Chronischer / Rezidivierender Husten Differentialdiagnosen und Therapie K. O. Steinmetz Darmstadt

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Die ausgestoßene Luft beim Husten erreicht eine Geschwindigkeit eines …? Rennpferdes Formel I- Rennwagens Schnellzuges Düsenjets 2 Praxis Steinmetz/Forster 2010 2

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Leitsymptom Husten Wussten Sie schon…. …dass die ausgestoßene Luft beim Husten eine Geschwindigkeit von bis zu 1000 km/h erreichen kann? Bildquelle: ABDA Pschyrembel, 259. Auflage (2002) Praxis Steinmetz/Forster 2010 3 3

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Ursachen für chronischen/ rezidivierenden Husten HNO-Bereich Kardial COPD Asthma Bronchiektasen Lungenparenchym-veränderungen Tumore Infektionen Systemisch Immundefizienz Zystische Fibrose Medikamente Reflux (GÖR) www.schulbilder .org www2.uni-jena.de AWMF online, Nr. 020/003, letzte Überprüfung Feb. 2010 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Chronische Erkrankungen im HNO Bereich Nase und Nasennebenhöhlen Allergische Rhinitis Chronische Rhino-/Sinusitis Polyposis nasi Ohr Irritation des N. aurikularis Cerumen, Fremdkörper, Manipulation im Gehörgang, Tumore Pharynx und Larynx Pharyngitis / Laryngitis sicca Malignome, Polypen, Granulome Ösophago-tracheale Fistel Praxis Steinmetz/Forster 2010

Behandlung der zu Grunde liegenden Erkrankung: Kardial Kardiale Ursachen Lungenstauung: Beschwerdezunahme bei Anstrengung und im Liegen Linksherzinsuffizienz, KHK Herzrhythmusstörungen Endokarditis Kardiale Medikamente (z.B. ACE Hemmer) Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Behandlung der zu Grunde liegenden Erkrankung: Gastroösophagealer Reflux (GÖR) GÖR vermutlich nur auslösender Faktor bei pathologisch gesteigertem Hustenreflex Reflextherorie: Reflexbogen über sensible Vagusfasern Aspirationstheorie: Reizung (obere Atemwege) und Aspiration (untere Atemwege) Diagnose: Symptomatik des GÖR Omeprazol ex juvantibus evtl. pH-Metrie der Speiseröhre Therapie: medikamentös: Säurehemmer, Prokinetika kein Rauchen, Alkohol, bestimmte Lebensmittel evtl. chirurgisch Irwin, Chest 2006: 80S-94S Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 COPD Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 COPD Ätiologie Auslöser: Rauchen (oxidativer Stress) Entzündungsvermittler: Bronchialepithel, CD8-Lymphozyten und Makrophagen Destruktoren: Neutrophile Granulozyten, Makrophagen und CD8-Lymphozyten Ergebnis: Proteasenüberschuss mit Parenchymdestruktion und Mukushypersekretion mod. nach P. Barnes. NEJM 2000; 343: 269 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Pathologie der COPD I Zentrale Atemwege: subepitheliale Infiltration mit Makrophagen und CD8-Lymphozyten bei schwerer COPD: zusätzlich Neutrophile Granulozyten während Exazerbationen: zusätzlich Eosinophile Granulozyten Periphere Atemwege: Becherzellhyperplasie subepitheliale Infiltration mit CD8-Lymphozyten Hypertrophie der Bronchialmuskulatur, Wandfibrose und Verlust der Alveolarkontakte Turato, Saetta. Respiration 2001; 68: 117 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Pathologie der COPD II Lungenparenchym: zentroazinäres Emphysem Infiltration mit CD8-Lymphozyten Pulmonale Gefäße: Rarefizierung des Kapillarbettes Remodeling (Intimafibrose, Mediahypertrophie, adventitielle Infiltration mit CD8-Lymphozyten) Hypoxische Vasokonstriktion Turato, Saetta. Respiration 2001; 68: 117 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Entzündungszellen bei COPD Neutrophiler Granulozyt Epithelzelle Makrophagen, dentritische Zelle CD8-Lymphozyt Eosinophiler Granulozyt Endothelzelle Myofibroblast mod. nach Saetta M., AJRCCM 1999; 160(5, 2) Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Histologie normal COPD Emphysem mod. nach P. Barnes. NEJM 2000; 343: 269 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Asthma Praxis Steinmetz/Forster 2010

