 (1216) Gesamte RT-Dosis (%) <69,9 Gy 9,1 13,0 69,9 Gy 75,0 78,3 >69,9 Gy 15,9 SD: Standardabweichung

Biomarker-Status Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534
Analysiert hinsichtlich n (%) EGFR Expression 83 EGFR positiv 82 (98,8) EGFR negativ 1 (1,2) PI3KCA Mutation 58 PI3KCA mutiert 6 (10,3) PI3KCA Wildtyp 52 (89,7) BRAF Mutation BRAF mutiert 0 (0,0) BRAF Wildtyp 58 (100,0) EGFR Kopienzahl EGFR FISH positiv 10 (17,2) EGFR FISH negativ 42 (72,4) NA Analysiert hinsichtlich n (%) PTEN Expression 58 PTEN positiv 49 (84,5) PTEN negativ 7 (12,1) NA 2 (3,4) p-Akt Aktivierung p-Akt positiv p-Akt negativ 50 (86,2) 6 (10,3) MAPK Aktivierung MAPK positiv 18 (31,0) MAPK negativ 38 (65,5) HPV Infektion 34 HPV negativ 32 (94,1) HPV positiv 2 (5,9) NA: nicht analysierbar; FISH: fluorescence in situ hybridization; HPV: humaner Papillomavirus

Ansprechen und LRC Gruppe A (n=45 ) Gruppe B (n=46)
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Gruppe A (n=45 ) Gruppe B (n=46) Ansprechen 3 Monate nach RT n (%) komplettes Ansprechen (CR) 25 (55,6) 32 (69,6) partielles Ansprechen (PR) 12 (26,7) 11 (23,9) stabile Erkrankung (SD) 0 (0,0) Krankheitsprogression (DP) 2 (4,4) NA 6 (13,3) 3 (6,5) LRC (%) (CR, PR nach 3 Monaten und nach späterem CR und/oder Halsdissektion) 82,3 93,5 1-Jahres- LRC 56,8 60,5 2-Jahres-LRC 51,4 41,9 NA: Keine Daten

EFS und OS Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 2-Jahres-EFS Median IQR Gruppe A 18,43 37,97 Gruppe B 24,44 - 2-Jahres-OS Median IQR Gruppe A 34,89 - Gruppe B 39,92 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 100 80 60 40 20 10 30 50 70 90 EFS (%) OS (%) Gruppe A Gruppe A Gruppe B Gruppe B 10 20 30 40 50 10 20 30 40 50 Zeit (Monate) Zeit (Monate) Gruppe A n=45 Unzensierte Daten n=27 Zensierte Daten n=18 Gruppe B n=46 Unzensierte Daten n=27 Zensierte Daten n=19 Gruppe A n=45 Unzensierte Daten n=21 Zensierte Daten n=24 Gruppe B n=46 Unzensierte Daten n=21 Zensierte Daten n=25 IQR: Interquartilbereich

Anzahl und Ursachen von Todesfällen nach Studiengruppe
Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Anzahl und Ursachen von Todesfällen nach Studiengruppe n (%) Gruppe A (n=45) Gruppe B (n=46) Todesfälle 21 (46,7) 21 (45,7) Todesursachen Krankheitsprogression 13 (28,9) 13 (28,3) Komplikation in Zusammenhang mit der Erkrankung 0 (0,0) 1 (2,2) nicht krankheitsbedingt 4 (8,9) 4 (8,7) mit ERBITUX assoziierte Ereignisse andere Ursachen unbekannt 2 (4,4) 2 (4,3) sekundärer Tumor 3 Patienten in Gruppe A und 2 Patienten in Gruppe B verstarben innerhalb von 12 Wochen nach der letzten RT; keiner der Todesfälle war therapiebedingt, diese traten vielmehr im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder ihren Komplikationen auf.

Schlussfolgerungen Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534 Nach simultaner Radiotherapie + ERBITUX ist beim lokal fortgeschrittenen SCCO eine ERBITUX-Erhaltungstherapie über 12 Wochen sinnvoll und könnte die klinischen Ergebnisse am Therapieende sowie nach einem Jahr verbessern Die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung scheint im 2. Jahr zu verschwinden, wenn die Ergebnisse der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT mit nachfolgender 12-wöchiger ERBITUX-Erhaltungstherapie von der hohen Inzidenz sekundärer Tumore, hauptsächlich der Lunge, beeinträchtigt werden Diese Daten deuten auf eine Rolle für ERBITUX im adjuvanten Setting hin, die in zukünftigen Studien berücksichtigt werden könnte

Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303) A. M. Egloff*, J. Lee, A. E. Vaezi, C. J. Langer, A. A. Forastiere, H. Quon, B. Burtness, J. R. Grandis *Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Hintergrund 1 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 Derzeitiger Therapiestandard für nicht resezierbare Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich (SCCHN) ist die simultane Radiochemotherapie mit hochdosiertem Cisplatin + Radiotherapie (RT) mit 70 Gy, basierend auf verschiedenen klinischen Studien, die eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen RT zeigten1-4 In einer randomisierten Phase III Studie mit 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN führte die Hinzunahme von ERBITUX zur RT zu einem verbesserten Überleben5 ECOG 3303 wurde geplant, um die Hinzunahme von wöchentlichen ERBITUX-Gaben zu einer fraktionierten Standard-RT (70 Gy) mit simultaner Gabe von Cisplatin zu evaluieren Daten zu Toxizität und Ansprechraten dieser Studie wurden bereits präsentiert6 1Adelstein D. J. et al., J Clin Oncol 2003, 21, 92-98; 2Merlano M. et al., N Engl J Med 1992, 327, ; 3Merlano M. et al., J Natl Cancer Inst 1996, 88, ; 4Wendt T. G. et al., J Clin Oncol 1998, 16, ; 5Jeremic B. et al., Radiother Oncol 1997, 43, 29-37; 6Langer C. J. et al., ASCO 2008, # 6006

Hintergrund 2 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 In einer prospektiven Studie mit Patienten mit oropharyngealen Tumoren im Stadium III-IV, die simultan RT und platinbasierte Chemotherapie erhielten, wurden HPV- und p16-positive Tumore bereits als prognostische Indikatoren identifiziert1 Die DNA-Reparaturproteine ERCC1 und XPF werden zur Entfernung von durch Cisplatin verursachten DNA-Läsionen benötigt. Bei Patienten mit SCCHN, die eine cisplatinbasierte simultane Chemoradiotherapie erhalten, korrelieren niedrige ERCC1- Konzentrationen im Tumor mit verlängertem Überleben2 Bisher konnte kein Biomarker für das Ansprechen von SCCHN auf ERBITUX identifiziert werden. Bei kolorektalen Karzinomen wurde eine Assoziation der EGFR-Genamplifikation mit dem Ansprechen auf ERBITUX publiziert3-4 Ziel der Studie war, die Assoziation verschiedener Biomarker mit dem therapeutischen Ergebnis zu untersuchen 1Gillison M. L. et al., ASCO 2009, # 6003; 2Jun H. J. et al., Br J Cancer 2008, 99, ; 3Cappuzzo F. et al., Ann Oncol 2008, 19, ; 4Moroni M. et al., Lancet Oncol 2005, 6,

Material und Methoden 1 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 Aus paraffin-eingebetteten Tumorgewebeblöcken und zu Studienbeginn entnommenen Tumorstanzbiopsien von 43 Patienten der ECOG E3303 Studie wurden in jeweils 4-facher Ausfertigung 2 Gewebe-Microarrays (TMA) erstellt. Ausreichendes Probenmaterial war von 37 Tumoren vorhanden Der HPV-Status wurde mittels einer panspezifischen HPV-DNA-Sonde (Subtypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51 und 52 und Hellfeld-in situ Hybridisierung) bestimmt Der EGFR Genamplifikationsstatus wurde mit EGFR-FISH-Standardmethoden analysiert EGFR FISH-positiv wurde definiert entweder als hochgradige Polysomie (>4 Kopien des EGFR Gens in >40% der Zellen) oder als Genamplifikation (Verhältnis EGFR Gen/Chromosom >3 oder >15 Genkopien in >10% der analysierten Zellen) Nur klar abgegrenzte Einzelzellen wurden zur Analyse verwendet

Material und Methoden 2 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 Folgende Tumorproteinkonzentrationen wurden anhand von immunhistochemischen (IHC)-Färbungen der Tumorstanzbiopsien ermittelt p16 EGFR ERCC1 XPF Zur Bestimmung der p16 und EGFR-Tumorproteinkonzentration wurden der Prozentsatz immunreaktiver Zellen ermittelt und in 10%-Schritten gerundet sowie die Signalintensität erfasst (0 bis +3). Der zusammengesetzte IHC Score wurde als Produkt von Prozentsatz und Intensitätsscore berechnet. Für ERCC1 und XPF wurde ein Intensitätsscore (0 bis +3) ermittelt Für IHC Scores oder Intensitätsscores wurden jeweils Mittelwerte der Einzelbestimmungen berechnet. Entsprechend den medianen IHC Scores bzw. Intensitätsscores wurden die Tumore in die Kategorien hohe und niedrige Proteinexpression klassifiziert.

