Bedeutung der neuen ITP-Therapie-Möglichkeiten bei Kindern Roswitha Dickerhoff Hämatologische Ambulanz Uni-Kinderklinik Düsseldorf

ITP im Kindesalter Definition: Thrombozyten < 100.000 /µl Nur 3% der Kinder mit ITP haben signifikante Blutungen Remission bei 15 % nach 1 Wo, bei 60 % nach 6 Wochen, bei 80 % nach 6 Mo, bei 90 % nach 12 Mo Nur < 10% der Kinder mit chron. ITP haben Blutungsprobleme, d.h. < 1% der Kinder mit ITP brauchen Therapie

Therapeutische Optionen 1916 Splenektomie 1958 Cortison 1981 IV Immunglobuline (Imbach) 1983 Anti – D Globulin (Salama) 2011 Thrombopoetin-Rezeptor- Agonisten ABWARTEN (WATCHFUL WAITING)

Unterschiede im ITP Verlauf Kinder Erwachsene Meist plötzlicher Beginn ♂ : ♀ = 1 : 1 Nach 12 Mo 10% chronisch Davon haben weniger als 10% Blutungsprobleme, d.h. weniger als 1% der ITP-Patienten brauchen nach 12 Monaten Therapie Meist schleichender Beginn Überwiegend Frauen Fast immer chronisch Ca. 9% Therapie-resistente, schwere Thrombopenie Mortalität ca. 4%: 50% ITP, 50% Infektion (Portielje Blood 2001)

Four-year old boy with 1000 plt/µl at diagnosis who was in remission after one week

Hauptprobleme der ITP bei Kindern Management der akuten (neu diagnostizierten) ITP Vermeiden von: Krankenhausaufent - halten, Knochenmarkspunktion, Verunsicherung der Eltern und unnötigen Medikamenten Individuelle Therapie bei < 1% der Patienten mit schwerer Blutungsneigung in chronischer Phase

Argumente gegen eine "Behandlung der Thrombozytenzahl" Elektronische Thrombozytenzählung ist ungenau im Bereich < 20 G/l große Thrombos (> 20 fl) werden nicht mitgezählt Mikropartikel (< 2 fl) werden nicht mitgezählt Die meisten Kinder mit Thrombozyten < 10 G/L haben wenig Blutungsneigung Lebensqualität der Kinder mit ITP wird durch Therapie verschlechtert (Nebenwirkungen!!)

Hirnblutungen (ICH) selten in ersten 48 Std. nach Diagnose Häufigkeit in ersten Wochen der ITP < 0,1% mehr als 50% der ICH bei chronischer ITP Auslöser: Trauma, Medikamente, virale Infekte, Gefäßfehlbildungen Prognose abhängig von früher Diagnose! ICH trotz Therapie ICH-Häufigkeit in Ländern, die viel IVIG einsetzen, ist gleichgeblieben seit 1981

Internationaler Consensus Report 1 / 2010 (Europa + USA) niedrigeThrombozytenzahl alleine ist kein Grund zur Behandlung Blutungsneigung ist wichtigstes Kriterium zur Therapieentscheidung

Graduierung der Blutungsneigung Blutungsgrad Management Grad 1: milde Blutungsneigung, wenige Petechien (< 100), < 5 Hämatome (< 3 cm), keine Schleimhaut-Blutungen Abwarten Grad 2: milde Blutungsneigung, viele Petechien ( > 100), > 5 große Hämatome ( > 3 cm), keine Schleimhaut-Blutungen Abwarten; Therapie in einigen ausgewählten Fällen (Sport?) Grad 3: mäßige Blutungsneigung, Schleimhaut -Blutungen Therapie in einigen ausgewählten Fällen Grad 4: schwere Schleimhautblutungen oder Verdacht auf innere Blutung Therapie

Neue ASH-Guidelines 2011 Zur Diagnostik keine KMP nötig Abwarten, wenn keine Blutung, ungeachtet der Plättchenzahl Impfungen sind bei ITP erlaubt Wenn Therapie nötig, PRD für einige Tage oder 0,8 g/kg IVIG

Kenntnisstand 2016 btr. ITP Auf Anfrage btr. 16 jähriger ITP-Patientin mit starker Periodenblutung wird vom pädiatrischen Hämatologen einer Universitäts-Kinderklinik die Splenektomie empfohlen, oder „vielleicht auch IV IG“ Kinder mit akuter ITP bekommen in etlichen Kliniken Thrombozyten (ohne schwere Blutungen) In der Mehrzahl der Kliniken wird nur auf die Thrombozytenzahlen reagiert

Konsequenzen für Deutschland 2016 (und USA!!) nicht zu erkennen Viele Ärzte kennen den internationalen Report bzw. die neuen ASH-Guidelines nicht bzw. wollen sie nicht zur Kenntnis nehmen In vielen Kinderkliniken gibt es „hausinterne Leitlinien“, die offiziellen werden ignoriert Viele Ärzte ertragen es nicht, abzuwarten Deshalb: Eltern von Kindern mit ITP sollten auf die offiziellen Leitlinien verweisen und auf Abwarten bestehen; „Gegen ärztlichen Rat“ die Klinik verlassen hat keine juristischen Folgen!!!

