Die Huntingtonsche Krankheit Benjamin Roenneke

Struktur Definition der Huntingtonschen Krankheit Symptome CAG Repeat Proteine Huntingtin (Aufbau, Funktionen, Fehlfunktionen) Therapie

Definition der Huntingtonschen Krankheit (Chorea Huntigton) Benannt nach Dr. George Sumner Huntington Vererbliche Nervenkrank-heit Name Chorea (griech. = Tanz) → unkontrollierte Bewegungen, torkelnder Gang, Grimassen (www.wikipedia.org)

Definition der Huntingtonschen Krankheit (Chorea Huntigton) Früher als „Erblicher Veitstanz“ bezeichnet Häufigkeit 5 – 10 Erkrankte auf 100.000 Menschen Ursache: Veränderung des Huntingtin Gens (kurzer Arm des 4. Chromosoms) N-Term Huntingtin Proteins: mehr Glutamin als normal (Poly Q)

Symptome (physisch) Erste Symptome ab dem 35. bis 60. Lebensjahr Bewegungsunruhe von Extremitäten Steigerung: starke willkürliche Bewegungen der Muskeln → „Choreatische Hyperkinesen“ Schneiden von Grimassen, Schleudern von Armen und Beinen Schlucken und Sprechen fällt zunehmend schwer Tod nach ca. 15 Jahren

Symptome (psychisch) Abnahme der intellektuellen Fähigkeiten schon im Frühstadium Unbedachtes, impulsives Verhalten Fehlende Kontrolle über die Gesichtsmuskulatur soziale Probleme Depressionen Die Beschwerden gipfeln in einer Demenz

Vererbung von Chorea Huntington Autosomal dominant Bei einem Kranken Elternteil 50% der Nachkommen betroffen Männer u. Frauen gleich betroffen Selten Neumutation

Auswirkungen auf das Gehirn Verändertes Huntingtin: irreversibler und selektiver Neuronenverlust mit starker Akzentuierung im Striatum Das Striatum verkümmert durch Absterben der Neuronalen Zellen

CAG - Repeat Proteine Gesunde Menschen: 9-33 CAG Repeats im Huntingtin Gen Betroffene 38-250 CAG Repeats Poly Q führt zu Konformationsänderungen Auswirkungen: Verlust der eigentlichen Funktion (nicht immer) ABER: oft neue, fatale Funktionen

CAG - Repeat Proteine (Langer 2007) Huntingtin mit Poly Q: Unterdrückung der Transkription bestimmter Gene durch Inhibierung von Trankriptionsfaktoren Gain of function

CAG - Repeat Proteine Bildung von Proteinaggregaten z. B. bei Poly-Q Huntingtin (Zellkern und Cytoplasma) Kein Abbau durch Ubiquitin - Proteasom - System Diskussion: Aggregate als Schutz vor Toxizität; oder sind sie selbst toxisch?

Huntingtin 3.144 AS (350kDa) Im Menschen ubiquitär exprimiert Im ZNS mit größter Abundanz Kern, ER, Golgi, Cytoplasma, Synapsen Sequenzmotive mit unbekannter Funktion (Cattaneo et. al 2005)

Huntingtin in der Entwicklung Fehlt Huntingtin → Tod von Mäusen nach 8 Tagen Entwicklung verläuft auch mit mutiertem htt normal Huntingtin an Neurogenese beteiligt Fehlt htt so degenerieren die Zellen in Cortex, Striatum und Thalamus Nach Entwicklung: u. a. beteiligt an Transkription, axonal- und Vesikeltransport (Cattaneo et. al 2005)

Huntingtin als Schutz vor Apoptose Huntingtin verhindert die Apoptose Neuronaler Zellen Proteine, die an der Apoptose beteiligt sind werden gebunden Beispiel: Verhindern der Bildung eines komplexes aus HIPI und HIP1, der die Apoptose einleiten kann

Kontrolle von BDNF BDNF: brain derived neurotrophic factor Wichtig für das Überleben von Neuronalen Zellen im Striatum und für die Aktivität von cortico striatialen Synapsen Maus: BDNF Gen mit 4 variablen Exons + ein stetig eingesetztes Exon Variable Exons wohl für die Lokalisation des Proteins zuständig Huntingtin fördert die Transkription von BDNF

Kontrolle von BDNF Transkription in cortikalen Neuronen Transport von BDNF zum Wirkungsort (hier Striatum) (Cattaneo et. al 2005)

Kontrolle von BDNF Huntingtin bindet REST Keine Bildung eines Repressor T-Faktor Komplex Mutiertes Huntingtin kann kein REST binden (Cattaneo et. al 2005)

Huntingtin im vesikulären Transport Huntingtin (grün) interagiert mit dem HAP1 Indirekte Regulation der Bildung eines p150-HAP1-Dynein Komplexes Mutiertes Huntingtin bildet fehlerhafte Komplexe (Cattaneo et. al 2005)

Huntingtin an Synapsen Interaktion mit vielen Proteinen aus Cytoskellet und synaptischen Vesikeln (Endo-, Exocytose an Synapsen) Beispiel: PSD 95 (postsynaptic density protein) Bindet NMDA Mutiertes Huntingtin: bindet kein PSD 95 (mehr Aktivität der NMDA Rezeptoren)

Auswirkungen von mutiertem Huntingtin Bildung von Proteinaggregaten Transkriptionsinhibition (z.B. BDNF) Ausfall von Transportwegen Schutzfunktion vor Apoptose geht verloren (Zerstörung von Striatum, Cortex) An Synapsen: Überaktivierung, erhöhte Sensitivität, Exzitoxizität

Bisherige Therapie Anwendung von Beruhigungsmitteln (fördern jedoch häufig Depressionen) Antidepressiva (können wiederum die Chorea fördern) Neuroleptika gegen aggressives Verhalten (können aber spastische Anfälle hervorrufen)

Neue Therapieansätze Nervenzelltransplantation (Ethik Diskussion, Zellen aus abgetriebenen Feten) Züchtung Neuronaler Stammzellen BDNF zum Gehirn Problem: Oral aufgenommen → wird BDNF verdaut; Injektion durch Blut-Gehirnschranke unmöglich

Neue Therapieansätze Einsatz von Semipermeablen Kapseln, die Zellen enthalten, die Wachstumsfaktoren (z. B: CNTF) produzieren Suche nach einem alternativen Stoff, der die Aufgaben von Huntingtin übernimmt (z.B. BDNF Produktion)

Zusammenfassung Autosomal dominante Nervenkrankheit Ausgelöst durch erhöhte CAG Repeats Psychische und physische Symptome Degeneration der Neuronen in Cortex und Striatum CAG Repeat Proteine verlieren oft ihre eigene Funktion und erhalten neue (Gain of function) Huntingtin besitzt viele Funktionen Transkriptionskontrolle, Schutz vor Apoptose, Vesikeltransport, Regulation der Aktivität an Synapsen Therapie: bisher nur zur Linderung der Symptome Neue Methoden in der Entwicklung

Literatur J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current Opinion in Neurobiology 1998, 8, 425 G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691 E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum der Wissenschaft 2004, 1, 60 E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919 P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9 E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition, McGraw-Hill Companies 2000 Deutsche Huntington Hilfe e.V.: http://www.metatag.de www.onmeda.de www.wikipedia.de Vorlesung Prof. Dr. Langer im WS 2007/2008 im Institut für Genetik (Köln)