Asthmatische Inflammation Zeitlicher Verlauf Frühreaktion Spätreaktion Bronchiale Hyperreagibiliät Remodelling reversibel irreversibel Symptome Zeit Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Mukusbildung Becherzellen Epithel Mediator- freisetzung Subepitheliale Fibrose Endothelgefäße Sensorische Nerven Plasmaexsudation Macrophage TH2-Zelle Neutrophiler Mastzelle Eosinophiler Histamin Submucöse Drüse Allergen Hypertrophie der Bronchialmuskulatur Bronchialmuskulatur Praxis Steinmetz/Forster 2010

Symptome \ Exazerbationen Pathophysiologie des Asthma bronchiale Einschränkung der Funktion der glatten Muskulatur Entzündung in den Atemwegen Infiltration/Aktivierung von Entzündungszellen Schleimhautödeme Zellproliferation Epithelschaden Verdickung der Basalmembran Bronchokonstriktion Bronchiale Hyper-reaktivität Hyperplasie Freisetzung von Entzündungs- mediatoren Symptome \ Exazerbationen Unter den beiden sog. „Säulen“ der Pathophysiologie des Asthma bronchiale hat man verschiedene Mechanismen identifiziert, die sich gegenseitig beeinflussen. So sind für die Einschränkung der Funktion der glatten Muskulatur die Bronchokonstriktion, eine erhöhte bronchiale Reagibilität, die Hyperplasie des Bronchialschleimhaut sowie die Freisetzung von Entzündungsmediatoren kennzeichnend. Entzündungsprozesse in den Atemwegen sind charakterisiert durch eine erhöhte Zellproliferation, der Aktivierung von Entzündungszellen, der Bildung von Schleimhautödemen, Epithelschädigungen und einer Verdickung der Basalmembran. Diese Prozesse sind in den nachfolgenden Bildern dargestellt. Epithel schädigug Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Bronchiektasen Prädisposition durch Erkrankungen wie: Tbc, chronisch-rezidivierende Infektionen, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, Lungenparenchymerkrankung Symptome: oft Husten mit voluminösem Auswurf (>30mL/d), mukopurulent oder purulent Husten evtl. nur bei Exazerbation evtl. Hämoptoe Diagnostik: Röntgenthorax, evtl. HR-CT Therapie: Physiotherapie, Pharmakatherapie zur Sekretelimination, Antibiotika in Einzelfällen chirurgische Resektion Bild: Charitè, Klinik für Strahlenheilkunde http://www.charite.de/rv/str/forschung/ippo/3d/index.php?page=hals Praxis Steinmetz/Forster 2010

Seltene Erkrankungen an Trachea und Bronchien mit Obstruktion Symptome: Stridor, exspiratorischer Bronchialkollaps, Retentionspneumonien, Atelektasen, Bronchiektasen Erkrankungen: Tracheo-Bronchomegalie Isolierte tracheobronchiale Amyloidose Rezidivierende Polychondritis Tracheobronchopathia oseoplastica Juvenile laryngotracheale Papillomatose Praxis Steinmetz/Forster 2010

