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bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!
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ZELLE SIGNALE: REAKTION: Hormone Stoffwechsel Neurotransmitter
Proteinsynthese ZELLE mRNA Cytokine Morphologie Fettsäurederivate Differenzierung Licht Signalweiterleitung Duft
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BEDEUTUNG der SIGNALTERMINATION
. Schutz vor dauerhafter Zellerregung . Adaption der zellulären Antwort auf Änderung von externen Signalen . Integration von verschiedenen Signaltransduktionswegen
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SIGNALTERMINATION A kurzfristiges Signal - (sec-min) Reversibel
Inaktivierung der Signalmoleküle (z.B. chem. Modifikation, zelluläre Umverlagerung, Protein-Protein Interaktion) Schnelle Reaktion auf Signalveränderungen
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SIGNALTERMINATION A SIGNALTERMINATION B
kurzfristiges Signal - (sec-min) SIGNALTERMINATION B andauerndes Signal – (Stunden-Tage) Irreversibel Inaktivierung der Signalmoleküle (z.B. proteolytischer Abbau, Verminderung der Neusynthese) Reversibel Inaktivierung der Signalmoleküle (z.B. chem. Modifikation, zelluläre Umverlagerung, Protein-Protein Interaktion) dauerhafte Umstellung des Zellverhaltens bei chronischen Milieuveränderungen Schnelle Reaktion auf Signalveränderungen
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Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
(GPCR) am besten untersuchtes Rezeptorsystem bezüglich Signaltermination über 2000 Artikel in den letzten 5 Jahren zu diesem Thema ! Grund: Gene im humanen Genom 1000 Gene für GPCR! 45% der in den letzten 10 Jahren entwickelten Pharmaka wirken auf GPCR weites Spektrum von Liganden: Neurotransmitter, Hormone, Chemokine, Prostanoide, Licht, Odorants beteiligt an Krankheiten: Bluthochdruck, chronische Herzfehler, endzündlichen Krankheiten, HIV, Opiatsucht
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM i - COOH Rezeptor
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+)
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+) Proteinkinasen (PKA, PKC)
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
[HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
[HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal externes Signal endokrines System transient [H]
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
[HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal externes Signal endokrines System transient [H] [H] liegt im Bereich der Kd des Rezeptors Signal
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
[HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal externes Signal endokrines System transient [H] [H] liegt im Bereich der Kd des Rezeptors Signal [H] [HR] Abschalten des Signals
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Agonisten-Entfernung aus dem Extrazellulärraum
- Mechanismen - Verdünnung Aufnahme durch spezifische Transporter Extrazellulärer Abbau Rezeptor-vermittelte Endozytose
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Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse)
Sarin Kokain
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Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse)
Sarin Kokain
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Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse)
Sarin Kokain
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+) Proteinkinasen (PKA, PKC)
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Desensitisierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR)
Signaltermination am Rezeptor Homologe Desensitisierung - Exclusive Hemmung des aktiven, Liganden-besetzten Rezeptors
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Desensitisierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR)
Signaltermination am Rezeptor Heterologe Desensitisierung - Hemmung eines Rezeptors nach Aktivierung eines anderen, heterologen Rezeptors Homologe Desensitisierung - Exclusive Hemmung des aktiven, Liganden-besetzten Rezeptors
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Desensitisierung und Phosphorylierung von GPCR
Beispiel: Angiotensin II Rezeptor: Ligand: Angiotensin II Funktion: potenter Regulator des Blutdrucks G-Protein: Gq second-messenger: InsP3 , Ca2+ Rezeptordesensitisierung:
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Desensitisierung und Phosphorylierung von GPCR
Beispiel: Angiotensin II Rezeptor: Ligand: Angiotensin II Funktion: potenter Regulator des Blutdrucks G-Protein: Gq second-messenger: InsP3 , Ca2+ Rezeptorphosphorylierung: Rezeptordesensitisierung:
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G-Protein gekoppelte Rezeptor Kinasen (GRKs)
Rezeptorerkennung Membrantargeting
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Translokation von GRK2/3
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Heterologe Rezeptor Desensitisierung und Phosphorylierung
Beispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP M3-R: Gq, IP3, Ca2+
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Heterologe Rezeptor Desensitisierung und Phosphorylierung
Beispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP M3-R: Gq, IP3, Ca2+ Heterologe Rezeptordesensitisierung Prä-Stimulus: Carbachol Stimulus: Isoproterenol Prä
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Heterologe Rezeptor Desensitisierung und Phosphorylierung
Beispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP M3-R: Gq, IP3, Ca2+ Heterologe Rezeptordesensitisierung Heterologe Rezeptorphosphorylierung Prä-Stimulus: Carbachol Stimulus: Isoproterenol Phosphorylierung des ß2-AR durch Stimulation mit Carbachol
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Arrestin - Adaptor bei der GPCR-Desensitisierung
Arrestine: Gewebe Lokalisation Vis. Arrstin Retina Cytosol ß-Arrestin 1 und 2 ubiquitär (NS, Lymph. Gewebe) cone-Arrestin Retina, Lunge D- E-Arrestin ubiquitär Erkennung des akt. Rezeptors Struktur 48 kD Clathrinbindung Phosphorylierungserkennung
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Arrestin - Adaptor bei der GPCR-Desensitisierung
Arrestine: Gewebe Lokalisation Vis. Arrstin Retina Cytosol ß-Arrestin 1 und 2 ubiquitär (NS, Lymph. Gewebe) cone-Arrestin Retina, Lunge D- E-Arrestin ubiquitär Erkennung des akt. Rezeptors Struktur 48 kD Clathrinbindung Phosphorylierungserkennung
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Agonisten-induzierte Sequestrierung von GPCR Beteiligung von Arrestin
Beispiel: Adenosin-R G-Protein: Gs Lokalisation von Rezeptor u. Arrestin Rezeptor Rezeptor Arrestin-GFP Arrestin Rezeptor + Arrestin-GFP Rezeptor + Arrestin
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Agonisten-induzierte Sequestrierung von GPCR Beteiligung von Arrestin
Beispiel: Adenosin-R G-Protein: Gs Lokalisation von Rezeptor u. Arrestin Rezeptor Rezeptor Arrestin-GFP Arrestin-GFP Rezeptor + Arrestin-GFP Rezeptor + Arrestin-GFP
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+) Proteinkinasen (PKA, PKC)
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GTPase-Funktion
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SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen
Regulators of G protein Signalling GTPase Activating Protein
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RGS-Proteine beschleunigen die Umwandlung von
SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen Regulators of G protein Signalling RGS-Proteine beschleunigen die Umwandlung von Ga-GTP zu Ga-GDP GTPase Activating Protein
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SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen
Regulators of G protein Signalling GTPase Activating Protein
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alle RGS-Proteine wirken
SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen Regulators of G protein Signalling alle RGS-Proteine wirken als GAPs!! GTPase Activating Protein
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gemeinsame Struktur aller RGS-Proteine
120 AA RGS-Domäne
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Funktionsmechanismus von RGS-Proteinen
Stabilisierung des pentavalenten Überganszustandes durch RGS
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+) Proteinkinasen (PKA, PKC)
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Inaktivierung von second-messengern
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Phosphatase (durch Li gehemmt) inaktiv inaktiv
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+) Proteinkinasen (PKA, PKC)
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Signaltermination findet auf allen Stufen der Signaltransduktion statt
ZUSAMMENFASSUNG Signaltermination findet auf allen Stufen der Signaltransduktion statt 1. Agonist: - Verdünnung, Aufnahme, Abbau 2. Rezeptor: - Phosphorylierung, Entkopplung vom G-Protein, Internalisierung, Recycling, Abbau,Verminderung der Neusynthese 3. G-Protein: GTPase Funktion, GAPs und RGS-Proteine
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Signaltermination findet auf allen Stufen der Signaltransduktion statt
ZUSAMMENFASSUNG Signaltermination findet auf allen Stufen der Signaltransduktion statt 4. second-Messenger: Hydrolyse, Dephosphorylierung, Reveresterung 5. Verstärkerenzyme (Kinasen): Feedback-Inhibition
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