ASH 2014 Highlights Romiplostim 6.-9. Dezember 2014  |  San Francisco, CA, USA

Endauswertung einer einarmigen Phase II-Studie zu Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Newland et al. A final analysis of a phase 2, single-arm study of platelet (Plt) responses and remission rates in patients with immune thrombocytopenia (ITP) receiving romiplostim. ASH 2014, Abstract 2775

Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Methodik: Design Endauswertung einer einarmigen Phase II-Studie Patienten 75 Patienten mit ITP-Diagnose seit ≤6 Monaten* Behandlung 12-monatige Therapie mit Romiplostim nach vorheriger Erstlinientherapie Initiale Dosierung: wöchentlich 1 µg/kg KG Romiplostim s.c. Dosisanpassung um 1 µg/kg KG bis max. 10 µg/kg KG wöchentlich bis zum Erreichen eines stabilen Thrombozytenwerts von ≥50 -200 x109/l Bei stabilem Thrombozytenwert Dosisreduktion um 1 µg/kg KG Q2W bis zum Absetzen Endpunkte Dauer des Thrombozytenansprechens in der 12-monatigen Behandlungsperiode, Inzidenz von Remissionen und Splenektomie *Fachinformation Nplate: Die Anwendung von Nplate kann als Second-line-Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist. Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Methodik: SCREENING 12-monatige Behandlung Romiplostim 1-10 µg/kg KG, Thrombozyten-Zielwert ≥50x109/l Anpassung bis zum Erreichen eines Thrombozytenwerts von 50 bis ≤200x109/l EVALUATION REMISSION Remission: definiert als Thrombo- zytenwert ≥50x109/l über ≥24 Wochen ohne ITP-Behandlung, einschließlich Romiplostim ≥50x109/l ohne ITP- Behandlung <24 Wochen* Beobachtung der Remission bis zu 24 Wochen ≥50x109/l ohne ITP-Behandlung Reduktion der Romiplostim-Dosis ≤20x109/l <4 Wochen, 20-50x109/l und/oder ITP-Behandlung Stabilisierungsphase (Therapieoptimierung vor Studienabbruch) ≤20x109/l ≥4 Wochen bei Maximaldosis# Studienende *Patienten, die diese Kriterien während der Behandlungsphase erfüllen, begannen unmittelbar die 24-wöchige Beobachtungsphase. #Sobald diese Kriterien während der Behandlungsphase erfüllt wurden, wurde bei diesen Patienten die Studie abgebrochen. Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Ergebnisse: Zum Studienende hatten 59 der 75 Patienten (79%) die Behandlung abgeschlossen, 16 (21%) brachen die Therapie ab. Patientencharakteristika zu Studienbeginn Medianes Alter (Q1; Q3) 39 (29; 57) Jahre Geschlecht 59% Frauen Mediane Zeit seit Diagnose (Q1; Q3) 2,2 (0,9; 4,3) Monate Medianer Thrombozytenwert im Screening (Q1; Q3) 20 (12; 25) x109/l Vorbehandlung Steroide IVIG Anti-D Transfusionen 96% 44% 1% 8% Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Ergebnisse: Die mediane (Q1; Q3) Behandlungsdauer betrug 51 (18; 52) Wochen. Die durchschnittliche (Q1; Q3) wöchentliche Romiplostim-Dosis betrug 2,6 (1,6; 3,9) µg/kg KG. 70 von 75 Patienten (93%) erreichten einen maximalen Thrombozytenwert von ≥50x109/l. 250 200 150 100 50 Thrombozytenwert x109/l Medianer (Q1, Q3) 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Wochen n 74 59 62 61 57 55 53 43 42 38 34 Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Zum Studienende waren 32% der Patienten in Remission. Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Ergebnisse: Zum Studienende waren 32% der Patienten in Remission. Studienendpunkte Patienten mit Therapieansprechen, n (%) 70 (93%) Mediane Dauer des Therapieanprechens (Q1, Q3) 11 (8; 12) Monate Mediane Dauer bis zum Ansprechen (95% KI) 2,1 (1,1; 3,0) Wochen Patienten in Remission, n (%) 24 (32%) Mediane Dauer bis zum Beginn der Remission (Bereich) 27 (6-57) Wochen Patienten mit Therapieversagen*, n (%) 7 (9%) *Therapieversagen war definiert als Thrombozytenwert ≤20x109/l für 4 aufeinanderfolgende Wochen bei maximaler Romiplostim-Dosis, alternativer Therapie oder Tod. Einer der Patientenmit Therapieversagen war splenktomiert. Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Ergebnisse: Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Kopfschmerzen (16%), Arthralgie (15%) und Nasopharyngitis (12%). Die häufigsten hämorrhagischen UE waren Hämatome (11%), Petechien (8%) und Epistaxis (7%). Ereignis Schwerwiegende UE (SUE) 14 behandlungsassoziierte SUE 3 (Gastritis, Erhöhung der Transaminasen, RIND) UE mit Folge Therapieabbruch 4 (Delirium tremens, NHL, Leukozytose, Erhöhung der Transaminasen) UE mit Todesfolge Neutralisierende Antikörper 1 RIND: Reversibles ischämisches neurologisches Defizit); NHL: non-Hodgkin-Lymphom Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung Fazit: Bei Patienten, deren ITP-Diagnose seit weniger als 6 Monate bestand, war unter Romiplostim ein hohes Ansprechen von über 90% zu beobachten. Das Thrombozytenansprechen trat schnell (im Median nach 2 Wochen) ein und dauerte im Median 11 Monate. Etwa ein Drittel der Patienten (32%) zeigte nach Absetzen von Romiplostim eine Remission. Fachinformation Nplate: Die Anwendung von Nplate kann als Second-line-Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist. Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Gepoolte Analyse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten Rodeghiero et al. Pooled analysis of safety and efficacy of romiplostim in splenectomized and nonsplenectomized patients (pts) with immune thrombocytopenia (ITP). ASH 2014, Abstract 4199

