Vorhofflimmern und Schlaganfall - Aktuelle Behandlung - 1

Übersicht Vorhofflimmern- und Schlaganfall Daten Risikofaktoren für thrombembolische Ereignisse CHADS-Score Orale Antikoagulation Alternativen, neue Produkte Rely - Studie

Vorhofflimmern: Ca. 1. 0 Mio. betroffene in Deutschland Vorhofflimmern: Ca. 1.0 Mio. betroffene in Deutschland. Vorhofflimmern asymptomatisch: 70 % Altersverteilung: 0,4 – 2% aller Menschen 1 % der unter 60 jährigen 6 % der 65 – 75 jährigen Verteilung in den Herzinsuffizienzklassen: NYHA I ca. 4 % NYHA II-III ca. 25 % NYHA IV ca. 50 %   6% Vorhofflimmerpatienten bekommen einen Schlaganfall 23 % der Schlaganfallpatienten haben Vorhofflimmern Die Kosten belaufen sich in Europa auf 13.5 Milliarden Euro jährlich. Zunahme der Krankenhausaufenthalte in den letzten 5 Jahren um 66 %.

Vorhofflimmern (VHF) VHF ist die häufigste Herzrhythmusstörung1 Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des Lebens VHF entwickelt1 Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und Großbritannien2 Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis 2050 mehr als verdoppeln wird3 1. Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2004; 110: 1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375. 4

VHF erhöht das Schlaganfallrisiko VHF ist mit einem pro-thrombotischen Status assoziiert ~ fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko1 Bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem VHF ist das Schlaganfallrisiko gleich hoch2,3 Der kardioembolische Schlaganfall hat eine 30-Tages- Mortalität von 25 %4 Ein mit VHF in Zusammenhang stehender Schlaganfall hat eine 1-Jahres-Mortalität von ~50 %5 1. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation 2008; 117:e25–146; 3.Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 183-187; 4. Lin H-J et al. Stroke 1996; 27: 1760-1764; 5. Marini C et al. Stroke 2005; 36: 1115-1119. 5 5

Schlaganfall Jährlich erleiden bis zu drei Millionen Menschen weltweit Schlaganfällen, die mit VHF in Zusammenhang stehen1-3 Schlaganfälle in Zusammenhang mit VHF verlaufen tendenziell besonders schwer und mit bleibender Behinderung – die Hälfte der Patienten stirbt innerhalb eines Jahres3 1. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf 2. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-8 3. Lin HJ et al. Stroke 1996; 27: 1760-4 6

Schlaganfall bei VHF ist vermeidbar 2/3 der Schlaganfälle aufgrund von VHF sind mit angemessener Antikoagulation mit einem Vit-K- Antagonisten vermeidbar1 Für Patienten mit mehr als einem moderaten Risikofaktor wird eine Antikoagulation mit einem Vitamin-K- Antagonisten (VKA) empfohlen2 Eine Metaanalyse von 29 Studien bei 28044 Patienten zeigte, dass Warfarin in angepasster Dosierung zu einer Abnahme der ischämischen Schlaganfälle und der Gesamtmortalität führt1 VKA-Auswirkungen im Vergleich zu Placebo / Kontrolle Schlaganfall1 Tod1 64% 26% 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007; 146: 857-867; 2. Fuster V et al. JACC. 2006; 48: 854-906 7 7

Embolieprophylaxe erforderlich    48 Stunden nach Auftreten von Vorhofflimmern steigt das Embolie Risiko      Risiko steigt um das 2,5fache nach vorausgegangener Hirnischämie       Risiko steigt um das 1,4-fache pro Lebensdekade       Risiko steigt um das 1,6-fache bei Bluthochdruckleiden       Risiko steigt um das 1,5-fache bei KHK       Risiko steigt um das 1,7-fache bei Diabetes mellitus CHADS-Score dient der Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern

CHADS - Score Retrospetive nach prospektiver Kohorten-Studie an 13559 Patienten (m/w) zwischen 1996 und 2003 66000 Patienten - Jahre Endpunkt: Verhinderung von ischämischen Schlaganfällen oder systemischen Embolien – intrakranielle hämorrhagische Blutungen

