K. Schiessl, Klinik für Reproduktions-Endokrinologie USZ Menopause: Moderne HRT nicht nur bei Beschwerden aus der Sicht der Frau K. Schiessl, Klinik für Reproduktions-Endokrinologie USZ

Beschwerdebild Blutungsstörungen Hitzewallungen Schweissausbrüche Schlafstörungen Stimmungsschwankungen, -labilität Antriebslosigkeit Gelenkschmerzen Urge-Inkontinenz Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen Vaginale Trockenheit Libidoverlust Gewichtszunahme

Wunsch der Patientin Symptombehandlung Verlangsamung von Alterserscheinungen Gesundheits- und Mobilitätserhalt Risikoarmes Nebenwirkungsprofil Vermeidung von Übergewicht

Wechseljahre Hormone Gewicht

Gewichtsentwicklung Beobachtungsstudie USA 156 gesunde prämenopausale Frauen ≥ 43 Jahre Jährliche Messungen: Körperzusammensetzung Fettverteilung (DXA,CT) Fettfreie Masse ohne Knochen Energieverbrauch Ernährungszusammensetzung Stoffwechselparameter Jährliche Kontrollmessungen:Körperzusammensetzung,Fettverteilung (DXA, CT)„Magermasse“ (ohne Knochen), Energieverbrauch,Ernährungszusammensetzung,Stoffwechselparameter Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

Gewichtsentwicklung Gewichtsanstieg bei allen Frauen 1. Untersuchung menopausal Veränderung in % seit der Jährliche Kontrollmessungen:Körperzusammensetzung,Fettverteilung (DXA, CT)„Magermasse“ (ohne Knochen), Energieverbrauch,Ernährungszusammensetzung,Stoffwechselparameter Jahre Gewichtsanstieg bei allen Frauen Signifikanter Gewichtsanstieg nur bei den Frauen, die pmp wurden (51) Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

Körperfettverteilung Subkutanes Bauchfett SAT (cm³) % Körperfett (DEXA) 1. Untersuchung menopausal Veränderung in % seit der Viszerales Fett VAT (cm³) Jahre Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

Energiebilanz: Ernährung + Aktivität Kalorienaufnahme pro Tag (kcal/d) Körperl. Aktivität (Triaxial-Akzelerometer) 1. Untersuchung menopausal Veränderung in % seit der Jahre 3-4 Jahre vorher dtl. mehr Kalorienaufnahme inklusive Balaststoffe 2 Jahre vor Menopause sinkt die körperliche Aktivität signifikant ab Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

Stoffwechselsituation Perimenopause Energieverbrauch  200 kcal/d auch im Schlaf Ernährung: Cholesterin  Gesättigte FS  Balaststoffe  Eiweiss  Bestätigung durch Chinesische Studie: Menopause unabhängiger Faktor für ansteigende Fettmasse und Stammfett Fettstoffwechsel: Fettverbrennung  Fettspeicherung  Eingeweidefett  Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58. Ho et al Int J Obes 2010

Study of Women`s Health across the Nation SWAN Multizentrisch: 7 Standorte USA Multiethnisch: Afroamerikanerinnen, Kaukasierinnen, Hispanics, Chinesinnen, Japanerinnen Langzeitbeobachtung: seit 1996/97 mit Fragebögen und Telefoninterviews Insgesamt mehr als 16.000 Frauen 45-55 Jahre Körperfettmasse (kg) Taillenumfang (cm) Jahre seit der Menopause Jahre seit der Menopause Ausgangs-BMI 31.5 !!! Beste Korrelation: FSH-Wert 10

BMI korreliert mit dem Alter Fettverteilung korreliert mit Menopausenstatus, BMI eher mit Alter Keine Gewichtszunahme durch HT Review von Autorin SWAN Avis et al. Menopause 2001;8(1):230-32 11

