Rho GDP dissociation inhibitor alpha ist ein prädiktiver Marker beim invasiven duktalen Mammakarzinom H. Ronneburg1, P. N. Span2, E. Kantelhardt1, A. Dittmer1, D. Schunke1, H.-J. Holzhausen3, F.C.G.J. Sweep2, C. Thomssen1 und J. Dittmer1 1Klinik für Gynäkologie, Universität Halle, 2Department of Chemical Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Centre,Nijmegen, Niederlande 3 Institut für Pathologie, Universität Halle EINLEITUNG Rho (ras related homologous) GTPasen sind wichtige Regulatoren der Zellmigration, Zelladhäsion sowie der Apoptose. In Tumorzellen werden sie mit einer Steigerung des Migrations- und Invasivitätspotentials in Verbindung gebracht. RhoGDIs (Rho GDP dissociation inhibitors) hemmen die Aktivität von RhoGTPasen in einem komplexen Regulationszyklus (Abb.1). Es sind drei RhoGDIs be- kannt: RhoGDIa, -b und -g. RhoGDIa ist ubiquitär ex-primiert. In Tumorzellen kann RhoGDIa die Estrogen-abhängige Transkription und die Sensitivität gegen-über cytotoxischen Agentien beeinflussen. DISKUSSION Eine hohe Proteinexpression von RhoGDIa im Tumor geht mit einer Reduktion des Rezidivrisikos bei Mammakarzinompatientinnen einher. Im Speziellen profitieren CMF-therapierte Patientinnen signifikant von hohen RhoGDIa-Leveln. Letzteres gilt auch, wenn die RhoGDIa-Expression auf der RNA-Ebene gemessen wurde. RhoGDIa könnte Tumorzellen ur-sächlich gegenüber Chemothera-peutika sensibilisieren, könnte aber auch ein Surrogatmarker sein. RhoGDI könnte ein wertvoller Bio-marker bei der Therapieentschei-dung beim Mammakarzinom sein. A B RNA RNA Abb. 3: Q-RT-PCR, Kaplan-Meier-Analyse: Brustkrebspatientinnen ohne (A) und mit (B) adjuvanter Therapie. Es ergibt sich keine signifikante Korrelation zwischen der Höhe der RNA-Level von RhoGDIa und dem krankheitsfreiem Überleben. Jedoch haben chemotherapierte Patientinnen einen tendenziell günstigeren Verlauf, wenn der RNA-Level hoch ist (B). . C D N+ Modifiziert nach Sahai et al. Nat Rev Cancer 2 (2002) 133-42 SCHLUSSFOLGERUNGEN Eine hohe Proteinexpression von RhoGDIa ist mit einem drei-fach geringeren Rezidivrisiko assoziiert. Der Effekt einer hohen tumor-alen RhoGDIa-Expression auf die Prognose ist abhängig von der Art der adjuvanten Be-handlung. Bei Mammakarzinompatien-tinnen, die mit einer Chemo-therapie nach dem CMF-Schema behandelt wurden, hat RhoGDIa einen signifikant günstigen Ein-fluss auf den Krankheitsverlauf. RhoGDIa könnte ein nützlicher prädiktiver Marker in Hinblick auf den Erfolg einer Chemotherapie beim Mammakarzinom sein. Abb. 1: Rho GTPasen-Zyklus RNA RNA FRAGESTELLUNG Die Bedeutung von RhoGDIa als Biomarker beim in-vasiven duktalen Mammakarzinom sollte erfasst wer-den. PATIENTENKOLLEKTIVE UND METHODEN Wir haben drei Gruppen unterschiedlich therapierter Patientinnen mit invasivem duktalen Mammakarzinom auf die tumorale Expression von RhoGDIa hin unter-sucht: Gruppe 1: N=72, keine adjuvante Therapie; Gruppe 2: N=73 und Gruppe 3: N=90, Anti-Estrogene und/oder Chemotherapie. Die RhoGDIa-Expression wurde auf RNA-Ebene mittels Q-RT-PCR in den Gruppen 1 und 2 und auf Proteinebene mittels IHC in Gruppe 3 bestimmt. Abb. 4: Subgruppenanalyse (nodal-positive Patientinnen), Q-RT-PCR, Kaplan-Meier-Analyse: ohne adjuvante Therapie (C) im Vergleich zu mit CMF-therapierten Patientinnen (D). Es besteht ein signifikanter Zusammen-hang zwischen hoher RNA-Expression von RhoGDIa und einem längeren ereignisfreien Überleben (p = 0,029). E F Protein ERGEBNISSE Der Einfluss der tumoralen RhoGDIa-Expression auf die Prognose wurde unter besonderer Beachtung der jeweiligen adjuvanten Therapie analysiert. Eine Kap-lan-Meier-Analyse (Abb. 3-5) zeigte keine Korrelatio-nen mit einer Ausnahme: Patientinnen mit einer hohen RhoGDIa-RNA-Expression, welche mit einer adjuvan-ten Chemotherapie nach dem CMF-Schema behan-delt wurden, hatten einen günstigeren Krankheitsver-lauf. Dieser Zusammenhang konnte in der immunhis-tochemischen Analyse ebenfalls gezeigt werden. Abb. 5: IHC, Kaplan-Meier-Analyse: Brustkrebspatientinnen mit endokriner adjuvanter Therapie (E) und mit CMF-Chemotherapie (F). Ein hoher Rho GDIa-Proteinlevel im Tumor korreliert mit einem signifikant günstigeren Krankheitsverlauf bei CMF-therapierten Patientinnen (p = 0,033) (F). Abb. 2: (A) Westernblot- und (B,C) immunhistochemische Analyse mit einem RhoGDIa-spezifischen Antikörper. RhoGDIa-positives (B) und RhoGDIa-negatives (C) invasiv-duktales Mammakarzinom. Abb. 6: Cox Regression, alle RhoGDIa-Proteinexpression-Daten: Brustkrebspatientinnen mit hoher RhoGDIa-Protein-expression im Tumor haben ein dreifach geringeres Risiko, ein Rezidiv zu bekommen als Patientinnen mit niedrigem RhoGDIa-Level, wenn gegen Nodal-, ER-status, Tumorgröße und Grading adjustiert wird.