SAILING Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir (DTG) vs. Raltegravir (RAL) bei vorbehandelten, INI-naiven Patienten

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DTG Studien mit vorbehandelten ERWACHSENEN HIV-PATIENTEN SAILING1 INI-naiv n=715 Phase III randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, multizentrische Nicht-Unterlegenheitsstudie mit: DTG (50 mg OD) + ART RAL (400 mg BID) + ART VIKING2 (Kohorte I) INI-resistent n=27 Phase IIb open-label, einarmige, multizentrische Studie (Kohorte I) mit: DTG 50 mg OD + OBR (ohne RAL) Phase IIb open-label, einarmige, multizentrische Studie (Kohorte II) mit: DTG (50 mg BID) + OBR (ohne RAL) Patienten mit ≥1 voll aktivem Medikament zur Optimierung an Tag 11 (nicht erforderlich in Kohorte I) VIKING2 (Kohorte II) INI-resistent n=24 VIKING-33 INI-resistent n=183 Phase III, open-label, einarmige, multizentrische Studie mit: DTG (50 mg BID) + OBR (ohne RAL) 1. Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708 2. Eron JJ, et al. J Infect Dis 2013;207:740–8 3. Castagna A, et al. JID 2014; 210:354-362 BID: zweimal täglich; OD: einmal täglich; OBR: Optimiertes Hintergrund Regime

Sailing: Studiendesign ARV-vorbehandelte, INI-naive Erwachsene HIV-1 RNA >400 Kopien/ml* Resistenz gegen ≥2 ARTs (ohne INIs) Stratifiziert nach HIV-1 RNA (≤ oder >50.000), DRV/r Einnahme und Anzahl voll aktiver Wirkstoffe im OBR DTG 50 mg OD plus OBR (n=354) DTG 50 mg OD plus OBR RAL 400 mg BID plus OBR (n=361) Screening (~Tag –21) Randomisierung (Tag 1) Zwischenanalyse Woche 24 Analyse Woche 48 Screeningphase Randomisierte Phase Open-label Phase Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 *Zwei aufeinander folgende Plasma HIV-1 RNA Messwertergebnisse ≥ 400 Kopien/ml oder höher (außer wenn >1000 Kopien/ml beim Screening) Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708 Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB

Baseline CharaKteristiKA DTG 50 mg OD (n=354) RAL 400 mg BID (n=361) Alter, median (Jahre) 42 43 Geschlecht, weiblich (%) 30 34 Rasse Weiß (%) 49 48 Afroamerikaner oder Afrikaner(%) 40 44 HIV-1 RNA, median (log10 Kopien/ml) 4,17 4,21 >50.000 Kopien/ml (%) CD4+-Zellzahl, median (Zellen/mm3) 205 193 HBV Koinfektion (%) 5 4 HCV Koinfektion (%) 9 13 Mediane Dauer vorheriger ART (Monate) 80 72 Resistenz gegen ≥3 Klassen (%) 47 51 Häufigste Hintergrund Regime, n (%) DRV/r, TDF 62 (18) 73 (20) LPV/r, TDF 40 (11) DRV/r, ETR 33 (9) LPV/r 36 (10) 35 (10) ATV/r, TDF 37 (10) DRV/r, MVC 23 (6) 19 (5) Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708

Anteil Patienten (%) mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml Bei vorbehandelten, INI-naiven Patienten : DTG - statistisch überlegene Wirksamkeit vs. RAL Adjustierte Differenz† im virologischen Ansprechen (95% KI) zu Woche 48: +7,4 zugunsten von DTG (0,7%, 14,2%); p =0,03 100 90 DTG 71% 80 70 60 Anteil Patienten (%) mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml 50 RAL 64% 40 30 20 DTG 50 mg OD (n=354) RAL 400 mg BID (n=361) 10 Baseline 4 8 12 16 24 32 40 48 Woche Die Veränderung der CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert zu Woche 48 war in beiden Gruppen ähnlich: DTG: +162 (151) Zellen/mm3; RAL: +153 (144) Zellen/mm3 (Mittelwert (SD)) *Die Analyse beinhaltet alle randomisierten Teilnehmer, die mindestens eine Dosierung des Studienmedikamentes erhielten. Ausgeschlossen wurden Teilnehmer eines Studienzentrums aufgrund Verletzung der “Guten klinischen Praxis”. SD: Standardabweichung †Adjustierte Differenz basiert auf stratifizierter Analyse nach Baseline HIV-1 RNA (> vs. ≤50.000 Kopien/ml), DRV/r Einnahme ohne primäre PI Mutationen und Baseline Phänotypischer Susceptibility Score (2 versus <2) Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708

DTG – geringere Anzahl von Therapieversagen vs DTG – geringere Anzahl von Therapieversagen vs. RAL zu woche 48 (snapshot) n/N (%) DTG 50 mg OD (n=354) RAL 400 mg BID (n=361) HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, n (%) 251 (71) 230 (64) Kein virologisches Ansprechena 71 (20) 100 (28) Keine virologischen Daten in Woche 48b 32 (9) 31 (9) Per Protokoll, HIV-1 RNA <50 Kopien/ml 238/325 (73) 225/340 (66) Adjustierte Differenz, % (95% KI) 7,5% (0,6, 14,3) Virologisches Ansprechen <50 Kopien/ml nach Baseline HIV-1 RNA ≤50.000 Kopien/ml 186/249 (75) 180/254 (71) >50.000 Kopien/ml 65/105 (62) 50/107 (47) Virologisches Ansprechen <50 Kopien/ml nach Hintergrund Regime Phänotypischer Susceptibility Scorec <2 70/104 (67) 61/94 (65) 2 181/250 (72) 169/267 (63) Einnahme von DRV ohne primäre PI Mutationen Ja 50/72 (69) 54/77 (70) Nein 201/282 (71) 176/284 (62) a HIV-1 RNA nicht <50 Kopien/ml, Therapieabbruch wegen fehlender Wirksamkeit; Therapieabbruch aus anderen Gründen, da <50 Kopien/ml; Änderung der ARV Therapie b Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen, Tod oder anderen Gründen, die nicht mit der Sicherheit in Verbindung stehen; fehlende Daten, jedoch weiterhin in der Studie c Zwei Studienteilnehmer mit Phänotypischem Susceptibility Score = 3 wurden in die Score = 2 Kategorie eingeteilt Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708