Fazit: Metabolische Veränderung steht im Zusammenhang mit Alter und hormoneller Veränderung Hormontherapie kann diese Entwicklung nicht aufhalten, verstärkt sie aber nicht Vermehrte Bewegung wäre notwendig, um Gewichtsanstieg aufzufangen Kalorienreduktion allein langt nicht, vermehrt achten auf Eiweiss- und Ballaststoffzufuhr

Was kann die Hormontherapie? Symptombehandlung Verlangsamung von Alterserscheinungen Gesundheits- und Mobilitätserhalt Risikoarmes Nebenwirkungsprofil Vermeidung von Übergewicht

Todesursachen Schweizer Frauen 2002 - 2008 Bundesamt für Statistik

STOPP 2002 STOPP 2004 Womens Health Initiative -Studie 2. Studienarm Premella®, Presomen comp ® Premarin®,Presomen® 16`608 nicht hysterektomierte Frauen wurden randomisiert 10`739 hysterektomierte Frauen STOPP 2002 STOPP 2004 n = 8506 CEE 0.625 mg + MPA 2.5 mg über 5.2 Jahre n = 8102 Plazebo über 5.2 Jahre n = 5310 CEE 0.625 über 6.8 Jahre n = 5429 Plazebo über 6.8 Jahre Ziel: Prävention kardiovaskuläre Krankheiten osteoporotische Frakturen Auswirkungen bezüglich Mamma/Colonkarzinom Writing Group for the Women`s Health Iniatitive Investigators. JAMA 2002; 288: 321-333 The Women`s Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004; 291: 1701- 1712

WHI: Resultate der Hormontherapie Absolute Zahlen pro 10 WHI: Resultate der Hormontherapie Absolute Zahlen pro 10.000 Frauen pro Jahr mit Gestagen nur Östrogen Gallensteine + Mammakarzinom + 8 (-) Schenkelhalsfraktur - 5 - 6 Kolonkarzinom Korpuskarzinom Myokardinfakt + 7 Insult +12 Lungenembolie Harninkontinenz

Verordnung Hormonersatzpräparate Deutschland 2010 Der Spiegel, 2011 Quelle: Der Spiegel 2010

Expertenmeinungen und Richtlinien Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe vorzeitige Menopause (<40 y) oder frühe Menopause (<45 y) Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome S3-Leitlinie DGG:Frakturprävention bei hohem Risiko, wenn KI gegen andere Osteotherapeutika Wahl der niedrigsten wirksamen Dosis, Gabe solange als nötig, regelmässige (jährliche) Evaluation der Indikation Expertenbrief No 28 SGGG 1.10.2009, NAMS 2010, IMS 2010, S3-Leitlinie DGGG 2009

Keine Indikation zur HT: Allgemeine oder gesundheitsbezogene LQ Verringerung des Kolonkarzinom-Risikos Harninkontinenz (oral) Abmilderung Altersprozesse Haut Androgenisierungserscheinungen Haut Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen oder Demenzrisikos Primär- oder Sekundärprävention der KHK S3-Leitlinie DGGG 2009, gültig bis Dezember 2011

Kardiovaskuläre Auswirkungen Menopause und Hormontherapie

Menopausenalter und kardiovaskuläre Mortalität Cohort study Utrecht, Niederlande 12115 pmp Frauen 50-65 Jahre Beginn1974-77 Follow up 20 Jahre Mit jedem Jahr, das die Menopause später eintritt, sinkt das kardiovaskuläre Risiko um 2 % Der effekt sinkt mit zunehmendem Alter und ist mit 80 nicht mehr da, aber das liegt sicher dran, dass die anderen schon tot sind Interessant: unabhängig von kardiovaskulären risikofaktoren. Effekt nicht nachweisbar für Frauen nach he, akzentuiert für Frauen nach ovarektomie Unabhängig von anderen Risikofaktoren Van der Schouw. Lancet 1996;347:714-18

Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Gesamtmortalität Bevölkerungsuntersuchung 1955-87 Olmstedt county, Minnesota N=4780 Frauen mit/ohne Ovarektomie Keine malignen Tumoren Alter bei Ovarektomie < 45 y 45-50y >50y Kardiovaskuläre Mortalität : Frauen, die in dieser Zeit in olmstedt county, MN, USA eine ein- oder beidseitige prophylaktische Ovarektomie hatten und Referenzgruppe. Over all war gesamtmortalität nicht erhöht, nur bei <45 Jahren Cognitive impairement/Demenz: nur erhöht, wenn keine Östrogensubstitutîon bis 50. LJ Parkinsonrisiko erhöht vor MP Alter bei Ovarektomie < 45 y 45-50y >50y The effects of bilateral oophorectomy increased with younger age at the time of oophorectomy for several outcomes investigated by the Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Risk was expressed using hazard ratios and 95% confidence Shuster et al.Maturitas 2010;65:161-166

Nurses Health Study 1976-2000 Beobachtungsstudie seit 1976 n = 100.000 Frauen 70.000 Frauen in Studie Hormontherapie (Wechseljahrsbeschwerden, früher Beginn) Cave: Ausschluss von Frauen mit bekannter KHK Reduktion der koronaren Ischämien (32–50%), wenn HT– Beginn max. 4 Jahre pmp Effekt verliert sich, wenn Beginn > 10 Jahre pm Risiko für ischämischen Insult steigt mit Östrogendosierung (RR 1.35/1.45) Grodstein et al J Women‘s Health 2006;1535-44; Grodstein et al. Arch In Med 2000;133:933-94; Chan et al J Clin Oncol 2006;24:5680-6

WHI: Kollektiv Zu alt, zu dick, zu kranke Gefässe Baseline Charakteristika Hormontherapie Plazebo Alter, (mittleres) 63.2 J. 63.3 J. davon 50-59j. 33.4 % 33.1 % BMI (kg/m2) 28.5 % 28.5 % davon ≥ 30 34.2 % 34.0 % Diabetes, behandelt (%) 4.4 % 4.4 % Hypertonie: ≥140/90 oder behandelt 35.7 % 36.4 % Cholesterin, Therapie-bedürftig 12.5 % 12.9 % Statine 6.9 % 6.8 % Aspirin 19.1 % 20.1 % St. n. Myocardinfarkt 1.6 % 1.9 % Familiäres Risiko für Mammakarzinom 16.0 % 15.3 % Zu alt, zu dick, zu kranke Gefässe 40 % haben Studie vorzeitig beendet, Einschlusskriterium fehlende Beschwerden, nur bei Auswertung Mammaca vorherige Hormoneinnahme publiziert Dia von Birkhäuser M nach: Writing Group for the Women`s Health Iniatitive Investigators. JAMA 2002; 288: 321-333

Heart and E/P Replacement Study Hulley et al.1998;JAMA 280:605-652 Ziel: Verhinderung eines 2. Herzinfarktes randomisiert doppelblind placebokontrolliert n=2763 Frauen, Durchschnittsalter 67 Jahre 0,625mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo Reinfarktrate in den ersten 4 Monaten mehr als verdoppelt, in den ersten 4 Jahren signifikant erhöht Hormontherapie ungeeignet

HT und kardiovaskuläre Erkrankung Rossouw J et al, JAMA 2007, 297(13):1465-76 Reanalyse Daten WHI-Studie Hormonarm 40 US Zentren, Frauen 50-79 n=10739 Frauen nach HE: CEE vs Plac. N=16608 Frauen CEE+MPA vs Plac Altersgruppe KHK Pro 10.000/Jahr ≤10 Jahre PMP -6 10-19 Jahre PMP +4 ≥ 20 Jahre PMP +17 50-59 LJ -2 60-69 LJ -1 70-79 LJ +19 Cave: bis auf Insult nicht statistisch signifikant, sondern Trend Insult: +9 pro 10000/Jahr (aber nicht 50-59 LJ)

