Histiozytose X 6.09.2011 Kerstin Schäfer

Synonyme

Definition Erkrankung des dendritischen Zellsystems reaktive Proliferation von dendritischen Zellen, die phänotypisch den Langerhans-Zellen der Haut ähneln keine wirklichen Langerhans-Zellen: fast vollständiger Verlust der Fähigkeit zur Antigenpräsentation Zellen proliferieren mit geringer Teilungsrate unterschiedliche Marker auf den Zellen → Histiozytose X

Hämatopoese

Klassifikation 1. Erkrankungen der dendritischen Zellen: Langerhans-Zell-Histiozytose sekundäre dendritische Zellproliferationen juveniles Xanthogranulom Erdheim-Chester-Krankheit solitäre Histiozytosen mit dendritischem Phänotyp 2. Erkrankungen der Makrophagen: primäre und sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytosen Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie (Rosai-Dorfman) Multizentrische Retikulohistiozytose solitäre Histiozytosen mit Makrophagen-Phänotyp 3. maligne Erkrankungen: Monozytäre oder myelomonozytäre Leukämien Monozytisches Sarkom histiozytisches Sarkom vom dendritischen oder makrophagen Typ

Epidemiologie Inzidenz: 0,4 / 100.000 Kinder / Jahr Altersgipfel: 1.-3. Lebensjahr Jungen : Mädchen = 1,3 : 1

Ätiologie Virusinfektion? Perinatale Infektionen? Mutation (57% Onkogen BRAF V600E)? HLA-Assoziation? hochregulierte Gene: TGF-ß, BLC-2, ICAM, CD-14, CD-2, Osteopontin (aktiviert und rekrutiert T-Zellen zu Entzündungsorten) IL-2-Rezeptor, Osteoprotegerin bei multisystemischem Befall höher NFkappa-B bei monosystemischer Form höher (korreliert mit Anzahl der Knochenläsionen) Flt-3-Ligand und M-CSF (Makrophagen-colony-stimulating-factor) korrelieren mit Ausbreitungsgrad

Leitsymptome sehr variabel: häufigste Lokalisation: Symptomlosigkeit diskrete lokalisierte Beschwerden generalisierte Symptome wie Gewichtsverlust, Gedeihstörung, Unruhe und Fieber häufigste Lokalisation: Knochen 80% Haut 60% Pathologie der Läsionen: Infiltrat typischer „Langerhans-Zellen“ aber auch Makrophagen, Lymphozyten, eosinophile Granulozyten, Riesenzellen

Stadieneinteilung Monosystemische Histiozytose X (single system disease): unilokulär/multilokulär Knochenbefall: monoostotisch-polyostotisch Hautbefall Lymphknoten: solitär/multipel Multisystemische Histiozytose X (multisystem disease): Befall von 2 oder mehr Organen/Organsystemen mit oder ohne Beteiligung von Risikoorganen Mindestens ein Risikoorgan: Leber, Milz, Lunge, hämatopoetisches System Spezielle Form: Multifokale Knochenbeteiligung mit ZNS-Risikoregionen: Os sphenoidale, orbitale, ethmoidale oder temporale

Knochen radiologisch: scharf demarkierte Osteolysen lokale Schwellung Schmerzen Bewegungseinschränkung 34% Schädelbefall, dort teilweise auch verdrängendes Wachstum je nach Lokalisation: chronische Otitis media, Otorrhö, Zahnlockerung, Exophthalmus, Diabetes insipidus, Hirnnervenlähmungen

Knochenbefall

(Schleim-)hautbefall umschriebene noduläre Läsionen diffus auftretendes polymorphes, makulopapulöses Exanthem teilweise ulzerierende Läsionen DD: seborrhoische Dermatitis oder Mykosen Schleimhäute: Gingivahyperplasie, Ulzera an Gaumen, Wangenschleimhaut, Zunge oder Lippen

Lymphknoten und Thymus vor allem zervikale Lymphknotenschwellung begleitendes Lymphödem Thymusvergrößerung und mediastinale Lymphknotenschwellung (DD: Lymphom)

Lunge Risikoorgan? im Kindesalter eher selten, ab dem Adoleszentenalter häufiger: Rauchen gilt als Risikofaktor der pulmonalen Histiozytose X zystische und noduläre Veränderungen → Destruktion des Lungengewebes eingeschränkte Lungenfunktion „spontaner“ Pneumothorax oft erstes Zeichen eines Lungenbefalls Thorakale Schmerzen Tachypnoe, Dyspnoe

Leber und Milz Risikoorgane Hepato- und Splenomegalie knotige oder zystische Veränderungen in der Leber Transaminasenerhöhung hepatische Dysfunktion (Hypalbuminämie, Hyperbilirubinämie) sklerosierende Cholangitis

Knochenmark Meist in Kombination mit disseminiertem Befall von Leber, Milz, Lymphknoten und Haut Risikoorgan Thrombozytopenie Anämie Neutropenie Übergang in myelodysplastisches Syndrom beschrieben Langerhans-Zellen aber auch oft ohne Zytopenie im Knochenmark anwesend Anämie, Thrombopenie und Hypalbuminämie gelten als prognostisch ungünstige Faktoren

Endokrines System Diabetes insipidus (4% erstes Zeichen einer Histiozytose) 51% andere hypophysäre Einschränkungen (Wachstumshormonmangel) innerhalb eines Jahres nach Manifestation des Diabetes insipidus erhöhtes Risiko bei multisystemischem Befall oder Befall von Schädelknochen =>nach 15 Jahren: 20% mit Diabetes insipidus

Gastrointestinaltrakt 2%: Manifestation durch Diarrhö und Malabsorption vor allem Duodenum (86%) 64%: Rektum, Sigmoid, Kolon

ZNS Diabetes insipidus Neurodegeneration: Bilaterale symmetrische Läsionen im Zerebellum oder den Basalganglien Ataxie, Verhaltensstörungen, kognitive Dysfunktion Verschattungen/Veränderungen von Mastoid oder Nasennebenhöhlen 1%: Granulome im Hirngewebe oder Plexus => Liquorzirkulationsstörungen

Basis-Diagnostik Anamnese (Autoimmunerkrankungen in der Familie) Körperliche Untersuchung Differentialblutbild, BSG, Transaminasen, Bilirubin, Albumin, Gesamt-Eiweiß, yGT, Gerinnung Urinstatus + Harnosmolalität + spezifisches Gewicht des Urins Röntgen-Thorax Radiologischer Skelettstatus (evtl. Szinti, eher PET) Sono Abdomen Biopsie! (Immunhistochemie mit Nachweis von CD1a und CD207 oder Elektronenmikroskopie mit Nachweis von Birbeck-Granula)

Erweiterte Diagnostik Knochenmarksbiopsie mit Anti-CD1-Markern bei multisystemischem Befall oder monosystemischem, aber multilokulärem Befall mit ungeklärter Zytopenie HLA-Typisierung bei multisystemischem Befall mit Risikoorganen ggf. CT-Thorax und Lungenfunktion, (Lungenbiopsie) ggf. Röntgenuntersuchung der Zähne Leberbiopsie bei Leberfunktionsstörung Ggf. ÖGD und Koloskopie Ggf. endokrinologische Diagnostik inklusive Durstversuch bei V.a. Diabetes insipidus CT-Schädel bei V.a. Beteiligung von Orbita oder Mastoid MRT-Schädel bei V.a. ZNS-Beteiligung Ggf. HNO-Konsil Neurologisches/Psychologisches Konsil bei Auffälligkeiten ZNS-Beteiligung: Befall der Risiko-Knochen, visuelle, neurologische oder endokrinologische Auffälligkeiten

Therapie risiskoadaptiert nach Studienprotokoll in kinderonkologische Zentren bei lokaler Histiozytose ggf. „wait and see“, sonst nur lokale Therapie Multisystem-Befall: Kortikoide + Zytostatika, Lokalmaßnahmen nur bei spezieller Indikation Intensivere Therapie mit mehreren Zytostatika nicht zwangsläufig besseres Outcome fibrotische Veränderungen und Osteolysen persistieren oft → kein Hinweis für ein Nichtansprechen

Therapie des lokalen Haut- oder Lymphknotenbefalls generell lokale Therapie nur bei lokalem Befall bei isoliertem Hautbefall evtl. Spontanheilung abwarten oder topische Kortikoide Achtung bei Patienten < 1 Jahr mit lokalem Hautbefall: 40% entwickeln multisystemischen Befall bei isoliertem Lymphknotenbefall evtl. Spontanheilung abwarten oder operative Entfernung

Therapie bei lokaler Knochenbeteiligung bei monoostotischem Befall ggf. abwartende Haltung bei Beschwerdefreiheit bei isolierten Knochenherden diagnostische Biopsie oft ausreichend als Anreiz für Heilung ggf. gleichzeitig intraläsionale Kortikoidapplikation operative Entfernung (Kürettage mit/ohne Spongiosaauffüllung), wenn mit Diagnosefindung gekoppelt und Kortikoidapplikation nicht möglich Radiatio, wenn Risiko von Komplikationen durch chirurgischen Eingriff zu hoch ist (z.B. Wirbelsäule) bei ZNS-Risiko-Lokalisationen (Orbita, Mastoid, Os temporale oder sphenoidale) oder Kieferbeteiligung systemische Therapie vorziehen

Systemische Therapie bei multisystemischem Befall, bei multifokalem Knochenbefall, bei speziellem lokalen Befall (ZNS-Risiko-Befall) intensive Initialtherapie über 6-8 Wochen, dann mildere Dauertherapie (12 Monate) meist Kombination aus Prednison und Vinblastin, bei Beteiligung von Risikoorganen ggf. zusätzlich Methotrexat (6-Mercaptopurin oder Etoposid) bei Nichtansprechen/Therapierefraktärität ggf. Cytarabinoside (Ara-C) und 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CdA) (Myelotoxizität!) ggf. allogene Stammzelltransplantation

Prognose bei lokalisierter Histiozytose sehr gut Kinder > 2 Jahre ohne Beteiligung von Risikofaktoren: 5-Jahres-Überlebensrate: 100% Kinder <2 Jahre schlechtere Prognose? (häufiger Multisystembefall) abhängig von der Beteiligung von Risikoorganen gutes initiales Ansprechen auf systemische Chemotherapie ist prognostisch günstig Mortalität bei Beteiligung von Risikoorganen und schlechtem Ansprechen ca. 66% Reaktivierung bei multisytemischer Erkrankung in ca. 50%, meist in den ersten beiden Jahren (vor allem Knochenreaktivierung) bei Multisystembefall Spätschäden in ca. 70% (Lokalbefall 24%)

Nachsorge / Spätschäden nach Studienprotokollen Reaktivierung oder Spätschäden? krankheits- und therapiebedingte Schäden v.a. endokrinologische Spätschäden (35%) (Diabetes insipidus, Wachstumshormonmangel) orthopädische Beeinträchtigungen (Korsett) neurologische Schäden (ZNS-Beteiligung oder Nervenkompression bei Beteiligung von Wirbelsäule und Extremitäten) Leberinsuffizienz und Cholangitiden Hörstörungen bis Hörverlust Zahnprobleme maligne Erkrankungen (myeloische Leukämie, Hirntumoren, HCC) Endokrinologische Spätschäden durch Krankheit, Radiatio, Kortisontherapie

Literatur AWMF-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie in der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie: Langerhans-Zell-Histiozytose (2008) Gadner, H.; Gaedicke, G.; Niemeyer, C.; Ritter, J.; Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Springer Verlag 2006 Uptodate (2011): Langerhans-Zell-Histiozytose www.uptodate.com/contents/langerhans-cell-histiocytosis Dermatology Image Atlas: http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm/ Dermatology Information System: www.dermis.net

Zelltyp Gewebe Monozyten Knochenmark und Blut Gewebemakrophagen ubiquitär Alveolarmakrophagen Lunge Kupffer-Zellen Leber Pleuramakrophagen Pleura Peritonealmakrophagen Peritoneum Synoviazellen (Typ A) Synovia Mikroglia ZNS Plazentamakrophagen Plazenta Osteoklasten Knochen Epitheloidzellen Granulome Dendritische Zellen Langerhans-Zellen Haut