Endokrinologie Teil I (Einführung) Christian Grimm, PhD 11.11.12 Pharmakologie f. Naturwissenschaften & Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) 1

Teil II Schilddrüsenhormone 11.11.12 Vorlesung: Hormone Teil I Einführung Teil II Schilddrüsenhormone Teil III Insulin Teil IV NNR-Hormone Teil V Nebenschilddrüsenhormone Teil VI Sexualhormone 2

Die Endokrinologie ist die Lehre von den Hormonen. 11.11.12 Endokrinologie Die Endokrinologie ist die Lehre von den Hormonen. Hormone beeinflussen im Körper verschiedene Funktionen; die Initialisierung und Regelung dieser Funktionen erfolgt dabei a) kurzfristig (innerhalb von Minuten) b) mittelfristig (innerhalb von Stunden) c) langfristig (innerhalb von Tagen) Die hormonelle Nachrichtenübermittlung dauert daher wesentlich länger als die nervale! 3

11.11.12 Endokrinologie Der klassischen Definition nach sind Hormone chemische Nachrichtenträger, die in spezialisierten Zellen (Drüsenzellen) produziert werden. Von dort werden sie in das Blut sezerniert und gelangen zu ihren Zielorganen oder Zielzellen, wo sie ihre spezifische Wirkung(en) vermitteln. Diese Zielorgane (Zielzellen) besitzen entsprechende Rezeptoren für das entsprechende Hormon 4

Endokrinologie Wenn die Substanz mit dem Blut über weite Strecken bis zum Effektor-organ transportiert wird, bevor sie ihre Wirkung zeigt: endokrin Wirkung für die eigene Zelle bestimmt: autokrin - Wirkung für das Nachbargewebe bestimmt: parakrin  Hormone aus den Hormondrüsen werden auf dem Blutweg zu den Zielzellen transportiert, z. B. Schilddrüsenhormone zu den Muskelzellen. Daneben können Hormone auch unmittelbar auf Nachbarzellen der Herstellerzellen gebunden werden. Sie entfalten dann ihre Wirkung, ohne auf dem Blutwege transportiert worden zu sein. Dies nennt man parakrine Wirkung.Parakrin wirkende Substanzen sind neben Hormonen vor allem auch die in Nervenzellen synthetisierten Neurotransmitter.

11.11.12 Endokrinologie Übersicht über die hormonale Kontrolle Art der Sekretion Wirkung Beispiel autokrin Die durch einen Stimulus ausgeschüttete Substanz wirkt auf die produzierende Zelle zurück (Feedback) Eicosanoide Prostaglandine Thromboxane Leukotriene Lipoxygenasen hydroxylierte Fettsäuren etc. parakrin Die durch einen Stimulus ausgeschüttete Substanz wirkt auf die Nachbarzelle (lokale Diffusion) Melatonin Serotonin Releasing-Hormone Histamine endokrin Die durch einen Stimulus ausgeschüttete Substanz wird über die Blutbahn bis zum Zielorgan transportiert und wirkt erst dort. Thyroxin, Estrogen, Testosteron, Insulin neurokrin Die durch einen Stimulus ausgeschüttete Substanz tritt über eine Nervenendigung aus (keine Synapse sondern die Substanz diffundiert in die Umgebung) Substanz P für Motilitätssteigerung im Darm Stickoxid bewirkt z.B. Vasodilatation, Relaxation im Darm Hormone aus den Hormondrüsen werden auf dem Blutweg zu den Zielzellen transportiert, z. B. Schilddrüsenhormone zu den Muskelzellen. Daneben können Hormone auch unmittelbar auf Nachbarzellen der Herstellerzellen gebunden werden. Sie entfalten dann ihre Wirkung, ohne auf dem Blutwege transportiert worden zu sein. Dies nennt man parakrine Wirkung.Parakrin wirkende Substanzen sind neben Hormonen vor allem auch die in Nervenzellen synthetisierten Neurotransmitter. 6

Endokrines System = ? Endokrinologie 11.11.12 7 Hormone aus den Hormondrüsen werden auf dem Blutweg zu den Zielzellen transportiert, z. B. Schilddrüsenhormone zu den Muskelzellen. Daneben können Hormone auch unmittelbar auf Nachbarzellen der Herstellerzellen gebunden werden. Sie entfalten dann ihre Wirkung, ohne auf dem Blutwege transportiert worden zu sein. Dies nennt man parakrine Wirkung.Parakrin wirkende Substanzen sind neben Hormonen vor allem auch die in Nervenzellen synthetisierten Neurotransmitter. 7

Endokrines System = Kommunikationssystem 11.11.12 Endokrinologie Endokrines System = Kommunikationssystem Hormone aus den Hormondrüsen werden auf dem Blutweg zu den Zielzellen transportiert, z. B. Schilddrüsenhormone zu den Muskelzellen. Daneben können Hormone auch unmittelbar auf Nachbarzellen der Herstellerzellen gebunden werden. Sie entfalten dann ihre Wirkung, ohne auf dem Blutwege transportiert worden zu sein. Dies nennt man parakrine Wirkung.Parakrin wirkende Substanzen sind neben Hormonen vor allem auch die in Nervenzellen synthetisierten Neurotransmitter. 8

Neurone Endokrinologie • Neurone haben relativ feste Verbindungen, Hormone senden Informationen im ganzen Körper • Neuronale Verbindungen sind schnell (msec), hormonelle sind langsam (Sekunden/Minuten)

Neurone Endokrinologie • Neurone haben relativ feste Verbindungen, Hormone senden Informationen im ganzen Körper • Neuronale Verbindungen sind schnell (msec), hormonelle sind langsam (Sekunden/Minuten)

Neurone Hormone Endokrinologie • Neurone haben relativ feste Verbindungen, Hormone senden Informationen im ganzen Körper • Neuronale Verbindungen sind schnell (msec), hormonelle sind langsam (Sekunden/Minuten)

Neurone Hormone Endokrinologie • Neurone haben relativ feste Verbindungen, Hormone senden Informationen im ganzen Körper • Neuronale Verbindungen sind schnell (msec), hormonelle sind langsam (Sekunden/Minuten)

Hormondrüsen Zirbeldrüse (Epiphyse; Melatonin aus 11.11.12 Hormondrüsen Zirbeldrüse (Epiphyse; Melatonin aus Serotonin; Schlaf-Wach-Rhythmus)) Hypothalamus Hirnanhangdrüse (Hypophyse, HVL+HHL = Adeno- + Neurohypophyse) Schilddrüse, Nebenschilddrüse Nebennieren Bauchspeicheldrüse Gonaden (Keimdrüsen: Ovarien, Hoden) Pineal Gland: Schlaf-Wach-Rhythmus, Melatonin 13

Hormonproduzierende Zellen 11.11.12 Hormonproduzierende Zellen Endokrine Drüsen: Zellen bilden ein kompaktes Organ Hypophyse Schilddrüse Nebenschilddrüse Nebennieren Bauchspeicheldrüse Ovarien Hoden Diffuse endokrine Organe Zellen sind Bestandteil verschiedener Organe oder Gewebe Darm Herz Leber Niere Haut Fettgewebe Nervensystem

11.11.12 Hormone: Einteilung Zielzellen: vom Produktionsort entfernt Transport des Hormons durch Blutbahn Parakrin: benachbarte Zellen Autokrin: Produzierende Zelle= Wirkort Verschiedenen Arten der Kommunikation über Botenstoffe/Signalmoleküle 15

Hormone: prinzipielle Wirkmechanismen Diffusion Endozytose Rezeptoraktivierung Figure 1. Three ways that a steroidhormone can interact with a cell. (a) The classical model. The steroidhormone dissociates from its plasma carrier protein and diffuses across the cell membrane. After gaining entry to the cell, the free hormone binds to an intracellular receptor and alters gene transcription. (b) Receptor-mediated endocytosis. The steroidhormone, bound to its plasma carrier protein, is brought into the cell via a cell-surface receptor. The complex is broken down inside the lysosome, and free steroidhormone diffuses into the cell, where it subsequently exerts its action at the genomic level or undergoes metabolism. (c) Signalling through cell-surface receptors. The free steroidhormone alters intracellular signalling by binding to cell-surface receptors. The steroidhormone could exert these effects directly or could alter signalling by blocking the actions of peptide hormones. z.B. Megalin-Rez. und VitD3 z.B. Ionenkanäle

Hormone: prinzipielle Wirkmechanismen Adenylylcyclase α-Untereinheit wird nvom Rezeptor freigesetzt und aktiviert eine Adenylylcyclase cAMP aktiviert eine Proteinkinase A Phosphorylierung einer Phosphorylase-Kinase Regulation des Glykogenmetabolismus. Adrenalin (Muskel) oder Glucagon (Leber) aktivieren einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), an den ein Gs-Protein angedockt ist. Dessen α-Untereinheit hat GDP gebunden, welches anschließend mit GTP ausgetauscht wird. Dadurch wird die α-Untereinheit vom Rezeptor freigesetzt und aktiviert eine Adenylylcyclase (AC). Das dabei gebildete cAMP aktiviert eine Proteinkinase A (PKA), die wiederum die Phosphorylierung einer Phosphorylase-Kinase (PPK) katalysiert. Die dadurch stimulierte Kinase aktiviert katalytisch eine Glycogenphosphorylase (PYG), welche den Abbau von Glykogen zu Glucose-1-phosphat katalysiert. Proteinkinase A phosphoryliert gleichzeitig eine UDP-Glykogensynthase (GYS), welche dadurch inaktiviert wird und die Umkehrreaktion nicht mehr katalysieren kann. Kinase aktiviert katalytisch eine Glycogenphosphorylase Abbau von Glykogen zu Glucose-1-phosphat

Hormone Hypothalamus/Hypophyse Somatotropin Prolactin Oxytocin 11.11.12 Hormone Hypothalamus/Hypophyse Somatotropin Prolactin Oxytocin ADH = Vasopressin Schilddrüse Nebenschilddrüse Gonaden Estrogene/Gestagene Androgene Pankreas Insulin Glukagon Nebennierenrinde Glukokortikoide Mineralokortikoide Nicht hier: - Sexualfunktionen - Nahrungsaufnahme - E‘Lytes - GI-Hormone - Entzündungsmediatoren 18

Hormone Hypothalamus/Hypophyse Somatotropin Prolactin Oxytocin 11.11.12 Hormone Hypothalamus/Hypophyse Somatotropin Prolactin Oxytocin ADH = Vasopressin Schilddrüse Nebenschilddrüse Gonaden Estrogene/Gestagene Androgene Pankreas Insulin Glukagon Nebennierenrinde Glukokortikoide Mineralokortikoide Extravorlesung Katecholamine (Adrenalin, NA) Gastrointestinale Hormone RAA-System (Nierenphys.) ADH (Nierenphys.) Nicht hier: - Sexualfunktionen - Nahrungsaufnahme - E‘Lytes - GI-Hormone - Entzündungsmediatoren 19

Hormonelle Regelkreise 11.11.12 Hormonelle Regelkreise Vorwiegend peripher reguliert: Insulin, (reg. durch Glc, Inkretine, Gastrin,...) Aldosteron, (reg. durch RAAS-System, K+ Parathormon (PTH), reg. durch Ca2+ Wirkung von Hormonen beeinflussen direkt oder indirekt Die Faktoren die die Freisetzung regulieren Negative Rückkoppelung hält spiegel in Grenzen Komoplexer: Regelkreise, die über HTM kontrolliert werden 20

Hypothalamus und Hypophyse 11.11.12 Hypothalamus und Hypophyse Vorwiegend zentral reguliert: Schilddrüsenhormone Glukokortikoide Sexualhormone involviert: Hypothalamus Hypophyse Hypophyse = Hirnanhangsdrüse 21

Hypothalamus und Hypophyse 11.11.12 Hypothalamus und Hypophyse Hypothalamus Teil des Zwischenhirns (Diencephalon) mit Verbindungen zum Mittelhirn (Mesencephalon), dem Rautenhirn (Rhombencephalon), der Hirnrinde und dem Rückenmark zentrale Bedeutung bei Regulationsvorgängen: Hunger- und Durstempfinden, Körpertemperatur, Schweissekretion, Kreislaufsystem, Fettstoffwechselvorgänge, Sexualfunktionen etc. werden über den Hypothalamus gesteuert Verbindung zur Hypophyse über den Hypophysenstiel Hypophyse oberhalb des Os sphenoidale (Keilbeinhöhle) Durchmesser 1,2-1,4 cm Pineal Gland: Schlaf-Wach-Rhythmus, Melatonin 22

Regulationsketten verschiedener Hormone 11.11.12 Regulationsketten verschiedener Hormone Release factors Release inhibiting factors 23

Hormone der Hypophyse Neurohypophyse (HHL): ADH Oxytocin 11.11.12 Hormone der Hypophyse Neurohypophyse (HHL): ADH Oxytocin Adenohypophyse (HVL): ACTH (aus POMC) Glykoproteinhormone (TSH, FSH, LH) Wachstumshormon (GH) Prolactin 24

Hormone der Hypophyse Neurohypophyse (HHL): ADH Oxytocin 11.11.12 Hormone der Hypophyse Neurohypophyse (HHL): ADH Oxytocin Adenohypophyse (HVL): ACTH (aus POMC) Glykoproteinhormone (TSH, FSH, LH) Wachstumshormon (GH) Prolactin 25

Hypophysenvorderlappen 11.11.12 Hypophysenvorderlappen Jedes HVL-Hormon wird in einer eigenen Subpopulation von Zellen produziert (Beispiel hier GH)

Hormone des Hypothalamus 11.11.12 Hormone des Hypothalamus Hypophyseotrope Hormone: Liberine (releasing hormone: rh) Statine 27

Hormone des Hypothalamus 11.11.12 Hormone des Hypothalamus Hypophyseotrope Hormone: Liberine (releasing hormone: rh) - Statine Liberine: CRH: Corticotropin rh TRH: Thyrotropin rh GnRH: Gonadotropin rh GHRH: Growth hormone rh PRH: Prolactin rh 28

Hormone des Hypothalamus 11.11.12 Hormone des Hypothalamus Hypophyseotrope Hormone: - Liberine (releasing hormone: rh) - Statine Statine: GHRIH growth hormone release inhibiting hormone PIH: prolactin inhibiting hormone (=Dopamin) 29

Zusammenfassung allgemeine Hormonhierarchie 11.11.12 Zusammenfassung allgemeine Hormonhierarchie Hormonachsen: GHRH-GH-IGF-1 TRH-TSH-Schilddrüse (T3, T4) CRH-ACTH-NNR GnRH-FSH/LH-Gonaden Release factors Release inhibiting factors 30

Wachstumshormon (GH) und IGF-1 (Somatomedin C) 11.11.12 Wachstumshormon (GH) und IGF-1 (Somatomedin C)

Wachstumshormon (GH) und IGF-1 (Somatomedin C) 11.11.12 Wachstumshormon (GH) und IGF-1 (Somatomedin C) GH (Somatotropin) Wirkungen: IGF-1 vermittelt GH setzt IGF-1 frei (alle Gewebe, haupts. Leber) direkt Knochen, Muskel, Bindegewebe: Knochenwachstum Knorpelwachstum Muskelwachstum

IGF-1 und IGF-2 IGF-1 wird primär in der Leber produziert 11.11.12 IGF-1 und IGF-2 IGF-1 wird primär in der Leber produziert IGF-1 wird im Knochen produziert IGF-2 wird im Fetus produziert

Stoffwechselwirkungen des Wachstumshormons (GH) 11.11.12 Stoffwechselwirkungen des Wachstumshormons (GH) Kohlehydratstoffwechsel ↑ Blutzuckerspiegel (langfristig) ↓ periphere Insulinsensitivität (diabetogen) ↑ Glukosefreisetzung in der Leber Proteinstoffwechsel ↑ Aminosäureaufnahme in die Gewebe ↑ Aminosäureeinbau in Proteine Lipidstoffwechsel ↑ Lipolyse ↑Fettzellproliferation Insulin-Like Growth Factor ↑ IGF-1 Produktion

Stoffwechselwirkungen von IGF-1 (Somatomedin C) 11.11.12 Stoffwechselwirkungen von IGF-1 (Somatomedin C) ↑ Zellproliferation (Knochen, Knorpel, Muskel) ↑ Zelldifferenzierung ↑ Zellstoffwechsel Endokrine, autokrine and parakrine Funktionen ↑ Längenwachstum der Knochen (präpubertär) ↑ Dickenwachstum ↑ Knorpelwachstum ↑ Muskelaufbau

Somatotropin (Wachstumshormon) 11.11.12 Somatotropin (Wachstumshormon) Robert Wadlow, 2.72m

Akromegalie Ursache: meist Hypophysentumor Robert Wadlow, 2.72m 11.11.12 Akromegalie Ursache: meist Hypophysentumor Robert Wadlow, 2.72m

Somatostatin Gegenspieler von GH: Somatostatin 11.11.12 Somatostatin Gegenspieler von GH: Somatostatin hemmt die Bildung von Somatotropin in der Hypophyse

Therapie von Akromegalie bzw. Zwergwuchs 11.11.12 Therapie von Akromegalie bzw. Zwergwuchs Akromegalie Therapie: - Operation (Tumorentfernung) - Strahlentherapie - Octreotid (Sandostatin®, Somatostatin-Analogon) - Pegvisomat (GH-Rezeptor-Antagonist) Hypophysärer Minder- und Zwergwuchs Mangel an GH während der Wachstumsphase Ursache: Mißbildungen, Infektionen, Tumore des ZNS, Schädel-Hirn- Verletzungen, Geburtstrauma etc. Therapie: Somatotropin (Genotropin®)

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz Komplette oder partielle HVL-Insuffizienz Zielzellen: vom Produktionsort entfernt Transport des Hormons durch Blutbahn Parakrin: benachbarte Zellen Autokrin: Produzierende Zelle= Wirkort Verschiedenen Arten der Kommunikation über Botenstoffe/Signalmoleküle Ursachen: Tumore Verletzungen (Schädel-Hirn-Trauma, Geburtstrauma) Hirnnekrosen Entzündungen Autoimmune Reaktionen Unbekannt (idiopathisch)

Symptome des Somatotropin-Mangels Erwachsene mit angeborenem GH-Mangel körperl. Unterentwicklung kindl. wirkender Gesichtsausdruck kleine Hände verminderte Muskelmasse dünne, gläsern wirkende Haut Osteoporoserisiko erhöht Erwachsene mit spät erworbenem GH-Mangel Abbau von Muskelmasse Abnahme der körperl. Leistungsfähigkeit abnehmende Gedächtnisleistung Osteoporoserisiko mit spontanen Knochenbrüchen Anstieg der Blutfettwerte Herzmuskelschwäche steigendes Arterioskleroserisiko reduzierte Lebenserwartung

Ausfall von LH und FSH: Hypogonadismus - Ausbleiben der sexuellen Reife (bei Hypogonadismus in der Kindheit) Ausbleiben des pubertären Wachstumsschubs kleine Hände fehlende bzw. Verlust der Genitalbehaarung Rückbildung der Brustdrüsen Libidoverlust erektile Dysfunktion Rückbildung der Hoden verminderter Bartwuchs verminderte Talg- und Schweissekretion Depressive Verstimmungen

TSH-Mangel - niedriger Blutdruck verminderte Herzleistung erhöhtes Risiko einer Herzerkrankung Gewichtszunahme verminderte Nierentätigkeit Wassereinlagerungen Störungen im Fettstoffwechsel Anstieg des LDL Cholesterins Erhöhtes Arterioskleroserisiko Erhöhtes Infektionsrisiko der oberen Luftwege Depressive Verstimmungen, Angstzustände Neigung zu Anämie Zyklusstörungen Fertilisationsstörungen Libidoverlust Potenzstörungen körperliche Trägheit, Müdigkeit Kälteempfindlichkeit, Frieren Haarausfall, spröde Nägel

ACTH-Mangel NNR/Glukokortikoide (Morbus Addison)

v.a. während einer Schwangerschaft von Bedeutung Prolactin-Mangel v.a. während einer Schwangerschaft von Bedeutung -Prolactin stimuliert Reifung der Milchdrüsen im Verlauf der Schwangerschaft und stimuliert die Milchproduktion nach der Geburt (Laktation) -Sekretion von Prolactin wird inhibiert durch Dopamin