Das Myelom im Wandel der Zeit Medizinische Universität Wien Das Myelom im Wandel der Zeit Heinz Gisslinger Medizinische Universität Wien Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie

Das Multiple Myelom Inzidenz: 4/100000 Einwohner/Jahr 10% aller hämatologischen Neoplasien Altersgipfel: 65 Jahre 3% der Patienten sind < 40 Jahre

Myelomtherapie in den 70er Jahren

Changes in weight, haemoglobin concentration, platelet, total leucocyte, neutrophil, and lymphocyte counts during melphalan therapy Speed et al, 1964

Estimated percentage survival from the start of treatment of 276 patients suffering from myelomatosis admitted to the trial from 1 October 1964 to 31 July 1068 and followed until dealth or 31 May 1970. The median survival was 18 months MRC London (Witts IL et al, BMJ, 1971

Estimated percentage survival from the start of treatment of 276 patients suffering from myelomatosis divided into three groups according to the blood urea concentration at presentation MRC London (Witts IL et al, BMJ, 1971

Estimated percentage survival from the start of treatment of 274 patients suffering from myelomatosis divided into three groups according to the blood urea concentration at presentation C = Cyclophosphamid M = Melphalan U = Urea concentration MRC London (Witts IL et al, BMJ, 1971

Myelom-Management in den 80er und frühen 90er Jahren

Viscosity-protein correlation curves for patient 3 with IgA myeloma Viscosity-protein correlation curves for patient 3 with IgA myeloma. Symptomatic recovery occurred at an observed viscosity of 6.0 Ostwald Units (total protein of 12.0 g/dl) Beck et al, 1982

Prognose unter konv. Chemotherapie Mittl. Überlebenszeit: 3 Jahre 25% überleben 5 Jahre 5% überleben 10 Jahre Mittl. Überlebenszeit (nach Stadien): Stadium IA 5 Jahre Stadium IIIB 14.7 Monate

Prognoseparameter Tumormasse Kinetik d. Zellwachstums ß2-Mikroglobulin Labeling Index d. Plasmazellen M-Gradient CRP % d. KM-Infiltration IL-6 Osteolytische Läsionen Zytogenetik Hämoglobin Serumkalzium Albumin Thymidinkinase LDH etc.

Therapiemaßnahmen beim Multiplen Myelom Induktionstherapie: Alter > 65 Jahre: Melphalan + Prednisolon Kombinationschemotherapie Alter < 65 Jahre: Hochdosistherapie (± Radiatio) mit autologer Stammzelltransplantation Allogene Knochenmarkstransplantation Erhaltungstherapie: Interferon alpha Interleukin 2 Vakzination

Melphalan + Prednisolon vs. Kombinationschemotherapie Metanalyse von 18 Studien Patientenzahl: n= 3814 MP KCT 2-Jahresüberlebensrate (%) 57,5 55,5 Mittlere Überlebenszeit (Monate) 45-87 50-71 Gregory et al., 1992

Melphalan + Prednisolon vs. Kombinationschemotherapie Melphalan besser bei: Stadium II Performance Status 1-2 IgG-Myelomen Kombinierte Chemotherapie besser bei: Stadium III Gregory et al., 1992

Autologe KMT vs. Chemotherapie Chemo ABMT Patientenzahl (n) 100 100 Alter 58  5.2 57  64 Stadium II 23 28 Stadium III 77 72 Induktionstherapie VMCP / BVAP VMCP / BVAP (18 Zyklen alt.) (4-6 Zyklen alt.) TBI (8 GY in 4 Frakt.) Erhaltungstherapie IFN alpha IFN alpha Attal et al., 1996

Einfluß von prognostischen Parametern auf die Therapie des Myeloms Alter Therapie > 65 Konventionelle Chemotherapie > 50 < 65 < 50 Hochdosistherapie mit Stammzellentransplantation Prognose-faktoren

Autologe KMT vs. Chemotherapie Remissionsraten Chemo ABMT Patientenzahl (n) 100 100 Komplett 5 22 Sehr gut 9 16 Partiell 43 43 Minimal 18 7 Progression 26 12 Attal et al., 1996