Material und Methoden 3 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 OS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zum Tod irgendeiner Ursache PFS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zur ersten Dokumentation einer Erkrankungsprogression (mittels modifizierter RECIST Version 3.0) oder bis zum Tod ohne dokumentierte Progression Unterschiede bei OS und PFS bezogen auf den molekularen Status wurden mittels Log-Rank-Tests untersucht RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Studiendesign Registrierung Evaluierung
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 Unresezierbares SCCHN Stadium IV Tumorlokalisation: Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx Erneute Biopsie (nicht obligatorisch)* Baseline-Biopsie Beginn Tag 15 ERBITUX 250 mg/m2 i.v. Tag 15, dann wöchentlich Cisplatin 75 mg/m2 Tag 15 und alle 3 Wochen (Tage 1, 22 und 43 der RT)** RT 70 Gy/35 200 cGy/d über 7 Wochen (35 Fraktionen) PD Abbruch der Studien-behandlung Tag 1 ERBITUX 400 mg/m2 i.v. Tag 8 ERBITUX 250 mg/m2 i.v. Tag 8, dann wöchentlich Registrierung Evaluierung CR/PR/SD Halsdissektion weiterhin ERBITUX 250 mg/m2 i.v. wöchentlich über 6 Monate *Eine erneute Biopsie ist nicht obligatorisch, wird aber ausdrücklich empfohlen; sie sollte zwischen den Behandlungen an Tag 8 und Tag 15 erfolgen **Cisplatin kann nach ERBITUX, während der Verabreichungsperiode, gegeben werden PD: fortschreitende Erkrankung

Studienpopulation und Patientencharakteristika
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 Patientencharakteristika n (%) Geschlecht männlich 31 (84) weiblich 6 (16) Hautfarbe weiß schwarz ethnischer Hintergrund hispanisch 1 (3) nicht hispanisch 34 (97) Raucher* nein 27 (73) ja 10 (27) Alkoholkonsum* 19 (51) 18 (49) *zum Zeitpunkt der Registrierung Status n registriert 69 ausgeschlossen 7 eingeschlossen und behandelt 60 Tumorprobenmaterial verfügbar 43 Einwilligung zur Einlagerung 59 maximal analysierbar 37

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 Patientencharakteristika n (%) Performance Status 16 (43) 1 21 (57) Erkrankungsstatus nicht resezierbar 32 (87) resezierbar 5 (13) frühere maligne Erkrankung nein 36 (97) ja 1 (3) frühere Operation 26 (70) 11 (30) Tumorlokalisation Mundhöhle 2 (5) Oropharynx 24 (65) Hypopharynx 5 (14) Larynx mehr als 1 Lokalisation Alle Patienten hatten Plattenepithelkarzinome im Stadium M0

Biomarker-Detektion nach Tumorlokalisation 1
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 EGFR Genamplifizierungs-Status Primäre Lokalisation Amp. n (%) Nicht amp. n (%) Total n=26 Mundhöhle 0 (0) 2 (100) 2 Oropharynx 8 (44) 10 (56) 18 Hypopharynx 2 (67) 1 (33 ) 3 Larynx 1 (33) EGFR IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig n (%) Total n=31 Mundhöhle 2 (100) 0 (0) 2 Oropharynx 10 (56) 8 (44) 18 Hypopharynx 2 (40) 3 (60) 5 Larynx 1 (20) 4 (80) >1 Region 1 (100) 1 Amp: Amplifikation; amp.: amplifiziert

Biomarker nach Tumorlokalisation 2
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 p16 IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig Total n=30 Mundhöhle 0 (0) 2 (100) 2 Oropharynx 15 (83) 3 (17) 18 Hypopharynx 5 (100) 5 Larynx 4 (100) 4 >1 Region 1 (100) 1 ERCC1 IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig Total n=27 Mundhöhle 1 (50) 1 (50) 2 Oropharynx 9 (60) 6 (40) 15 Hypopharynx 3 (60) 2 (40) 5 Larynx 3 (75) 1 (25) 4 >1 Region 1 (100) 0 (0) 1

Biomarker nach Tumorlokalisation 3
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 XPF IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig Total n=25 Mundhöhle 1 (50) 2 Oropharynx 7 (50) 14 Hypopharynx 2 (50) 4 Larynx 3 (75) 1 (25) >1 Region 0 (0) 1 (100) 1