Menopause und Arteriosklerose AKTIVIERUNG PROGRESSION KOMPLIZIERTE LÄSION Athrerosklerose ist eine chronische Entzündungsreaktion der Gefässwand, die sich durch Plaque-ruptur und thrombose zu einem akuten klinischen Ereignis wandeln kann. Phasen:1. Aktivierung/Beginn: Endotheliale Dysfunktion, Fettablagerungen 2. Progression : Atherosklerotische läsionen mit oder ohne Kalzifikation und Lumenverengung 3. Komplizierte läsionen: vulnerable atherosklerotische plaques zu thrombose führend IKeine positive Östrogenwirkung mehr, wenn etablierte plaques Matrixmetalloproteinasen destabilisieren plaques WHI participants Präklinisch: endotheliale Dysfunktion

Bis 10 Jahre nach Menopause Kardiovaskuläre Risiken: Window of opportunity Zwischen 50 und 60 Jahren Bis 10 Jahre nach Menopause

Hormontherapie und Osteoporose

Knochendichte (BMD) bei Frauen unterschiedlichen Alters Age (yrs.) Knochendichte (BMD) bei Frauen unterschiedlichen Alters und Osteroporose-Prävalenz 50 50-59 60-69 70-79 80+ -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 Knochendichte (BMD, SD Einheiten) nach Kanis, 1996

Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau (pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe) Wirbelfrakturen Hüftfrakturen Vorderarm- frakturen Alter (Jahre)

Vorzeitige Menopause: Folgen für den Knochen BMD bei Frauen mit: normalen Zyklen vorzeitiger Menopause Birkhäuser nach: (Ohta et al., Bone, Vol. 18, No. 3 March 1996: 227-231)

HT: Fraktur-Risiko in der WHI-Studie Frakturen Hazard ratio Estrogen-/Gestagen- Therapie Estrogen-Monotherapie Hüfte 0.67 (0.47–0.96)* 0.61 (0.41–0.91)* Wirbel 0.65 (0.46–0.92)* 0.62 (0.42–0.93)* Total 0.76 (0.69–0.83)* 0.70 (0.63–0.79)* The WHI trial was the first large RCT to prove that HT reduces the risk of all osteoporosis related fractures, even in patients at low risk of fracture The risk reduction was highly significant and comparable to most other bone specific drugs Dia modifiziert von Birkhäuser * signifikant Adapted from JAMA 2003;290:1729 and JAMA 2004;291:1701 33

Niedrig-Dosis-Therapie und Knochendichteverlust postmenopausal Effekt mikr. 17β-Estradiol + 1500 mg Calcium auf Densitometrie Wirbelsäule Doppelblind randomisiert , N = 51 postmenopausale Frauen, 18 Monate Estradiol 2.0 mg * 3 Estradiol 1.0 mg * 2 Estradiol 0.5 mg * 1 Placebo Mean annual % change from baseline Mittlere jährliche Veränderung in % -1 Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Ettinger B, Genant HK, Steiger P, Madvig P. Am J Obstet Gynecol 1992 Feb;166(2):479-488 Division of Research, Kaiser Permanente Medical Care Program, Oakland, CA 94611-5463. With the use of a double-blind, randomized, dose-ranging design, we tested during an 18-month period the degree of protection against postmenopausal bone loss afforded by micronized 17 beta-estradiol in dosages of 0.5, 1.0, and 2.0 mg. All subjects received supplementation to ensure a minimum of 1500 mg calcium daily. Fifty-one subjects completed at least 1 year of follow-up bone density measurements by quantitative computed tomography and by single- and dual-photon absorptiometry. In the placebo group spinal trabecular bone density decreased 4.9% annually (p less than 0.001), whereas in those taking micronized 17 beta-estradiol bone density tended to increase (annual increases of 0.3% in the 0.5 mg micronized 17 beta-estradiol group, 1.8% in the 1.0 mg micronized 17 beta-estradiol group, and 2.5% in the 2.0 mg micronized 17 beta-estradiol group). After completing the double-blind phase, 41 subjects completed an additional 18 months of follow-up while taking 1.0 mg micronized 17 beta-estradiol. During this time one third of the subjects were randomly assigned to discontinue calcium supplements. Among those who previously received placebo, trabecular bone density increased 4.3% annually, whereas among those who had used micronized 17 beta-estradiol, trabecular bone density response was inversely related to the dosage previously used. Additionally and independently, the level of calcium intake showed a statistically significant correlation with the change in spinal trabecular bone density (r = 0.37, p = 0.02). We conclude that micronized 17 beta-estradiol has a continuous skeletal dose-response effect in the range of 0.5 to 2.0 mg and that calcium intake positively modifies the skeletal response to 1.0 mg micronized 17 beta-estradiol. Follow-up 41 Frauen 1mg E2 18 Monate, 1/3 ohne Calcium: Vorher Placebo: Anstieg 4,3 % jährlich Kalzium beeinflusst Verlauf signifikant positiv -2 -3 -4 -5 *p < 0.001 vs. placebo nach Ettinger B, et al. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479–88 34