CHADS-Score zur Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern 2006 ACC AHA ESC Bei Vorliegen von … … ergibt sich C (congestive heart failure) Strukturelle Herzerkrankung, die Herzinsuffizienz verursacht 1 Punkt H (hypertension) Arterielle Hypertonie (auch behandelt) A (age) Alter > 75 Jahre D (diabetes) Diabetes mellitus S (stroke) Durchgemachter Schlaganfall oder transitorische 2 Punkte

Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern nach stattgehabtem ischämischem Insult → INR 2-3 bei Mitralklappenstenose nach künstlichem Herzklappenersatz bei Risikofaktor-Score > 1 sonst Thrombozytenaggregations-Hemmung

Degam Leitlinien Primärprävention bei nicht rheumatischen Vorhofflimmern Vermeidung von Schlaganfall Mittleres Risiko >4% / J. Schlaganfall ohne Gerinnungshemmung ohne TIA oder ischäm. Stroke mit ASS 20% rel.RR NNT 100 ohne TIA oder ischäm. Stroke mit OAK 60% rel.RR abs. < 2.8 NNT 33-36 Sekundärprävention mit ASS abs. RR 6% NNT 17 mit OAK abs. RR 8.3% NNT 12

niedriges Thrombembolierisiko: < 4% o. OHK mittleres Thrombembolierisiko: 4-10% o. OHK hohes Thrombembolierisiko: > 10% o. OHK Bauersachs, Deutsches Ärzteblatt 2007

Bridging Nach ECS und AHA:   Bei Patienten mit niedriger CHATS-Klasse ohne Klappenersatz 7 Tage ohne Heparinbridging möglich -  Kein Vorteil von UFH gegenüber NMH - Embolierisiko vs. Blutungsrisiko muss im Einzelfall abgewogen werden. kleinere Operationen und zahnärztliche Eingriffe sind bei einem INR von 2 möglich, auch bei Catarakt Operationen Bei großen chirurgischen Eingriffen ist bei einem INR von < 1,5 → Bridging erforderlich Darm - OP, endoskopische Polypenentfernung, Laparoskopische Eingriffe, orthopädische OP, z. B. Endoprothetik, urogenitale OP (Prostataentfernung, Gebärmutterentfernung, Neuro- chirurgische Eingriffe, Punktion innerer Organe, HNO-Operationen

Gerinnung Endogenes System Exogenes System XII - VIII VII X ______ Xa Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin

Phenprocoumon Wirkung auf Faktor II, VII, IX und X. Vit. K wirkt in reduzierter Form als Co – Faktor für das Enzym Glutamincarboxylase. Dadurch werden die Gerinnungsfaktoren aktiviert. Vit. K – Antagonisten verhindern oder vermindern die Synthese der aktivierten Gerinnungsfaktoren Wirkungseintritt erst nach 48 bis 96 Stunden Plasmahalbwertszeit 160 Stunden Wirkungsverlust 10 – 14 Tage individuelle Wirkung Interaktion mit anderen Medikamenten, z.B. Antibiotika, Analgetika, Sedativa, Antiphlogistika

Enger therapeutischer Bereich von VKAs Ischämischer Schlaganfall Die gerinnungs-hemmende Wirkung von VKAs ist optimal, wenn die thera-peutische Dosierung innerhalb eines sehr engen Bereichs gehalten wird Ziel-INR (2,0-3,0) Intrakranielle Blutung mod. nach Fuster V et al. Eur Heart J Med 2006; 27: 1979-2030. INR = International Normalised Ratio 17

Neuere orale Antikoagulantien Rivaroxaban = (Xarelto) von Bayer Xa Inhibitor – Oxazolidinon. Zugelassen für Thromboseprophylaxe / Thromb- embolieprophylaxe (VTE) bei Endoprothetik Andere Zulassungsstudien laufen oder sind geplant Vorhofflimmern: Indikationszulassung nicht vor Ende 2011

Dabigatran (Pradaxa) Boehringer Ingelheim Prodrug  in der Leber zum aktiven Dabigatran Maximaler Plasmaspiegel nach 0,5 – 2 Stunden Halbwertzeit 12 – 14 Stunden (14 – 17 Stunden nach orthopädischen Operationen) Bindet Thrombin reversibel und kompetetiv im Plasma und fibringebunden (Thrombozytenaggregationshemmer) nicht Cytochrom P450 interaktiv Ausscheidung über die Niere. Zulassung für Vorhofflimmern wird Ende 2010 erwartet Vorsicht bei Niereninsuffizienz, bei Alter < 18 , > 75 Jahren Kontraindikation: schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen Chinidin

Die RE-LY-Studie: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatranetexilat verglichen mit Warfarin bei 18113 VHF-Patienten mit Schlaganfallrisiko Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 20 20

Hinweis Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und ist nicht zugelassen für die in der RE-LY- Studie untersuchte Indikation.

Vorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor Keine Kontraindikationen Studiendesign Vorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor Keine Kontraindikationen R Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6000 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n=6000 Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 22

Einschlusskriterien 1. Dokumentiertes Vorhofflimmern und 2. Ein zusätzlicher Schlaganfall-Risikofaktor: a. Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der Anamnese b. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % c. Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA - Klasse ≥ II d. Alter: 75 Jahre oder älter e. Alter von 65 Jahren oder älter und einer der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes mellitus, KHK oder Hypertonie Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 23

Größte Studie zur Schlaganfallprävention bei VHF RE-LY®: Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY 18113 Patienten über zwei Jahren randomisiert 50 % der eingeschlossenen Patienten waren Warfarin-naiv Mediane Behandlungsdauer: 24 Monate 951 Zentren in 44 Ländern Studiendauer: Dezember 2005 bis März 2009 Die Ergebnisse wurden erstmals beim ESC-Kongress 2009 vorgestellt und am 30. August 2009 im "New England Journal of Medicine" online veröffentlicht Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 24 24

Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] * = Nicht-Unterlegenheit ** = Überlegenheit RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11) p<0,001* RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82) p<0,001** 1,8 1,69 % pro Jahr 1,5 - 34 % 1,53 1,2 1,11 0,9 0,6 0,3 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer Insult RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56) p<0,001 RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49) p<0,001 50 Anzahl der Ereignisse - 69 % - 74 % 45 40 [0,38 %/J] 30 20 14 10 12 [0,12 %/J] [0,10 %/J] D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 26

Weiterer Sicherheitsendpunkt: Schwere oder leichte Blutungen RR 0,78 (95 % CI: 0,74–0,83) p<0,001 25 RR 0,91 (95 % CI: 0,86–0,97) p=0,002 % pro Jahr 20 - 9 % - 22 % 18,15 15 16,42 14,62 10 5 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 1740 / 6015 n = 1977 / 6076 n = 2142 / 6022 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Weiterer Sicherheitsaspekt: Leberverträglichkeit D 110 mg 2x/Tag D 150 mg 2x/Tag Warfarin Anzahl d. Patienten n=6015 n=6076 n=6022 ALT oder AST >3x ULN 124 117 132 % 2,1 1,9 2,2 ALT oder AST >3x ULN und Bilirubin >2x ULN 13 21 0,2 0,3 ALT: Alaninaminotransferase AST: Aspartataminotransferase ULN: "Upper limit of normal", obere Grenze des Normbereiches Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 28

Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin Zusammenfassung (I.) Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin Vergleichbare Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer Blutungen Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen Vergleichbare Leberverträglichkeit Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 29

Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin Zusammenfassung (II.) Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin Statistisch signifikante Reduktion der Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle Statistisch signifikante Reduktion der vaskulären Mortalität Vergleichbare Rate schwerer Blutungen Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen Vergleichbare Leberverträglichkeit Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 30

Schlussfolgerung Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und Blutungen (110 mg 2x/Tag): 150 mg 2x/Tag – signifikant bessere Wirksamkeit bei vergleichbarer Rate schwerer Blutungen 110 mg 2x/Tag – vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter Reduktion schwerer Blutungen Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären Mortalität Die antikoagulativen Wirkungen von Dabigatranetexilat gingen mit einer Warfarin vergleichbaren Leberverträglichkeit einher Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 31

Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Dr. Michael Tenholt

Die VHF-Prävalenz nimmt mit dem Alter zu 9 8 7 6 5 4 3 2 1 VHF- Prävalenz (%) Allgemein-bevölkerung > 60 Jahre > 80 Jahre Alter Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375. 33

Schweregrad der Schlaganfälle bei Patienten mit VHF Auswirkung des ersten ischämischen Schlaganfalls bei VHF-Patienten (n=597) 60 40 50 30 20 10 % der Patienten Bleibende Behinderung Modified Rankin Scale ≥ 2 Tod Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40: 235-240 34