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten Methodik: Design Analyse von gepoolten Daten aus 13 ITP-Studien (Juni 2014) Patienten 1.111 Patienten mit ITP-Diagnose Behandlung Romiplostim, Placebo oder Standardversorgung Endpunkte Daten aus 13 Studien: Patientencharakteristika zu Studienbeginn Verträglichkeit Daten aus 9 Studien* Wirksamkeit (Thrombozytenansprechen**, anhaltendes Thrombozytenansprechen***) *4 Dosisfindungsstudien wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgenommen, da die Dosierung von Romiplostim nicht der zugelassenen entsprach **Thrombozytenanprechen wurde definiert als Thrombozytenwert ≥50x109/l ohne Notfallmedikation in den 8 Wochen zuvor ***Anhaltendes Thrombozytenansprechen wurde definiert als durchgängiges Thrombozytenansprechen über 9 von 12 Wochen Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten Ergebnisse: Die Patientencharakteristika waren in beiden Gruppen vergleichbar, jedoch hatten splenektomierte Patienten niedrigere Thrombozytenwerte und mehr Vortherapien. Parameter Splenektomiert (n=395) Nicht splenektomiert (n=716) Medianes Alter 52 Jahre 53 Jahre Geschlecht 64% weiblich 60% weiblich Thrombozytenwert zu Studienbeginn 14x109/l 19x109/l >3 ITP-Vortherapien 38% 12% Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten Ergebnisse: Insgesamt war die Rate unerwünschter Ereignisse bei nicht splenektomierten Patienten geringer. Dies galt auch für Patienten unter Romiplostim-Behandlung im Vergleich zu Patienten, die Placebo oder Standardversorgung erhielten. Anzahl Ereignisse (pro 100 Patientenjahre) Splenektomiert (n=395) Nicht splenektomiert (n=716) Placebo/SOC N=27 PJ=11,2 Romiplostim N=391 PJ=702,0 N=106 PJ=97,7 N=655 PJ=1.129,7 UE insgesamt 208 (1.861,1) 8.609 (1.226,3) 1.028 (1.052,6) 9.624 (851.9) Schwerwiegende UE 15 (134,2) 478 (68,1) 92 (94,2) 498 (44,1) UE mit Todesfolge 3 (26,8) 11 (1,6) 5 (5,1) 31 (2,7) Therapiebedingte UE 864 (123,1) 152 (155,6) 928 (82,1) Therapiebedingte SUE 0 (0) 65 (9,3) 18 (18,4) 59 (5,2) Therapiebedingte UE mit Todesfolge 2 (0,3) 3 (0,3) SOC: Standardversorgung, PJ: Patientenjahre Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten Ergebnisse: Retikulin trat bei 17 Patienten unter Romiplostim und einem Patienten unter Placebo auf. Kollagen wurde bei einem nicht-splenektomierten Patienten aus der Romiplostim-Gruppe nachgewiesen. Anzahl Ereignisse (pro 100 Patientenjahre) Splenektomiert (n=395) Nicht splenektomiert (n=716) Placebo/SOC N=27 PJ=11,2 Romiplostim N=391 PJ=702,0 N=106 PJ=97,7 N=655 PJ=1.129,7 Thrombotische Ereignisse 1 (8,9) 44 (6,3) 5 (5,1) 52 (4,6) Blutungsereignisse 54 (483,2) 1.868 (266,1) 233 (238,6) 1.591 (140,8) Blutungsereignisse mit Todesfolge 1 (3,7) 0 (0) 5 (0,8) Retikulin/Kollagen im Knochenmark 11 (2,0) 7 (0,8) Hämatologische Malignome/MDS 6 (0,9) 4 (4,1) 8 (0,7) Malignome insgesamt 24 (3,4) 9 (9,2) 43 (3,8) SOC: Standardversorgung, PJ: Patientenjahre Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten Ergebnisse: Im Vergleich zu splenektomierten Patienten hatten nicht-splenektomierte Patienten höhere Ansprechraten über einen längeren Zeitraum bei geringerer Romiplostim-Dosis. Parameter Splenektomiert (n=376) Nicht splenektomiert (n=648) Mediane Romiplostim-Dosierung (Q1; Q3) 4 µg/kg KG (2; 9) 3 µg/kg KG (2; 7) Patienten mit Thrombozytenansprechen 82% 91% Patienten mit anhaltendem Thrombozytenansprechen 66% 79% Mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen 2,1 Wochen 2,0 Wochen Medianer Zeitanteil, über den das Ansprechen aufrechterhalten wurde (Q1; Q3) 97% (79%; 100%) 100% (91%; 100%) Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199

Das Thrombozytenanprechen war in beiden Gruppen hoch und anhaltend. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten Fazit: Bei einer Analyse mehrerer klinischer Studien mit einer relativ großen Anzahl von Patienten war die Verträglichkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht- splenektomierten Patienten vergleichbar. Es traten keine zuvor nicht bekannten Nebenwirkungen auf. Das Thrombozytenanprechen war in beiden Gruppen hoch und anhaltend. Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199

Finale Ergebnisse einer offenen Phase IV-Studie über 3 Jahre zu Veränderungen der Knochenmarkmorphologie bei erwachsenen ITP-Patienten unter Romiplostim Janssens et al. Final results from a phase 4 open-label 3-year study evaluating changes in bone marrow (Bm) morphology in adult immune thrombocytopenia (ITP) patients (Pts) receiving the thrombopoietin mimetic romiplostim. ASH 2014, Abstract 2774

Veränderungen in der Knochenmarkmorphologie unter Romiplostim: Finale Ergebnisse Methodik: Design Prospektive, offene Phase IV-Studie über 3 Jahre Patienten ITP-Patienten (Thrombozytenwert <50x109/l) und ≥1 Vortherapie Kein Kollagennachweis in der Knochenmarkbiopsie vor Romiplostim-Therapie Kohorten Patienten mit Knochenmarkbiopsie nach 1 Jahr Romiplostim-Therapie (Kohorte 1) 2 Jahren Romiplostim-Therapie (Kohorte 2) 3 Jahren Romiplostim-Therapie (Kohorte 3) Analyse Histologischer Nachweis von Retikulin und Kollagen. Beurteilung des Retikulin-Status mittels modifizierter Bauermeister-Skala (0-4). Janssens et al. ASH 2014, Abstract 2774

