Parkin und parkinson Leipzig, 05.07.2019 Kraft, Alexander

PArkin 465 Aminsosäuren Genlocus: 6q26 (PARK2) E3 Ubiquitin-Protein-Ligase (6.3.2.19) Dopaminergene Neurone in der substantia nigra Gladkova, C., Maslen, S. L., Skehel, J. M. & Komander, D. Mechanism of parkin activation by PINK1. Nature 559, 410–414; 10.1038/s41586-018-0224-x (2018). https://parkinsonsdisease.net/basics/pathophysiology-what-is-it/

allgemeiner ablauf der Ubiquitinylierung ATP-abhängige Ativierung von E1 über Thioester Übertragung von Ub auf E2 Übertragung von Ub auf das Zielprotein über E3 https://www.hoelzel-biotech.com/de/infothek/protein-modifikationen/

Funktion Einleitung der Mitophagie UPD - Unique Parkin Domain Ubl - ubiquitin-like domain RING - Really Interesting New Gene IBR - in-between-RING REP - Repressor ACT - Aktivator Einleitung der Mitophagie Gladkova, C., Maslen, S. L., Skehel, J. M. & Komander, D. Mechanism of parkin activation by PINK1. Nature 559, 410–414; 10.1038/s41586-018-0224-x (2018). Sauvé, V. et al. Mechanism of parkin activation by phosphorylation. Nature structural & molecular biology 25, 623–630; 10.1038/s41594-018-0088-7 (2018). Nguyen, T. N., Padman, B. S. & Lazarou, M. Deciphering the Molecular Signals of PINK1/Parkin Mitophagy. Trends in cell biology 26, 733–744; 10.1016/j.tcb.2016.05.008 (2016). Jin, S. M. & Youle, R. J. PINK1- and Parkin-mediated mitophagy at a glance. Journal of cell science 125, 795–799; 10.1242/jcs.093849 (2012).

Funktion Schutz der Neuronen vor intrinsischer Apoptose verursacht durch kurzzeitigen zellulären Stress TNF-α – Tumornekrosefaktor α TNF-R1 – Rumornekrosefaktor-Rezeptor 1 LUBAC – linear ubiquitin chain assembly complex HOIP – HOIL-1 interacting protein HOIL 1L – heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase 1 OPA1 – mitochondrial Dynamin-like 120 kDa protein NEMO - NF-κB modulator IκBα - nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor alpha IKK - IκB kinase α & β Müller-Rischart, A. K. et al. The E3 ligase parkin maintains mitochondrial integrity by increasing linear ubiquitination of NEMO. Molecular cell 49, 908–921; 10.1016/j.molcel.2013.01.036 (2013).

Parkinson Inzidenz: Formen: weltweit 6,1 Millionen, in Dtl. ca. 400.000 Beginn meist zw. 50 und 60 Jahren, hereditär <40 Jahren Formen: idiopathisch (primär, ca. 75% der Patienten) Genetisch atypisch (durch andere neurodegenerative Erkrankungen verursacht) symptomatisch (sekundär; Medikamenten-induziert, Schwermetallvergiftung, Diabetes, Gehirntumore und –entzündungen, Trauma) https://www.parkinson-aktuell.de/ https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-212006/bewaehrte-therapien-und-neue-perspektiven/ https://www.parkinsonfonds.de/ https://medium.com/parkinsons-uk/what-brain-areas-are-affected-by-parkinsons-8c14dbf30954

Shulman, J. M. , Jager, P. L. de & Feany, M. B Shulman, J. M., Jager, P. L. de & Feany, M. B. Parkinson's disease: genetics and pathogenesis. Annual review of pathology 6, 193–222; 10.1146/annurev-pathol-011110-130242 (2011).

Symptomatik Typen nach Hauptsymptomen: Hauptsymptomatik: Akinetisch-rigider Typ Tremordominanz-Typ Äquivalenz-Typ Monosymptomatischer Ruhetremor Hauptsymptomatik: Akinese Rigor Tremor Posturale Instabilität Begleitsymptome: seelische und geistige Störungen vegetative Störungen sensorische Störungen https://www.parkinson-aktuell.de/ https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-212006/bewaehrte-therapien-und-neue-perspektiven/ https://www.parkinsonfonds.de/ https://www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/de/dokumente/tw_pflegepaedagogik/abb-61-18-typische-symptome-des-parkinson-syndroms.jpg

Therapie Physiotherapie Medikamentös Dopaminzufuhr: L-Dopa, Dopaminantagonisten Hemmung des Dopaminabbaus: MAO-B-Blocker (Monoamiooxidase B) COMMT-Blocker (Catechol-O-Methyltransferase) Rezeptorblockierung: NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Aspartat) https://www.parkinson-aktuell.de/ https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-212006/bewaehrte-therapien-und-neue-perspektiven/ https://www.parkinsonfonds.de/

Therapie Tiefe Hirnstimulation https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-212006/bewaehrte-therapien-und-neue-perspektiven/

Take Home Parkin = Ubiquitin-Protein Ligase (E3) der dopaminbildenden Neuronen in der Substantia nigra Allgemeiner Ablauf der Ubiquitinylierung Funktionen: Mitophagie, Schutz vor intrinsischer Apotptose Symptome Parkinson: Akinese, Tremor, Rigor, Posturale Instabilität Therapie: L-Dopa, tiefe Hirnstimulation

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