Finanzielle Belastung durch Schlaganfall Die American Heart Association schätzt, dass sich die direkten und indirekten Schlaganfallkosten in den USA auf 65,5 Milliarden $ belaufen.1 Ein deutsches Register zeigte, dass die Schlaganfall-Gesamtkosten pro überlebendem Patienten im ersten Jahr 18517 € betragen.2 Eine 15%ige Abnahme der Krankenhausein-weisungen aufgrund von Schlaganfällen bei VHF würde in Großbritannien schätzungsweise 30 Millionen £ pro Jahr einsparen.3 1. Rosamond W et al. Circulation. 2008; 117: e25–146; 2. Kolominsky-Rabas PL et al. Stroke. 2006; 37: 1179–1183; 3. Stewart S et al. Heart. 2004; 90: 286–292 35

Limitationen der VKA-Therapie Nicht-vorhersagbares Ansprechen Häufige Dosisanpassungen Die VKA-Therapie hat mehrere Limitationen, die ihren Einsatz in der Praxis erschweren Enges therapeutisches Fenster (INR-Bereich 2-3) Zahlreiche Nahrungsmittel-echselwirkungen Zahlreiche Arzneimittelwechsel-wirkungen Regelmäßige Gerinnungskontrolle Wirkungsbeginn / Wirkungsende langsam Warfarin-Resistenz Ansell J et al. Chest 2008;133: 160S-198S 36

VHF-Behandlung in der klinischen Praxis: Verschreibung von Vitamin-K-Antagonisten Keine Antikoagulation Vitamin-K-Antagonisten Medicare-Kohorte, USA (n = 23657) Birman-Deych E et al. Stroke 2006; 37: 1070-1074 64,6% 60,9% EuroHeart survey (n = 5333) Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008; 29: 1181-1189 55,4% ATRIA-Kohorte, USA (n = 11526) Go AS et al. JAMA 2003; 290: 2685-2692 37

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat ist ein neuartiger, reversibler, direkter Thrombininhibitor Das Prodrug Dabigatranetexilat wurde für die orale Anwendung entwickelt Dabigatranetexilat Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303 Blech S et al. Drug Metab Dispos 2008; 36: 386-399 38

Dabigatranetexilat: Ein neuartiger direkter Thrombininhibitor Dabigatranetexilat ist das oral verfügbare Prodrug von Dabigatran, einem stark wirk- samen, reversiblen, direkten Thrombininhibitor Halbwertszeit von 12-17 h ~ 80 % renal ausgeschieden 6.5 % Bioverfügbarkeit Schneller Wirkungseintritt Vorhersagbare und gleichbleibende gerinnungshemmende Wirkung Geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen, keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln Ein Gerinnungsmonitoring ist nicht erforderlich Dabigatran inhibiert sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin, das zentrale Enzym in der Gerinnungskaskade Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303 Liesenfeld KH et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 527-537 39

Wissenschaftliche Leitung Studienleiter und Vorsitzende des "Operations Committee" Stuart Connolly Co-PI, PHRI, McMaster University, Kanada Michael Ezekowitz Co-PI, Lankenau Institute for Medical Research, USA Lars Wallentin Co-Chair, Uppsala Clinical Research Centre, Schweden Salim Yusuf Co-Chair, PHRI, McMaster University, Kanada Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 40

Wichtigste Ausschlusskriterien Anamnestisch Herzklappendefekt Schwerer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, jeglicher Schlaganfall innerhalb der letzten 14 Tage Kontraindikationen gegen Warfarin Erhöhtes Blutungsrisiko, z. B. GI-Blutung < 1 Jahr Hämorrhagische Diathese Notwendigkeit einer Antikoagulation außer wg. VHF Unkontrollierter arterieller Hypertonus Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) Bestehende Lebererkrankung Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 41

Endpunkte: Wirksamkeit Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Weitere Wirksamkeitsendpunkte: kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch) - systemischer Embolie - Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch) - alle Todesfälle - Myokardinfarkt - Lungenembolie - TIA - Ischämischer Schlaganfall - Hämorrhagischer Schlaganfall - Akuter Myokardinfarkt - Tod aufgrund vaskulärer Ursache - Gesamtmortalität - Hospitalisierung - Systemische Embolie - Vaskuläre Mortalität Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 42

Endpunkte: Sicherheit Wichtigster Sicherheitsendpunkt Weitere Sicherheitsendpunkte - Schwere Blutungen - Leichte Blutungen - Leichte und schwere Blutungen - Gastrointestinale Blutungen - Intrakranielle Blutungen - Extrakranielle Blutungen Weitere Sicherheitsaspekte - Leberverträglichkeit ALT-, AST-, Bilirubinwerte Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 43