Lungenparenchymerkrankungen Formen: Idiopathisch interstitielle Pneumonie, granulomatöse Erkrankungen, Pneumokoniosen Symptome: Dyspnoe, trockener Husten Mögliche Begleitumstände Systemerkrankungen: Sarkoidose, M. Sjörgren, SLE, rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose, chron.-entzündliche Darmerkrankung, einige primäre Immundefekte, insbesondere CVID über lymphozytäre Infiltration Medikamentös: Amiodaron, Methotrexat Diagnostik Röntgen / high resolution-CT (HR-CT) Bronchoskopie, Histologie, broncho-alveoläre Lavage Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Lungentumore Häufigkeit von Husten bei Lungenkarzinom bei Diagnosestellung: 69% der Patienten im Krankheitsverlauf: 90% der Patienten ≤2% der Patienten mit chronischem Husten weisen Lungen-CA auf Cave: Abgrenzung zum Husten bei COPD Änderung der Husten-Charakteristika (morgendlich produktiv versus Reizhusten) unzureichend Diagnostik Röntgen-Thorax bei V. a. radiologisch okkultes Karzinom: CT, Bronchoskopie Bronchoskopie bei V.a. Zylindrom, Carcinoidtumor Bild: Deutsche Krebsgesellschaft Kvale, Chest 2006:147S-153S AWMF Leitlinien Diagnostik und Therapie von erwachsenen Patienten mit akutem und chronischem Husten, 2010 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Infektionen Pertussis Risikogruppen: Ungeimpfte Personen sowie bei nachlassendem Impfschutz im Erwachsenenalter Therapie: Makrolid-Antibiotika Tuberkulose Risikogruppen: Migranten aus Ländern hoher Tbc-Prävalenz, (Gemeinschaftsunterkünfte!) Therapie gemäß DGP Leitlinie Gehäufte Infektionen bei Immundefekten Kein kuratives Ansprechen auf Antibiotika Rezidivierende Infektionen Ungewöhnliche Erreger (z.B. Pneumocystis) Bild: Dtsch Arztebl 2008; 105(7): A-321 / B-289 / C-285; www.esid.org: http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2&id=175 AWMF Leitlinien Diagnostik und Therapie von erwachsenen Patienten mit akutem und chronischem Husten, 2010 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Primäre Immundefekte mit Husten - Beteiligung der Lunge rezidivierende/ chronische Bronchitis Pneumonie, rezidivierend Bronchiektasen Abszesse / Pneumatozelen Granulome, inklusive Sarkoidose-ähnlich Fibrose exogen allergische Alveolitis (Aspergillose) fast alle PID, z.B. bei: kombinierten Immundefekten Antikörpermangelsyndromen selektivem Mangel an Poly- saccharid-Antikörpern Hyper-IgM Syndromen Wiskott-Aldrich Syndrom Hyper-IgE Syndromen Neutropenien gehäuft z.B. bei: Hyper-IgE Syndromen septischen Granulomatosen gehäuft z.B. bei: CVID septischen Granulomatosen septischen Granulo- matosen gehäuft z.B. bei: kombinierten Immundefekten Antikörpermangelsyndromen Hyper-IgM Syndromen Hyper-IgE Syndromen Anhidrotischer Ektodermaldysplasie mit Immundefekt septischen Granulomatosen chronisch-mukokutaner Candidiasis gehäuft z.B. bei Hermansky-Pudlak Syndrom, Typ II septischen Granulomatosen CVID Defekte des Lektinweges (Komplementsystem) adaptiert von: Baumann , Belohradsky, von Bernuth, Friedrich, Linde, Niehues, Renner, Schöndorf, Schulze, Wahn, Warnatz . PID – Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung, UniMed Verlag 2010 Praxis Steinmetz/Forster 2010

PID: Diagnose wird häufig verspätet gestellt CVID Autosomal-rezessive Agammaglobulinämie Alter [Jahre] bei Diagnosestellung Ferrari et al. Genes and Immunity 2007: 325-333 Cunningham-Rundles C, J. Clin. Immunol. 1989; 9:22-33 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Lungenbeteiligung bei Antikörpermangel Mehr Komplikationen bei CVID Patienten: Bronchiektasen, lymphoid-interstitielle Pneumonie bedingt durch verspätete Diagnose und Immundysregulation verspätete Diagnose (>5 Jahre) korreliert signifikant mit Lungenschäden² CVID: Common variable Immunodeficiency XLA: X-chromosomale Agammaglobulinämie Aghamohammadi, Respiratory 2010: 289-95 ²Sala et al. Med. Clin 2010: 64-67 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Schlussfolgerung Husten ist ein häufiges Symptom bei einer Vielzahl von Erkrankungen Asthma … COPD … CVID und andere Immundefekte … Praxis Steinmetz/Forster 2010