Tibolon und Frakturen: LIFT-Studie Long Term Intervention on Fractures with Tibolone 1,25 mg Prospektiv dopppelblind placebokontrolliert randomisiert N = 4538 7/01-6/03 1,25 mg Tibolon vs. Plabebo 80 Zentren, 22 Länder Risiko vertebrale Frakturen sinkt 45 % Risiko nichtvertebrale Frakturen sinkt 26 % knapp 500 Frauen brechen Studie 2005 vorzeitig ab wegen erhöhtem Insultrisiko Studienabbruch 2006 aus gleichem Grund: Risiko steigt um 2.19 Cummings et al. N Engl J Med. 2008,359(7):697-708

Expertenmeinungen und Richtlinien Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe vorzeitige Menopause (<40 Jahre) oder frühe Menopause <45 Jahre Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome Frakturprävention bei hohem Risiko, wenn KI gegen andere Osteotherapeutika (S3-Leitlinie DGG) Expertenbrief No 28 SGGG 1.10.2009, NAMS 2010, IMS 2010

Mortalität Bild von einem Kollegen, zu finden unter http://www.totentanz-online.de/kuenstler/kraft.php Bild: Rudolf Kraft

Langzeiteffekte Östrogenmonotherapie Langzeitauswertung WHI-Daten CEE only Abbruch 2004 wegen erhöhtem Apoplex- risiko (Ø follow-up 7 y, Therapiedauer 6 y) Postinterventionsphase 2004-2009 7645 Frauen Ø follow-up 10.7y Exakt: bei Abbruch follow-up 7,1 jahre, therapiedauer 5.9 jahre LaCroix AZ et al.JAMA 2011;305: 1305-14

Kummulative jährliche Inzidenzraten für klinische Endpunkte der WHI-Studie (Östrogenarm) nach 10-Jahres-Altersgruppen bei Einschluss Cumulative Annualized Incidence Rates for Clinical Outcomes in the Women's Health Initiative Estrogen-Alone Trial According to 10-Year Age Groups at Enrollment Vorteil Östrogen Vorteil Placebo KHK Myokardinfarkt Im weiteren Verlauf keine Risikoerhöhung KHK, Mammakarzinom, Gesamtmortalität, Apoplex, TVT. In Auswertung Interventionszeit + Postinterventionsphase Signifikant erniedrigtes Mammakarzinomrisiko Annualized incidence rates were estimated for the overall follow-up period by dividing the number of events by the corresponding person-time for participants in each age stratum. The black squares indicate the HRs for the overall follow-up period. For comparison, the HRs for the intervention phase are shown as blue bars. CEE indicates conjugated equine estrogen; CHD, coronary heart disease; CI, confidence interval; MI, myocardial infarction. Hüftfraktur Mortalität (alle Ursachen) LaCroix, A. Z. et al. JAMA 2011;305:1305-1314

WHI: Mammakarzinomrisiko bei Östrogengabe - Placebo - Östrogen (CEE) Vertical dotted lines represent quintiles of duration of intended intervention and follow-up in the study population (elapsed time from randomization until the end of the intervention on February 29, 2004). CEE indicates conjugated equine estrogens.aIncludes events from randomization to August 14, 2009.bIncludes events from March 1, 2004, to August 14, 2009. Figure 3. Cumulative Incidence of Invasive Breast Cancer LaCroix, A. Z. et al. JAMA 2011;305:1305-1314