Endpunkt: Klinischer Nettonutzen kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch) - systemischer Embolie - Lungenembolie - Myokardinfarkt - Gesamtmortalität - Schwere Blutungen Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 44

Teilnehmende Länder Zusätzliche Rekrutierung in zehn weiteren Ländern (n = 513) Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 45

Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Baseline-Daten Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Warfarin Randomisiert 6015 6076 6022 Durchschnittsalter (Jahre) 71,4 71,5 71,6 Männer (%) 64,3 63,2 63,3 CHADS2-Score (im Mittel) 0-1 (%) 2 (%) 3-6 (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 30,9 37,0 32,1 Früherer Schlaganfall/TIA (%) 19,9 20,3 19,8 Früherer Myokardinfarkt (%) 16,8 16,9 16,1 Art. Hypertonie (%) 78,8 78,9 Diabetes mellitus (%) 23,4 23,1 Herzinsuffizienz (%) 31,8 31,9 ASS bei Studienbeginn (%) 40,0 38,7 40,6 Warfarin-naiv (%) 50,1 50,2 48,6 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 46

Durchführung Mediane Behandlungsdauer: 24 Monate (Minimum 12 Monate, Maximum 36 Monate) Vollständige Nachbeobachtung bei 99,9 % der Patienten: 20 von 18133 Patienten konnten nicht nachverfolgt werden Abbruchrate der Studienmedikation: Anteil der Zeit innerhalb der therapeutischen Breite (TTR) in der Warfaringruppe: 64 % nach 1 Jahr nach 2 Jahren D 110 mg 2x/Tag (%) 14,5 20,7 D 150 mg 2x/Tag (%) 15,5 21,2 Warfarin (%) 10,2 16,6 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 47

Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit p-Wert p-Wert Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin <0,001 0,34 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin <0,001 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 HR (95 % CI) Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen mod. n. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 48

Kumulative Hazardrate Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung 0,05 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag 0,04 0,03 Kumulative Hazardrate 0,02 0,01 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Jahre Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 49

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Vaskuläre Mortalität RR 0,90 (95 % CI: 0,77–1,06) p=0,21 RR 0,85 (95 % CI: 0,72–0,99) p=0,04 3 % pro Jahr 2,69 - 15 % 2,43 2,28 2 1 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 289/ 6015 n = 274 / 6076 n = 317 / 6022 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 50

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität RR 0,91 (95 % CI: 0,80–1,03) p=0,13 RR 0,88 (95 % CI: 0,77–1,00) p=0,051 4 4,13 % pro Jahr 3,75 3,64 3 2 1 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Antikoagulantien im Vergleich Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo1 W vs. W (fixe niedrige Dosierung)1 W vs. ASS1 W vs. ASS + Clopidogrel2* W vs. Ximelagatran1 W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag3 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 * im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod Warfarin (W) besser Andere Therapien besser Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. 1. Lip GYH, Edwards SJ Thromb Res 2006; 118: 321-333; 2. ACTIVE investigators Lancet 2006; 367: 1903-1912; 3. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen RR 0,80 (95 % CI: 0,69–0,93) p=0,003 RR 0,93 (95 % CI: 0,81–1,07) p=0,31 3,5 3,36 - 20 % % pro Jahr 3 3,11 2,5 2,71 2 1,5 1 0,5 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 322 / 6015 n = 375 / 6076 n = 397 / 6022 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Lebensbedohliche Blutungen [Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes] RR 0,68 (95 % CI: 0,55–0,83) p<0,001 RR 0,81 (95 % CI: 0,66–0,99) p=0,04 2 % pro Jahr 1,80 - 19 % - 32 % 1,5 1,45 1,22 1 0,5 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 145 / 6015 n = 175 / 6076 n = 212 / 6022 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Weiterer Sicherheitsendpunkt: Intrakranielle Blutungen RR 0,31 (95 % CI: 0,20–0,47) p<0,001 RR 0,40 (95 % CI: 0,27–0,60) p<0,001 90 87 80 Anzahl der Ereignisse [0,74 %/J] 70 - 69 % - 60 % 60 50 40 30 36 [0,30 %/J] 27 20 [0,23 %/J] 10 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen D 110 mg 2x/Tag (%/J) D 150 mg 2xTag (%/J) Warfarin (%/J) p-Wert 110 vs. W 150 vs. W Anzahl d. Patienten (n) 6015 6076 6022 Schwere Blutungen 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31 - Lebensbedrohlich - Nicht-lebensbedrohlich - Gastrointestinal 1,22 1,66 1,12 1,45 1,88 1,51 1,80 1,76 1,02 <0,001 0,56 0,43 0,037 0,47 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Kumulative Hazardrate Intrakranielle Blutungsereignisse: Kaplan-Meier-Darstellung 0.02 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Kumulative Hazardrate 0.01 0.0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Jahre Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

Klinischer Nettonutzen "Net Clinical Benefit": zusammengesetzt aus Schlaganfall/ systemische Embolien, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Tod und schwere Blutungen D 110 mg 2x/Tag (%/J) D 150 mg 2xTag (%/J) Warfarin (%/J) p-Wert 110 vs. W 150 vs. W 150 vs. 110 Patientenzahl (n) 6015 6076 6022 Klinischer Nettonutzen 7,09 6,91 7,64 0,10 0,04 0,66 Schlaganfall/ Systemische Embolien 1,53 1,11 1,69 <0,001* <0,001** 0,005 Myokardinfarkt 0,72 0,74 0,53 0,07 0,048 0,88 Lungenembolie 0,12 0,15 0,09 0,56 0,21 0,5 Tod 3,75 3,64 4,13 0,13 0,051 Schwere Blutungen 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31 * = Nicht-Unterlegenheit; ** = Überlegenheit Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

ALT oder AST > 3x ULN nach Randomisierung Leberverträglichkeit : ALT oder AST (Kaplan-Meier-Darstellung) ALT oder AST > 3x ULN nach Randomisierung ALT: Alaninaminotransferase AST: Aspartataminotransferase ULN: "Upper limit of normal", obere Grenze des Normbereiches 0,04 0,03 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Kumulative Hazardrate 0,02 0,01 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Jahre Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Data on file 59 59

Unerwünschte Ereignisse D 110 mg 2x/Tag (%) D 150 mg Warfarin (%) Dyspepsie 11,8* 11,3* 5,8 Dyspnoe 9,3 9,5 9,7 Schwindel 8,1 8,3 9,4 Periphere Ödeme 7,9 7,8 Müdigkeit 6,6 6,2 Husten 5,7 6,0 Brustschmerz 5,2 5,9 Arthralgien 4,5 5,5 Rückenschmerzen 5,3 5,6 Nasopharyngitis 5,4 Diarrhoe 6,3 6,5 Harnwegsinfekt 4,8 Vorhofflimmern Infektion der oberen Atemwege 4,7 Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 60

Zusätzliche Informationen:

PROBE - Design der RE-LY Studie PROBE-Design (Prospective, Randomized, Open with Blinded-endpoint Evaluation). Um einen möglichen „Investigator Bias“ auszuschließen, wurden zusätzlich folgende Maßnahmen ergriffen: Zentrale, automatisierte Randomisation. Die individuellen Dosierungen von Dabigatranetexilat waren verblindet. Auswertung durch Komitee, das gegenüber der Behandlung verblindet war. Endpunkte sind objektiv messbar, klar definiert und klinisch relevant. Das PROBE-Design ist eher als das doppel-blinde Design geeignet, um wahre Unterschiede von Warfarin und Dabigatranetexilat in der klinischen Routine aufzudecken. Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Bueller HR et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 227-229

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Myokardinfarkt D110mg 2x/Tag D150mg 2x/Tag Warfarin Patienten (n) 6015 6076 6022 Myokardinfarkt (n) 86 89 63 Rate (% / Jahr) 0,72 0,74 0,53 RR 95 % CI p-Wert D110 vs. W 1,35 0,98-1,87 0,07 D150 vs. W 1,38 1,00-1,91 0,048 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Gastrointestinale Blutungen [Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes] D110mg 2x/Tag D150mg 2x/Tag Warfarin Patientenzahl 6015 6076 6022 Gastrointestinale Blutungen 133 182 120 Rate (% / Jahr) 1,12 1,51 1,02 RR 95 % CI P-value D110 vs W 1,10 0,86-1,41 0,43 D150 vs W 1,50 1,19-1,89 <0,001 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151