Lebensqualität bei ITP (Grainger Arch Dis Child 2013) 217 Kinder aus 6 Ländern, 87 neu diagnostizierte, 6 persistierende und 124 chron. ITP Bei 55% der Kinder wurde abgewartet (in England inzwischen bei 84 %!!!) Lebensqualität der unnötig behandelten Kinder war deutlich schlechter als der unbehandelten schlechteste Lebensqualität unter Cortison

Lebensqualität von 108 Kindern die leitliniengerecht behandelt wurden Kurze oder gar keine Krankenhausaufenthalte Alle gingen in Kindergarten bzw Schule (inklusive Klassenfahrten) Alle haben am Schulsport teilgenommen (mit Ausnahme Reck, Barren, Sprossenwand, Ballspiele mit harten Bällen) Alle bekamen sehr seltene Blutbildkontrollen 107 hatten keine schwere Blutung Abwarten hat keine Nebenwirkungen

Ratschläge (Verbote) für Eltern und Patienten mit chronischer ITP Kein Sport Schutzhelm tragen (Kleinkinder) Kein Kindergarten Kein Blasinstrument spielen (Trompete) Keine Reisen (aber ständige Klinikbesuche) Richterliches Verbot, an Klassenfahrt teilzunehmen Keine Flugreisen Blutbild 3 x pro Woche über Jahre Keine Impfungen Jährliche Knochenmarkspunktion

Neues 2016 2011 ASH Guidelines haben in Deutschland und USA nicht zum Umdenken geführt mehrere Studien zu Romiplostim und Eltrombopag bei Kindern

Eltrombopag 2010 für Erwachsene in Europa zugelassen, 2016 Zulassung für Kinder in EU Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist Kein Peptid, wird oral angewandt Stimuliert Megakaryozyten Nebenwirkungen in 80%

Bekannte Nebenwirkungen von Eltrombopag Kopfschmerzen Symptome eines Infektes d. ob. Luftwege Transaminasen-Anstieg Thrombosen > als bei Romiplostim Vermehrung des Retikulins (Kollagen-Fasern) im Knochenmark

Erfahrung mit Eltrombopag bei Kindern mit chr. ITP Bussel PETIT 2009-13 : Eltrombopag-Studie Phase II (doppel-blind, randomisiert, Plazebo) 67 Pat ITP > 6 Mo, Thr < 30 G/l Grainger PETIT2 2012-14 Phase II (12 Länder) : 92 Pat mit chron. ITP und Thrombos < 30 G/l, randomisiert (63 / 29) Beide Studien: ca. 40 - 60% der Patienten hatten Thrombos > 50 G/l während der Studienzeit (24 Wo) Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Infekte der ob. Luftwege

Bussel: Eltrombopag Phase II Studie 2009 - 2014 (GlaxoSmithKline) Ziel: > 50 G/l Thrombos mindestens einmal Blutungshäufigkeit unter Therapie? Lebensqualität ? Zeitspanne: 2009 – 2014 Geplante Patientenzahl: 70 (üblich für Phase II Studie sind 200 – 300 Patienten) Teilnehmer: USA, CA, UK, F, E

Romiplostim 2009 in Europa zugelassen f. Erwachsene Eiweiß (peptybody), das nicht dem körpereigenen Thrombopoietin ähnlich ist, aber so wirkt (erhöht die Thrombozyten-Produktion) Wenn AK gegen Romiplostim entstehen, wird nicht körpereigenes Thrombopoietin unwirksam gemacht

Bekannte Nebenwirkungen von Romiplostim Kopfschmerzen 63% Infekte der ob. Luftwege 63% Fieber 50% Nasenbluten 45% Müdigkeit 40% Thrombosen (5 - 9% bei Erwachsenen) Vermehrung des Retikulins (Kollagen-Fasern) im Knochenmark

Bussel Studie: Romiplostim bei Kindern Studienziel: Thrombowerte > 50 G/l Multizentrisch, randomisiert, Plazebo-kontrolliert, doppelt-blind Phase 1 (Wirkung ?) / 2 (Sicherheit?) Romiplostim: 17 Kinder 12 Mo – 18 J (USA, E, Austr.) ITP > 6 Mo, Thrombos =/< 30 G/l; keine Therapie ausser PRD; 8 Pt. splenektomiert, 1 Pt noch nie Therapie Plazebo: 5 Kinder R wöchentlich, Beginn mit 1 µg / kg KG /Woche ; Dosis angepaßt an Thr 50 – 250 G/l, Dauer 12 Wochen Wöchentlich klin. + Labor - Kontrollen Mittlere Dosis nach 12 Wo 5 µg/kg