Expertenmeinungen und Richtlinien Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe vorzeitige Menopause (<40 Jahre) oder frühe Menopause <45 Jahre Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome Wahl der niedrigsten wirksamen Dosis, Gabe solange als nötig, regelmässige (jährliche) Evaluation der Indikation Expertenbrief No 28 SGGG 1.10.2009, NAMS 2010, IMS 2010

Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsus) 1493-1541 „Dosis sola venenum facit“ (Allein die Menge macht das Gift) , getauft als Theophrastus Bombastus von Hohenheim, genannt , (* vermutlich 10. November 1493 in Egg bei Einsiedeln [Schweiz]; † 24. September 1541 in Salzburg) war ein Arzt, Alchemist, Astrologe, Mystiker, Laientheologe und Philosoph.

Terminologie der Östrogendosierung Ultralow Low Standard High Transdermales 17β-Östradiol (μg) 14 25 50 100 Östradiol/- valerat (mg) 1 2 Mikronisiertes 17β-Östradiol (mg) 0.5 4 Konjugierte equine Östrogene (mg) 0.3-0.45 0.625 0.9-1.25 Vorschlag einer Arbeitsgruppe der IMS International Menopause Society. Adapted from: Birkhäuser et al. Climacteric 2008;11:118-123

Niedrig dosierte HT Review: Low dose kombinierte HT ( 0.3 mg CEE – 1 mg Östradiol, unterschiedliche Gestagene) Studiendauer min. zwei Jahre Gleich effektiv bzgl. Knochendichtesteigerung, klimakt. Symptomen + Endometriumsprotektion Kein negativer Einfluss kardiovaskulär Blutungsprobleme geringer als bei Standarddosis Verbesserte Lebensqualität van de Weijer er al. Maturitas 56 (2007):231-249

Oral oder transdermal? Daten aus nur maximal 2 Jahren Beobachtungszeit Retrospektive Analyse von Versicherungsdaten (Thomson Reuters MarketScan database, Kanada) 2002-2009, n=54.036 Frauen >35 Jahre ohne VTE, nach Risikofaktoren gematcht VTE insgesamt VTE hospitalisiert orales Östrogen orales Östrogen Transdermales Östrogen Transdermales Östrogen % Patientinnen mit VTE % hospitalisierte Patientinnen mit VTE Does the route of administration for estrogen hormone therapy impact the risk of venous thromboembolism? Estradiol transdermal system versus oral estrogen-only hormone therapy. Allerdings nur maximal 2 Jahre Daten und NOVARTISFINANZIERT und retrospektiv Monate Monate Daten aus nur maximal 2 Jahren Beobachtungszeit Studie von Pharmafirma finanziert Kaplan-MeierKurven Venöse Thromboembolien Kaplan-MeierKurven Venöse Thromboembolien hospitalisiert Laliberte et al.Menopause. 18(10):1052-1059, October 2011

Ovarfunktion postmenopausal LH Oral Transdermal Ovarstroma SHBG Produziert 20 5 des postmenopausalen A. und die Hälfte des postmenopausalen T. Gerinnungsfaktoren Androgene: 20% Androstendion 50 % Testosteron Sexualität? Thromboembolierisiko?

Gestagenprofile: Progesteronderivate östrogen anti-östrogen androgen anti-androgen gluco-corticoid antimineralo-kortikoid Progesteron - + (+) Dydrogesteron CMA CPA ++ MPA Nomegestrolacetat Dienogest NET LNG Norgestimat Desogestrel Gestoden Drosperinon 17-OH-Progesteronabkömmlinge Testosteronabkömmling (19-Nortestosteronderivate) Spironolactonderivat (antimineralokortikoid) 19-Progesteronderivat ( Norpregnane) nach Kuhl, 2005

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit