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Hypothalamus: „Liberine“ Hypophyse: „Tropine“ Erfolgsorgane: „Hormone“

Hypothalamus: „Liberine“ CRH, TRH, GHRH, GnRH,Dopamin Hypophyse: „Tropine“ ACTH, aMSH, TSH, GH, LH/FSH, PRL „Hormone“ (im herkömmlichen Sinn) Östrogene, Testosteron Gluko-/Mineralokortikoide Adrenalin, Noradrenalin Thyroxin, Kalzitonin, PTH Schilddrüse: Nebennieren -Rinde: -Mark: Gonaden:

Regelkreis-Beispiel TRH TSH T3, T4 Ziel: Schilddrüsenhormone im Blut unverändert Krankheiten auf Ebenen oberhalb des Erfolgsorganes: „sekundär“ bzw. „tertiär“ T3, T4 TSH TRH Body energy stores of lean 70-kg man Energy is stored in the body in the form of triglyceride and glycogen within adipose tissue, liver, and skeletal muscle. Triglyceride present within adipose tissue is the body’s major fuel reserve. A lean adult has approximately 35 billion adipocytes, and each adipocyte contains about 0.4 to 0.6 µg of triglyceride. An extremely obese adult can have 4 times as many adipocytes, each containing up to twice as much lipid [1]. Intramuscular glycogen and triglyceride provide an important source of fuel for working muscles during exercise. Triglycerides are a fivefold better fuel per unit mass than glycogen, because triglycerides are stored compactly as an oil within adipocytes and liberate 9.3 kcal/g when oxidized, whereas glycogen is stored intracellularly as a gel, containing 2 g of water for every 1 g of glycogen, and liberate 4.1 kcal/g when oxidized. Hirsch J, Knittle JL. Cellularity of obese and non-obese human adipose tissue. Fed Proc 1970;29:1516-1521. Krankheiten auf Ebene des Erfolgsorganes: „primär“, z. B. Hypothyreose Also: Wenn T3, T4 steigen: TRH u. TSH gesenkt! (und umgekehrt)

1 Lakto-/Gonadotrope Achse 2 Kortikotrope Achse 3 Somatotrope Achse

Prolaktinom

Prolaktinom I Epidemiologie Häufig: Prävalenz: 100/100.000?, post mortem: bis zu 10% Mikroprolaktinome! häufigstes funktionell aktives Hypophysenadenom Frau > Mann Diagnose-Max.: zwischen 20. u. 60. LJ In 20 % assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000), bei MEN I: häufigster Hypophysentumor (60 %, s. auch bei Akromegalie) Table 1. Clinical Features of Acromegaly.

Prolaktinom II Symptome und Zeichen Lokal Kopfschmerz Gesichtsfelddefekte Hirnnervenlähmungen Systemisch: Amenorrhö und Galaktorrhö: > 80%! verminderte Libido Infertilität, Impotenz Gynäkomastie Osteoporose Gewichtszunahme Table 1. Clinical Features of Acromegaly.

Prolaktinom III Labordiagnostik Entscheidend: Prolaktinspiegel (erst > 100 ng/ml sehr wahrscheinlich)

Häufige Ursachen einer Hyperprolaktinämie Medikamente: Dopamin-Rez.-Antagonisten (MCP, Haloperidol) Antidepressiva (trizyklisch, MAO-Inhibitoren, SSRI) Antihypertensiva (z. B. Verapamil, Methyldopa) Opiate Fibrate, Protonenpumpenblocker, H2-Antagonisten Stoffwechsel: Hypothyreose Leber-/Nierenversagen Stress Sonstiges: Infiltrationen, Trauma, PCOS, Geschlechtsverkehr

Besonderheiten der Labordiagnostik Makroprolaktinämie: falsch hohe Meßwerte durch „big prolaktin“ (glykosylierte Form), Polyethylenglykol-Präzipitation im Labor erbitten, um „großes Prolaktin“ zu eliminieren, wenn Klinik nicht plausibel! Hook-Effekt: bei extrem hohen Prolaktin-Konzentrationen werden Assay- Antikörper „weggeangelt“, was zu falsch niedrigen Meßwerten führt: Verdünnung der Proben bei klinischem Verdacht vom Labor fordern!

Prolaktinom IV Apparative Diagnostik MRT der Hypophyse

Medikamentöse Therapie 1. Wahl: Dopamin-Agonisten Prolaktinom V Therapie-I Medikamentöse Therapie 1. Wahl: Dopamin-Agonisten Senken Prolaktin und verkleinern Adenom in > 90 % Therapie einschleichen, über Wochen steigern Vergleich Bromocriptin mit Cabergolin Applikation 2x/d: 1,25 mg 1–2x/Woche: 0,25 mg p.o. Wirsamkeit Bromocriptin < Cabergolin Nebenwirkungen Übelkeit, Hypotonie wie links, aber geringer hohe Dosis: Herzklappen? Schwangerschaft erprobter weniger erprobt

Effekt einer 6-monatigen Bromocriptin-Behandlung auf Prolaktinom-Größe

Prolaktinom Therapie 2. und 3. Wahl: V Therapie-II Therapie 2. und 3. Wahl: Transsphenoidale Chirurgie (Therapieresistenz, Makroprolaktinom) Bestrahlung (nach verkleinernder Chirurgie zur Rezidivprophylaxe)

Akromegalie

Akromegalie I Epidemiologie selten: Prävalenz: 4-7/100.000 macht etwa 15% aller Hypophysenadenome aus gleichmäßige Geschlechtsverteilung Diagnose-Max.: zwischen 40. u. 60. LJ In 5% assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000!) bei MEN I: zweithäufigster Hypophysentumor (30 %, nach Prolaktinom [60%]) Table 1. Clinical Features of Acromegaly.

Akromegalie II Symptome und Zeichen-1 Lokal Kopfschmerz Gesichtsfelddefekte Hirnnervenlähmungen Systemisch: Haut/Muskuloskeletal/Organe Hyperhidrosis: 80%! Gesichtsschädelwachstum Gelenkschmerzen Karpaltunnelsyndrom Proximale Myopathie Organomegalie: Makroglossie, tiefe Stimme, Kolonpolypen etc. Table 1. Clinical Features of Acromegaly.

Akromegalie II Symptome und Zeichen-2 Systemisch: Kardiopulmonal Linksherzhypertrophie Kardiomyopathie Hypertonus Schlafapnoe Systemisch: Stoffwechsel Insulinresistenz Hypertriglyzeridämie Menses-Unregelmäßigkeiten, Galaktorrhoe Wenn mit MEN I assoziiert: Hyperparathyreoidismus Gastrinom > Insulinom > Karzinoide > Glucagonom etc. Table 1. Clinical Features of Acromegaly.

Akromegalie Entscheidend: GH-Suppressionstest: III Labordiagnostik Entscheidend: GH-Suppressionstest: keine GH-Suppression <1ng/ml im oralen Glukosetoleranztest (75g) IGF-1 bestimmen: wenn hoch – auch direkt MRT möglich (cave: altersabhängig, Assay-Schwankungen, normal: 70 – 400 ng /ml) GH-Messung nicht geeignet

Akromegalie IV Apparative Diagnostik MRT der Hypophyse Koronar: Sagittal:

Ziel: Senkung von IGF1 < 1 ng/ml nach OGTT (ältere Assays) Akromegalie V Therapie-1 Ziel: Senkung von IGF1 < 1 ng/ml nach OGTT (ältere Assays) 3 Prinzipien (der bevorzugten Reihenfolge nach): Transphenoidale Chirurgie Medikamentöse Therapie Strahlentherapie (Effekte u. NW z. T. erst nach Jahren!)

Transsphenoidale Resektion

Akromegalie V Therapie-2 Medikamentöse Therapiestrategien A Somatostatinanaloga: Octreotid/Lanreotid: s.c. täglich bis i.m. monatlich B Dopaminagonisten: weniger wirksam: Cabergolin: p.o. 1 – 2 x wöchentl. C GH-Rezeptor-Antagonist: Pegvisomant: s.c. täglich (ggf. kombiniert mit A)

Cushing-Syndrom

Cushing-Syndrom I Epidemiologie Exogen-iatrogen: am häufigsten: GC-Medikation: 10 Mio Amerikan. Endogen: Selten: Prävalenz: 1-4/100.000? F:M = 8:1 bei M. Cushing, ektop: umgekehrt 1:3 Maximum zwischen 20. u. 40. LJ Ursache: ~70%: Hypophysen-Adenom (eigentlicher M. Cushing), 18% adrenal (10% Adenom, 8% Karzinom) 12% ektop (Bronchial-Ca, Karzinoid)

Cushing-Syndrom II Symptome und Zeichen-I Lokal Kopfschmerz Gesichtsfelddefekte Hirnnervenlähmungen Systemisch: Haut/Muskuloskeletal Plethora: 80 % Osteopenie: 80 % Hirsutismus: 75 % Myopathie (prox.) 50 % Striae: 50 % Akne: 35 %

Cushing-Syndrom II Symptome und Zeichen-II Systemisch: Stoffwechsel/Sonstiges zentrale Adipositas: 85 % Hypertonus: 75 % Menses-Unregelmäßigkeiten: 75 % Glukosestoffwechselstörung: 75 % Impotenz, Libidoverminderung: 65 % Stimmungsschwankungen, Psychose 65 %

„Lemon on sticks“

Frage: Ist es ein Cushing-Syndrom? Wo kommt es her? III Labordiagnostik-I Cushing-Syndrom? Aufgabe 1: Hypercortisolismus sichern Fahnden/Ausschluß: „Sammeln“ Cortisol im 24h-Urin: positiv: 3-fach ↑, d. h. > 300 µg oder Kurzer Dex.-Hemmtest: 1 bzw. 2 mg Dexamethason um 23h: positiv: Cortisol morgens > 2µg/dl (1,4 zur ↑ der Sensitivität?) 3) Serum- oder Speichel-Cortisol nachts (midnight cortisol) Frage: Ist es ein Cushing-Syndrom? Wo kommt es her? Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop? Procedere: Werte a) normal: Stopp, b) stark erhöht: Weiter, c) Grau-Zone: später wiederholen

Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-II Cushing-Syndrom? Aufgabe 2: „Pseudo-Cushing“ (PC) ausschließen (bei Depression, Alkoholismus, „einfacher“ Adipositas) Langer Dex-Hemm-Test mit niedriger Dosis: 0,5 mg alle 6 h über zwei Tage: > 1,4 µg/dl (6 h nach letzter Gabe) → kein PC bzw. Ggf. Gold-Standard: Langtest mit anschließendem CRH-Test: Ergebnis: > 1,4 µg/dl (15 min nach CRH-Gabe, i.v. 2 h nach letzter Dex-Dosis): → kein PC

Cushing-Syndrom ACTH supprimiert (normal 10 – 80 ng/l): III Labordiagnostik-III 2. Wo kommt es her? ACTH supprimiert (normal 10 – 80 ng/l): Adenom/Karzinom in Nebenniere sehr wahrscheinlich

Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-IV 3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop? im Dex-Langtest mit niedriger Dosis mit anschließendem CRH-Test: wenn ACTH dabei > 50 % ansteigt: zentral, nicht ektop Im Hochdosis-Dex-Test (lang mit 2 mg oder kurz mit 8 mg): wenn Cortisol dabei > 50%- 90% abfällt: zentral Sinus petrosus inferior-Katheterisierung: in seltenen Fällen zur endgültigen Sicherung Auswertungsprinzipien: Wenn ACTH-abhängig vs. ektop: Bei ektoper Produktion häufig höhere Spiegel (>> 100 ng/l), Hypophysenadenom sensibler auf CRH-Stimulation und Dex-Suppression Hypokaliämie: besonders bei ektoper ACTH-Produktion

Cushing-Syndrom CAVE MRT der Hypophyse: Falsch positive Befunde: IV Apparative Diagnostik CAVE MRT der Hypophyse: Falsch positive Befunde: funktionell nicht aktives Inzidentalom: in 10 %! Falsch negative Befunde: Hypophysen(mikro)adenome nicht erkannt: in 30 %!

Cushing-Syndrom Hypophyse (M. Cushing): V Therapie Hypophyse (M. Cushing): I Chirurgie: Transphenoidale Resektion II Wenn erfolglos: Bilaterale Adrenektomie (Nelson-Syndrom: 30%) Radiatio Medikamentös: Ketoconazol, Metyrapone, Etomidate Ektop: I Chirurgie: Thorakotomie o. a. in Abhängigkeit von Tumorlokalisation II Medikamentös: metastasiertes Malignom Adrenal: I Uni-/bilaterale Adrenektomie II Medikamentös (Mitotane (Lysodren® beim adrenalen Karzinom)

Nebenniereninsuffizienz (M. Addison) I Epidemiologie/Pathophysiologie: selten, Prävalenz: ~ 1/100.000? iatrogen (!), autoimmun, Blutung, Medikamente (Antimykotika), AGS, Infektionen (Tbc, AIDS, akut: Waterhouse-Friderichson), Metastasen, II Symptome u. Zeichen (oft ausgelöst nach Streß wie Infektionen, OP): Hypotonie, Erbrechen, Diarrhoe, Gewichtsabnahme, Anorexie, Bauchschmerzen, Hypoglykämie, dunkle Pigmentierung, Psychose III Labor u. Tests: Natrium ↓, Kalium ↑, Glukose niedrig ACTH-Kurz-Test: kein Cortisol-Anstieg > 20 µg/dl morgens IV Therapie: chronisch: Hydrocortison 25 - 30 mg/d, ggf. Fludrocortison 0,1 mg/d akute Krise: Hydrocortison-Bolus u. -Perfusor: 100 – 200 mg/d Flüssigkeit (4 – 6 l 0,9 % NaCl/ 5 % Glucose) Grunderkrankung behandeln (z. B. Antibiose)

Hyperaldosteronismus (M. Conn) I Epidemiologie/Pathophysiologie: Bis zu 10 (-30!) % hypertensiver Patienten, „normokaliämisch“ 70 % unilateral (F>M), biadrenale Hyperplasie, adrenales Karzinom II Zeichen: Hypertonus III Labor u. Tests: Aldosteron/Renin-Quotient: >30 Ggf. Orthostase-Test zur Diff.-Diagnose: Adenom reagiert kaum, biadrenale Hyperplasie: Renin u. Aldo↑ IV Bildgebung: MRT, CT V Therapie: Operation Medikamentös (Spironolacton, Eplerenon)

Phäochromozytom I Epidemiologie: selten, 50 % erst post mortem entdeckt? 0.1 % der Hypertonus-Patienten, 10 % maligne, 10 % extra-adrenal 10 % familiär: MEN-II, Neurofibromatose, v. Hippel-Lindau-Syndrom Succinat-Dehydrogen.-Mutationen (Paragangliome) II Symptome und Zeichen: Trias: episodischer Kopfschmerz, Schweißausbrüche, Herzrasen Sonstiges: Blässe, Angina pectoris, Bauchschmerz, (labiler) Hypertonus, auch Hypotension (!), Hyperglykämie, Gewicht ↓, Fieber III Labor: Metanephrine i. Plasma und 24 h-Urin ↑ (Meta.: > 400 µg, Normeta.: > 900 µg) IV Bildgebung: MRT (ggf. Ganzkörper: Paragangliome!) MIBG-Szintigraphie V Therapie: Adrenalektomie nach α- (Phentol.) und – danach! - β-Blockade (Propran.) bei Malignomen: Chemotherapie?

Mukokutane Neurome bei MEN IIb

Substitution von Testosteron als Anti-Aging? Aktuelle Studie: Nair et al., N Engl J Med 2006, 355:1647 Placebo-kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie über 2 Jahre: 29 Männer DHEA, 27 Testosteron, 31 Placebo; Frauen: 27 DHEA, 30 Plazebo Durchschnittsalter: 68 – 70, BMI 27-28 niedrige Testosteron- (Männer) u. DHEA-S-Spiegel (Männer u. Frauen)

Substitution von Testosteron als Anti-Aging? Endpunkte: Physical Performance: Aerobe Kapazität Body composition: Fettanteil Bone Mass Density: Osteodensitometrie Glukosetoleranz: Insulin, Glukose-Spiegel Lebensqualität: Fragebögen: (HSQ, SF-36)

Androgen-Substitution ohne Effekt!

Androgen-Defizienz: Aktuelle Empfehlungen Bei Männern: A: Testosteron-Spiegel nur bei Symptomen u. Befunden der Androgen-Defizienz B: Wiederholte Messung des Gesamt-Testosterons am Morgen durch zuverlässigen Assay (Lipid-Chromatographie/Massenspektrometrie) nur wenn A und B auffällig: Therapie indiziert (falls keine Kontraindikationen: z. B. PSA > 3ng/ml) Bei Frauen: Androgen-Defizienz derzeit keine Diagnose derzeit keine Androgen-Langzeit-Therapie bei Frauen

Kurzquiz - Rekapitulation 1 Was löst Schweißausbrüche aus? 2 Was löst Gewichtszunahme, was -abnahme aus? 3 Wo führt die „basale“ Hormonmessung nicht zur Diagnose?

Entscheidend im Kontext endokriner Erkrankungen: 1 Dran denken ist der Schlüssel! – „eine endokrine Drüse kommt selten allein …“ 2 „Klinik“: A Symptome: Konstellationen in funktioneller Systemanamnese! B Zeichen: versteckt, aber mitunter wegweisend! 3 Labor-Charakteristika: zirkadiane Rhythmik und dynamische Tests! 4 Apparative Diagnostik meist nur bestätigend!