OS nach HPV-Tumorstatus
HPV- und p16-Tumorstatus waren unabhängig voneinander mit verbessertem OS assoziiert Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 OS nach HPV-Tumorstatus OS nach p16-Tumorstatus 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 OS OS 0,4 0,4 0,2 0,2 p=0,004 p=0,006 0,0 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 6 12 18 24 30 36 42 48 Zeit (Monate) Zeit (Monate) HPV-Status gesamt am Leben tot Median OS negativ 19 7 12 18,8 Monate positiv 10 9 1 - p16 IHC Score gesamt am Leben tot Median OS hoch 15 11 4 - niedrig 5 10 12,3 Monate Patienten mit HPV-positiven Tumoren (in situ Hybridisierung) oder mit p16-Proteinkonzentrationen (IHC), die über dem Median lagen, zeigten ein signifikant verbessertes OS; Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Tests

OS nach Tumor EGFR FISH Status OS nach Tumor EGFR IHC Score
Weder die EGFR Genamplifikation noch die EGFR Tumorproteinkonzentration war mit OS assoziiert Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 OS nach Tumor EGFR FISH Status OS nach Tumor EGFR IHC Score 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 OS OS 0,4 0,4 0,2 0,2 p=0,53 p=0,54 0,0 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 6 12 18 24 30 36 42 48 Zeit (Monate) Zeit (Monate) EGFR Amp. Status gesamt am Leben tot Median OS amplifiziert 11 5 6 23,2 Monate nicht ampl. 15 9 - EGFR IHC Score gesamt am Leben tot Median OS hoch 16 7 9 26,5 Monate niedrig 15 6 - Weder der mittels FISH detektierte EGFR Genamplifikationsstatus noch die durch IHC ermittelte EGFR Proteinkonzentration im Tumorgewebe waren mit OS assoziiert; Kaplan Meier-Kurven, Log-Rank-Tests

OS nach ERCC1 und XPF-Tumorstatus
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 ERCC1 IHC Score n Medianes OS (Monate) p-Wert hoch 17 - 0,82 niedrig 10 32,9 XPF IHC Score 13 0,97 12 ERCC1 und XPF Proteinkonzentrationen im Tumorgewebe zeigten ebenfalls keine Assoziation mit OS; Log-Rank-Test

PFS bezogen auf Tumorbiomarker
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 n Median (Monate) Unteres Limit Oberes Limit p-Wert (Log-Rank-Test) HPV-Status 0,036 positiv 10 - 15,3 negativ 19 11,1 7,7 22,7 p16 IHC Score hoch 15 0,066 niedrig 10,5 5,9 EGFR Genamplifikations-Status amplifiziert 11 0,62 nicht amplifiziert 19,4 8,1 EGFR IHC Score 16 15,7 0,018 ERCC1 IHC Score 0,64 17 XPF IHC Score 0,25 13 6,9 12

Test auf eine Assoziation ausgewählter Tumormarker mit dem HPV-Status
Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 HPV-Status n (%) Negativ Positiv Gesamt p-Wert (Fisher´s Exact Test) p16 IHC Score hoch 4 (29) 10 (71) 14 <0,001 niedrig 15 (100) 0 (0) 15 - gesamt 19 10 29 EGFR Genamplifikations-Status amplifiziert 7 (70) 3 (30) 1,00 nicht amplifiziert 7 (54) 6 (46) 13 9 23 EGFR IHC Score 11 (69) 5 (31) 16 0,67 8 (67) 4 (33) 12 28

Schlussfolgerungen Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 Die bereits bekannten prognostischen Indikatoren positiver HPV- und p16-Tumorstatus waren bei Patienten der E3303 Studie mit verbessertem OS und PFS assoziiert Wie auch in früheren Publikationen berichtet, wurde ein positiver HPV-Tumorstatus in etwa 60% der oropharyngealen Tumoren beobachtet; alle anderen Tumorlokalisationen waren HPV negativ. p16- und HPV-Tumorstatus waren konkordant Hohe EGFR-Konzentrationen im Tumor waren mit verkürzter PFS, aber nicht signifikant mit OS assoziiert. Die EGFR-Konzentration im Tumor war unabhängig vom HPV-Status Eine erhöhte EGFR Kopienzahl zeigte keinen Zusammenhang mit OS oder PFS Weder ERCC1 noch XPF-Konzentrationen im Tumor standen mit dem Überleben in Zusammenhang

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