Die Patientencharakteristika waren in den drei Kohorten vergleichbar. Veränderungen in der Knochenmarkmorphologie unter Romiplostim: Finale Ergebnisse Ergebnisse: Die Patientencharakteristika waren in den drei Kohorten vergleichbar. Patienten Kohorte 1 n=50 Kohorte 2 Kohorte 3 n=69 Weiblich 54% 76% 71% Durchschnittliches Alter (Bereich) 55,5 (20-86) Jahre 48,6 (19-83) Jahre 46,6 (18-81 Jahre) Durchschnittliche Romiplostim-Dosierung (± SD) 4,0 ± 2,8 µg/kg KG 4,3 ± 3,1 µg/kg KG 4,1 ± 2,9 µg/kg KG Janssens et al. ASH 2014, Abstract 2774

Veränderungen in der Knochenmarkmorphologie unter Romiplostim: Finale Ergebnisse Bei 2 Patienten der Kohorte 3 wurde eine transiente Kollagenbildung beobachtet. Bei 2 Patienten in der Kohorte 2 und 7 der Kohorte 3 kam es zu einem Retikulin-Anstieg. Insgesamt wurde bei 9 von 131 (6,9%) Patienten ein Anstieg um ≥2 Grad auf der modifizierten Bauermeister-Skala beobachtet. Davon war bei 7 Patienten nur das Retikulin erhöht, während bei 2 Patienten zusätzlich Kollagen nachgewiesen wurde. Janssens et al. ASH 2014, Abstract 2774

Veränderungen in der Knochenmarkmorphologie unter Romiplostim: Finale Ergebnisse Patienten (n) Kohorte 1 n=50 Kohorte 2 Kohorte 3 n=69 Verfügbare Knochenmarkbiopsien nach Romiplostim-Therapie 39 40 58 Auswertbare Biopsien für Kollagen (Trichromfärbung)* 35 Kollagen-positiv 2** Auswertbare Retikulin-Biopsien (Silberfärbung)* 34 Retikulin-Anstieg um ≥2 Skalenpunkte oder Grad 4 2 7 Expositionsadjustierte Rate an Retikulin (95% KI), pro 100 PJ 0 (0; 10) 2,7 (0,3; 9,6) 4,5 (1,8; 9,2) * Es konnten wegen unzureichender Proben nicht bei allen Biopsien Trichrom- und Silberfärbungen durchgeführt werden. ** Bei der Folge-Biopsie 12 Wochen später war bei einem Patienten kein Kollagen nachweisbar; der andere Patient verweigerte eine weitere Biopsie. Janssens et al. ASH 2014, Abstract 2774

Veränderungen in der Knochenmarkmorphologie unter Romiplostim: Finale Ergebnisse Insgesamt starben 7 Patienten, alle ohne Zusammenhang mit Romiplostim. Ein Patient der Kohorte 3 entwickelte vorübergehend neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim. Kohorte Todesfälle (n) Todesursache 1 4 Pilzsepsis bei langfristiger Kortikoidbehandlung Zerebrale Blutung Pulmonale Blutung bei einem Patienten mit pulmonaler Thrombose und Behandlung mit Acenocumarol Subdurales Hämatom nach einem Sturz mit Kopfverletzung 2 Akutes Nierenversagen bei bestehender chronischer Niereninsuffizienz Suizid 3 Multiple Thrombosen in der Mikrozirkulation sowie Herz-, Nieren- und Lungenversagen Janssens et al. ASH 2014, Abstract 2774

Veränderungen in der Knochenmarksmorphologie bei Romiplostim: Finale Ergebnisse Fazit: Das Verträglichkeitsprofil von Romiplostim war vergleichbar mit dem vorheriger Studien. Die geringe Inzidenz von Kollagenbildung und Retikulin- Anstieg entspricht den Ergebnissen früherer Romiplostim- Studien. Janssens et al. ASH 2014, Abstract 2774

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