Bussel-Studie Ergebnisse 15 / 17 Kindern > 50 G/l Thrombos für mindestens 2 Wo Keiner der Plazebo-Patienten erreichte > 50 G/l Thrombos 16 / 17 Studie-Kindern, 5 / 5 Plazebo Pt. mindestens 1 adverse event (Nasenbluten, Kopfschmerzen) Kein Todesfall Keine AK-Bildung

Tarantino/Bussel Studie Phase III random Tarantino/Bussel Studie Phase III random., doppelblind, Placebo kontrolliert, 24 Wo 2012-14, 62 Pt. (42 R / 20 Placebo) 1 – 17 Jahre, Thrombos < 30 G/l, ITP > 6 Mo, Blutungszeichen waren keine Kriterien 40 – 50 % der behandelten Patienten hatten Thrombos > 50 G/l, aber die Blutungs- Episoden waren nicht weniger, lediglich etwas kürzer; zusätzlicher Medikamenten-Bedarf identisch

Kritik an Bussel-Studie Geringe Patientenzahl, kurze Therapie-Dauer Aufnahmekriterium war ITP > 6 Mo (chron. ITP ist definierte als ITP > 12 MO) Patienten wurden nicht nach Blutungsneigung in Studie aufgenommen, sondern nach Thrombo-Zahlen Endziel der Studie war nicht Verringerung von Blutungs-Ereignissen, sondern > 50 G/l Thrombos Keine Aussage möglich über KM-Retikulin

Zusammenfassung Für die wenigen Kinder mit chron. ITP, die ständige Blutungsprobleme haben (< 1% der ITP-Kinder!) eröffnet Romiplostim / Eltrombopag evtl. neue Therapie-Möglichkeiten Eigene Erfahrung: keine Die Gefahr besteht, dass Romiplostim unkritisch angewandt wird (akute ITP; nur weil die Thrombos niedrig sind) und Kinder Nebenwirkungen ausgesetzt werden, die schlimmer als die ITP sind

Empfehlungen für initiale Therapie bei Blutung Prednison 1-2 mg / kg (maximal 14 Tage) Prednison 4 mg / kg / Tag 3-4 Tage IVIG 0,8 – 1 g / kg (bei schwereren Blutungen) Tranexamsäure Pille bei starken Periodenblutungen

Therapie mit Tranexamsäure (= Fibrinolyse-Hemmer) Lokal: Nasensalbe (200 mg T. auf 10 g Salbe) Mundspülung: 1 Ampulle (500 mg) auf 100 ml Wasser Systemisch: 10 - 20 mg / kg KG 3 x täglich 3 x 1g 3 Tage vor erwarteter Menstruation wenn Pille abgelehnt wird

Chronische ITP (12% nach 12 Monaten) > 90% aller Patienten haben keine ständigen Blutungen Pt. sollen PRD zu Hause haben für interkurrente Blutungen (virale Inf.) amb. Kontrolle 2x/Jahr Aktivitätseinschränk-ungen je nach Blutungs- neigung < 10% haben häufig oder ständig Schleim- hautblutungen Management schwierig, da Ansprechen auf Medikamente individuell sehr unterschiedlich; Cortison darf nicht > 5 Tage gegeben werden

Therapie-Empfehlungen für Pat. mit Blutungen bei chronischer ITP Tranexamsäure Rituximab Andere Immunsuppressiva (Aza, CSA, MMF = Mycophenolat Mofetil) Pille Splenektomie In seltenen Fällen: Thrombopoese-stimulierende Medikamente (Eltrombopag, Romiplostin)

Therapie je nach Blutungsneigung Nur Hautblutungen Abwarten mod. Mucosablutung Prednison 2 mg/kg/d x 3 Tage schwere Mucosablutung Prednison 4 mg/kg/d x 4 Tage oder IVIG 0,8 -1,0 g / kg x 1 Tag Pille bei Menorrhagie ICH Thrombozytenkonzentrat + IVIG 0,8 g/kg + Methylprednisolon 30 mg/kg IV EVTL: SPLENEKTOMIE Notwendigkeit der kurzfristigen Anhebung der Thrombos für elektive Eingriffe: PRD 2mg/kg/d X 5 d für unaufschiebbare Eingriffe: IVIG, Methyl-PRD IV

Schlussfolgerung Therapie darf nicht schlimmer sein als die Krankheit Sowohl die akute als auch die chronische ITP hat meist einen milden Verlauf bei Kindern. Bei der ITP im Kindesalter sollte eine risikoadaptierteTherapie gegeben werden. Ausführliche Information von Eltern / Patienten, Abwarten bzw. risikoadaptierte Therapie bei den wenigen Kindern, die bluten, hat sich bewährt. Eltern müssen Selbstbewußtsein und Zivilcourage zeigen wenn es um die leitliniengerechte Therapie, nämlich ABWARTEN, geht.