Allogene KMT vs. Autologe Stammzelltransplantation Eine retrospektive Analyse, Björkstrand et al., 1996 Autologe SZT Allogene KMT Signif. p Patientenzahl (n) 112 112 Ansprechrate 86 % 12 % <0.00 Überlebenszeit (Monate) 34 18 <0.001 Relapsrate (48 Monate) 70 % 50 % <0.04 Zeit bis zum Relaps (Monate) 23 56 <0.02 Mortalität (24 Monate) 13 % 41 % <0.001

Risikoadaptierte Therapie des Multiplen Myeloms Zusammenfassung Alter < 65 Jahre: Autologe SZT (bis zum 70. Lj. bei gutem Perf. Status und günstigen Risikoparametern) Alter < 50 Jahre: bei Verwandtenspender ggf. allogene KMT Alter > 65 Jahre: Günstige Prognoseparameter: Melphalan + Prednisolon Ungünstige Prognoseparameter: Alkylantien + Vincristin + Prednisolon, Vincristin + Doxorubicin + Dexamethason (VAD), Idarubicin + Dexamethason

Prognosefaktoren bei Autologer SZT und Allogener KMT Autologe Transplantation: Stadium Komplette Remission Intensität der Vorbehandlung ß2 - Mikroglobulin Allogene KMT: Geschlecht Vorbehandlung Immunglobulinklasse

Metaanalyse; Ludwig et al., 1995 Stellenwert von Interferon alpha in der Therapie des Multiplen Myelomes Metaanalyse; Ludwig et al., 1995 Induktionstherapie CT vs. CT + IFN Ansprechrate + 8,5 % Rezidivfreies Überleben + 6 Monate Gesamtüberleben + 5 Monate Erhaltungstherapie Obs. vs. IFN Rezidivfreies Überleben + 7 Monate Gesamtüberleben + 7 Monate

Myelom-Therapie in der Ära der „Neuen“ Medikamente

Daten einer Phase II Studie Lenalidomid bei AL-Amyloidose Case Report und Daten einer Phase II Studie

Fallbeispiel: Multiples Myelom + Amyloidose (weiblich, 59 Jahre) Diagnose: MM (Smoldering Myeloma, Mai 1997), IgG-Kappa Therapiestatus: therapierefraktär (Melphalan, Dexamethason, Thalidomid, Doxorubicin) Ausgangsbefunde: IgG 6600mg/dl freie Leichtketten Kappa: 468mg/l Organmanifestationen: Neuropathie Darm (Malabsorptionssyndrom, Diarrhoe) Herz: Linksventrikelhyperthrophie, Relaxationsstörung Blutungsneigung Therapie: Revlimid: 25mg/Tag p.o. 3 Wochen, 1 Woche Pause Dexamethason: 20mg p.o. Tag 1-4 u. 9-12

Fallbeispiel: Multiples Myelom + Amyloidose (weiblich, 59 Jahre)

Lenalidomid bei Patienten mit primärer systemischer Amyloidose, Phase II Studie Patientenzahl: n=23 Organbeteiligung: Herz 61% Niere 70% Leber 22% Nervensystem 13% Dosis: Revlimid 25 mg/Tag, Tag 1-21 (neuerl. Zyklus Tag 29) Dexa 40mg p.o. Tag 1-4 und 15-18 Abbrüche: 9/23 (Tod 4, Nebenwirkungen 2, Progression 2, sonstige 1) Remissionen: hämatologisch 7 PR renal 2 Leber 2 Nebenwirkungen: Neutropenie 43%, Thrombopenie 26%, Haut 17% Dispenzieri et al, ASH 2005

Lenalidomid bei Patienten mit primärer systemischer Amyloidose, Phase II Studie Patientenzahl: n=23 Organbeteiligung: Herz 61% Niere 70% Leber 22% Nervensystem 13% Dosis: Revlimid 25 mg/Tag, Tag 1-21 (neuerl. Zyklus Tag 29) Dexa 40mg p.o. Tag 1-4 und 15-18 Abbrüche: 9/23 (Tod 4, Nebenwirkungen 2, Progression 2, sonstige 1) Remissionen: hämatologisch 7 PR renal 2 Leber 2 Nebenwirkungen: Neutropenie 43%, Thrombopenie 26%, Haut 17% Dispenzieri et al, ASH 2005

Lenalidomid bei Patienten mit primärer systemischer Amyloidose Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason hat bei Patienten mit primärerAmyloidose (assoziiert mit multiplen Myelom) einen günstigen Effekt bei relativ günstigem Nebenwirkungsprofil.

Myeloma Case 58 (50 at diagnosis) year-old male patient Diagnosed with IgG kappa myeloma (20.7.2007) ISS stage I Values at diagnosis: IgG 5740 mg/dl IgA 47.8 mg/dl IgM <30 mg/dl fLC κ 50 mg/dl fLC λ <8.2 mg/dl

1st therapy line Bortezomib+Bendamustine/Doxorubicin+Dexamethasone   Start Best End Th-L 1 (BAD) 23.07.2007 03.10.2007 IgG 5610 3810 IgA 47,8 <33 IgM <30 fLC κ 50 24,5 fLC λ <8,2 fLC ratio >6,1 >2,99 Response SD

Treatment lines BAD Therapy Duration BAD ~3 months

2nd therapy line Thalidomide+Dexamethasone   Start Best End Th-L 2 (ThalDex) 03.10.2007 28.11.2007 IgG 3810 2280 IgA <33 35,7 IgM <30 fLC κ 24,5 12,9 fLC λ <8,2 fLC ratio >2,99 >1,57 Response SD

Thalidomide+Dexamethasone Treatment lines BAD Thalidomide+Dexamethasone Therapy Duration BAD ~3 months Thal+Dex ~2 months

Time without therapy Start Best End 28.11.2007 16.01.2008 IgG 2280   Start Best End 28.11.2007 16.01.2008 IgG 2280 2230 IgA 35,7 33,1 IgM <30 fLC κ 12,9 13,3 fLC λ <8,2 8,5 fLC ratio >1,57 1,56 Response SD

3rd therapy line Lenalidomide+Dexamethasone   Start Best End Th-L 3 (LenDex) 16.01.2008 19.03.2009 25.04.2014 IgG 2230 729 1980 IgA 33,1 35,1 53,9 IgM <30 10,1 fLC κ 13,3 10,7 34,9 fLC λ 8,5 <7,88 12,5 fLC ratio 1,56 >1,14 2,79 Response PR SD

Treatment lines BAD Lenalidomide+Dexamethasone RevDex breaks BAD Lenalidomide+Dexamethasone Thalidomide+Dexamethasone Therapy Duration BAD ~3 months Thal+Dex ~2 months Len+Dex ~75 months (with breaks) 1. SCT 2. SCT

1st stem cell transplant   Before After 1.SCT 6.5.2008 2.6.2008 IgG 2010 1790 IgA 83.2 36.4 IgM <30 fLC κ - fLC λ fLC ratio Response

2nd stem cell transplant   Before After 2.SCT 28.4.2009 8.6.2009 IgG 1060 770 IgA 36.6 <33 IgM <30 fLC κ - fLC λ fLC ratio Response

Treatment lines BAD Lenalidomide+Dexamethasone RevDex breaks BAD Lenalidomide+Dexamethasone Thalidomide+Dexamethasone Therapy Duration BAD ~3 months Thal+Dex ~2 months Len+Dex ~75 months (with breaks) 1. SCT 2. SCT

4th therapy line Pomalidomide+Dexamethasone   Start Best End Th-L 4 (PomDex) 25.04.2014 12.09.2014 01.12.2014 IgG 1980 1560 2670 IgA 53,9 57,4 92,7 IgM 10,1 7,1 10,5 fLC κ 34,9 23 19,3 fLC λ 12,5 8,64 9,1 fLC ratio 2,79 2,66 2,12 Response SD

Treatment lines BAD Lenalidomide+Dexamethasone RevDex breaks BAD Lenalidomide+Dexamethasone Pomalidomide+Dexamethasone Thalidomide+Dexamethasone Therapy Duration BAD ~3 months Thal+Dex ~2 months Len+Dex ~75 months (with breaks) Pom+Dex ~8 months 1. SCT 2. SCT

Time without therapy Start Best End 01.12.2014 09.02.2015 26.05.2015   Start Best End 01.12.2014 09.02.2015 26.05.2015 IgG 2670 1920 3550 IgA 92,7 80,5 71,6 IgM 10,5 8,1 <4,6 fLC κ 19,3 20,4 23,8 fLC λ 9,1 11,3 7,45 fLC ratio 2,12 1,81 3,19 Response SD PD

5th therapy line Panobinostat+Bortezomib+Dexamethasone   Start Best End Th-L 5 (PanBorDex) 26.05.2015 07.07.2015 11.07.2015 IgG 3550 2260 2310 IgA 71,6 24,6 24,3 IgM <4,6 7,5 fLC κ 23,8 10,2 4,41 fLC λ 7,45 5,76 4,95 fLC ratio 3,19 1,77 0,89 Response SD

Treatment lines Panobinostat+Bortezomib+Dexamethasone BAD RevDex breaks Panobinostat+Bortezomib+Dexamethasone BAD Lenalidomide+Dexamethasone Pomalidomide+Dexamethasone Thalidomide+Dexamethasone Therapy Duration BAD ~3 months Thal+Dex ~2 months Len+Dex ~75 months (with breaks) Pom+Dex ~8 months Pano+Bort+Dex 1. SCT 2. SCT

6th therapy line Carfilzomib+Bendamustine+Dexamethasone   Start Best End Th-L 6 (CarfBenDex) 23.07.2015 08.09.2015 IgG 2300 2150 IgA 21,7 30,2 IgM 7,7 6,8 fLC κ 6,04 14,8 fLC λ 5,97 3,62 fLC ratio 1,01 4,09 Reponse SD

Treatment lines Panobinostat+Bortezomib+Dexamethasone BAD RevDex breaks Panobinostat+Bortezomib+Dexamethasone BAD Lenalidomide+Dexamethasone Pomalidomide+Dexamethasone Thalidomide+Dexamethasone Therapy Duration BAD ~3 months Thal+Dex ~2 months Len+Dex ~75 months (with breaks) Pom+Dex ~8 months Pano+Bort+Dex Carf+Benda+Dex Carfilzomib+Bendamustin+Dexamethasone 1. SCT 2. SCT

Current therapy Elotuzumab+Pomalidomide+Dexamethasone   Start Best Latest Th-L 7 (EloPomDex) 05.10.2015 14.12.2015 7.09.2016 IgG 2460 1300 1400 IgA 56,5 46,5 28,0 IgM 4,8 5 <5,2 fLC κ 19,9 15,2 6,43 fLC λ 9,05 8,82 4,07 fLC ratio 2,2 1,72 1,58 Reponse PR SD

Treatment lines Panobinostat+Bortezomib+Dexamethasone BAD RevDex breaks Panobinostat+Bortezomib+Dexamethasone BAD Lenalidomide+Dexamethasone Pomalidomide+Dexamethasone Thalidomide+Dexamethasone Therapy Duration BAD ~3 months Thal+Dex ~2 months Len+Dex ~75 months (with breaks) Pom+Dex ~8 months Pano+Bort+Dex Carf+Benda+Dex Elo+Pom+Dex ~12 months (ongoing) Carfilzomib+Bendamustin+Dexamethasone Elotuzumab+Pomalidomide+ Dexamethasone 1. SCT 2. SCT

Summary Patient has received 7 therapy lines + 2 stem cell transplants over the course of 9 years Six therapy lines were based on IMiDs, the current antibody-based therapy is also combined with an IMiD Longest treatment period by far was lenalidomide+dexamethasone maintenance therapy Best response was PR under the current therapy line Currently 7+th therapy with Darzalex + Bendamustine + Bortezomib + Dexamethasone

Danke für die Aufmerksamkeit