Praxis Steinmetz/Forster 2010 Albert Einstein: Mache alle Dinge so einfach wie möglich - aber nicht einfacher! Praxis Steinmetz/Forster 2010

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit und Geduld! Praxis Steinmetz/Forster 2010

Alternative Folien / ergänzungen Praxis Steinmetz/Forster 2010

Internationale Klassifikation der PID IUIS Klassifikation (2009) (N=147*) Kombinierte Immundefekte (N=28) Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (N=23) Andere, gut definierte Immundefekt-Syndrome (N=16) Erkrankungen bei Immundysregulation (N=17) Defekte der Granulozyten und Makrophagen (N=29) Defekte der „innate immunity“ (N=10) Komplementdefekte (N=24) * ohne autoinflammatorische Erkrankungen Praxis Steinmetz/Forster 2010 Notarangelo et al. J Allergy Clin Immunol 2009: 1161-1178

Primäre Immundefekte mit Husten - Beteiligung der Lunge Antikörpermangel rezidivierende/ chronische Bronchitis Pneumonie, rezidivierend Bronchiektasen Abszesse / Pneumatozelen Granulome, inklusive Sarkoidose-ähnlich Fibrose exogen allergische Alveolitis (Aspergillose) fast alle PID, z.B. bei: kombinierten Immundefekten Antikörpermangelsyndromen selektivem Mangel an Poly- saccharid-Antikörpern Hyper-IgM Syndromen Wiskott-Aldrich Syndrom Hyper-IgE Syndromen Neutropenien gehäuft z.B. bei: Hyper-IgE Syndromen septischen Granulomatosen gehäuft z.B. bei: CVID septischen Granulomatosen septischen Granulo- matosen gehäuft z.B. bei: kombinierten Immundefekten Antikörpermangelsyndromen Hyper-IgM Syndromen Hyper-IgE Syndromen Anhidrotischer Ektodermaldysplasie mit Immundefekt septischen Granulomatosen chronisch-mukokutaner Candidiasis gehäuft z.B. bei Hermansky-Pudlak Syndrom, Typ II septischen Granulomatosen CVID Defekte des Lektinweges (Komplementsystem) adaptiert von: Baumann , Belohradsky, von Bernuth, Friedrich, Linde, Niehues, Renner, Schöndorf, Schulze, Wahn, Warnatz . PID – Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung, UniMed Verlag 2010 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Diagnose häufig verspätet Alter bei Diagnosestellung bei autosomal rezessiver Agammaglobulinämie (keine Immunglobulinproduktion seit Geburt) Ferrari et al. Genes and Immunity 2007: 325-333

Alter bei Diagnosestellung CVID Cunningham-Rundles C, J. Clin. Immunol. 1989; 9:22-33 Praxis Steinmetz/Forster 2010

Alter bei Diagnosestellung CVID Praxis Steinmetz/Forster 2010 Cunningham-Rundles C, J. Clin. Immunol. 1989; 9:22-33

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Weitere systemische Ursachen für chronischen Husten Zystische Fibrose Symptomatik: Bronchiale Infekte, Bronchiektasen, Husten, reduzierter Ernährungszustand Abortive Formen evtl. erst im Erwachsenenalter klinisch auffällig Diagnostik: Schweißtest Potentialdifferenz an Nasenschleimhaut Medikamente Häufigste Ursache: ACE-Hemmer (0,2% - 33% der Patienten) Weitere: Amiodaron, Methotrexat, Betablocker, Interferon α, sämtliche inhalativ verabreichten Medikamente AWMF Leitlinien akuter und chronischer Husten Praxis Steinmetz/Forster 2010

CVID oder IgG Subklassendefekt: Klinisch nicht unbedingt unterscheidbar CAVE: Möglicherweise keine repräsentative Patientengruppe (Patienten zur Vorstellung im Allergo-immunologischen Zentrum) Studer et al. Allergologie 2008; 495-502