DTG - wirksamkeit, unabhängig von der Ausgangsviruslast RAL400mg BID (n=361) DTG 50mg OD (n=354) Anteil Patienten (%) mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml 186 249 180 254 65 105 50 107 30% der Patienten hatten eine Ausgangsviruslast >50.000 Kopien/ml Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708

DTG – Weniger Therapie-assoziierte INI-Resistenzen vs. RAL Anteil Patienten mit INI-Resistenz zu Woche 48: unter DTG signifikant geringer als unter RAL DTG 50 mg OD + OBR (N=354) RAL 400 mg BID + OBR (N=361) Protokoll-definiertes virologisches Versagen, n (%) 21 (6) 45 (12) INI Mutationen*, n (%) 4(1)† 17 (5) ‡ *Adjustierte Differenz: -3,7% (95% KI:-6,1%,-1,2%); p=0,003. Da das obere Limit des 95% KI- für den adjustierten Behandlungsunterschied kleiner war als 0, zeigte das Ergebnis einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von DTG. † Unter Behandlung aufgetretene INI-Mutationen: R263K, R263R/K, V151V/I; ein Patient mit T97A und E138T/A Mutation, jedoch wurde bei diesem Patienten anschließend festgestellt, dass bei Studienbeginn eine Q148 Mutation vorlag. ‡Ein Patient in jeder Gruppe wies bei Studienbeginn eine INI Resistenz auf. Substitutionen an Positionen R263 und V151 übertrugen keine hohe Resistenz gegen DTG (< zweifache Veränderung von IC50) oder Kreuzresistenz gegen RAL. Cahn P, et. al. Lancet 2013;382(9893):700-708 Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708 (appendix)

Dtg – gut verträglich mit wenig Therapieabbrüchen Nebenwirkungen (AE), n (%) in 48 Wochen DTG 50 mg OD (N=357) RAL 400 mg BID (N=362) Patienten mit Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führen, n (%) 4 (1) 11 (3) Schwere, medikamentenbezogen 2 (1)a 4 (1)b Tödliche Nebenwirkugen 3 (1)c Geringe Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen zu Woche 48 (1% für DTG und 3% für RAL) a DTG: 1 Hepatotoxizität, 1 Myositis und akutes Nierenversagen b RAL: 1 Blasenbildung der Mundschleimhaut und juckender Hautausschlag, 1 Pankreatitis, 1 Hepatitis, 1 Suizidgedanke c1 metastasiertes Adenokarzinom, 1 Multiorganversagen, 1 Zervixkarzinom Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708

DTG - Verträglichkeit während 48 Wochen vergleichbar zu Ral Nebenwirkungen, n (%) DTG 50 mg OD (n=357) RAL 400 mg BID (n=362) Nebenwirkungen (≥5% in either arm) Diarrhoe 71 (20) 64 (18) Infektion der oberen Atemwege 38 (11) 29 (8) Kopfschmerzen 33 (9) 31 (9) Übelkeit Husten 24 (7) Influenz 26 (7) Nasopharyngitis 23 (6) 22 (6) Harnwegsinfektion 18 (5) Erbrechen 20 (6) Müdigkeit 15 (4) Exanthem 19 (5) Arthralgie 10 (3) Oberbauchschmerzen 17 (5) 5 (1) Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708

dTG - gute verträglichkeit1 Ausgewählte Grad 3–4 Laborwertveränderungen DTG 50 mg OD (N=357) RAL 400 mg BID (N=362) ALT 9 (3%) 7 (2%) Cholesterin 6 (2%) 14 (4%) Kreatinin* 1 (<1%) Hyperglykämie 4 (1%) Lipase Gesamtbilirubin** 21 (6%) CPK * Wie beschrieben trat eine leichte Erhöhung des Serum-Kreatinins ein, aufgrund OCT2 Hemmung2 ** 16/21 Patienten in der Dolutegravir Gruppe und 11/14 in der RAL Gruppe erhielten ATV1 ALT: Alanin-Aminotransferase; CPK: Creatinphosphokinase 1 Adaptiert nach Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708 2. Koteff J et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4):990-996

Mittlere Veränderung des Kreatinins vom Ausgangswert (μmol/l Pharmakologische Wirkung von DTG auf das Serum-Kreatinin - klinisch nicht relevant Leichte Erhöhungen des Serum-Kreatinins traten in den ersten Wochen auf und blieben während 48 Wochen. stabil 1 Diese Veränderung wird nicht als klinisch relevant betrachtet, da die glomeruläre Filtrationsrate unverändert bleibt 2 Mittlere Veränderung des Kreatinins vom Ausgangswert (μmol/l * leichte Erhöhung des Serum-Kreatinins, aufgrund OCT2 Hemmung2 ALT: Alanin-Aminotransferase; CPK: Creatinphosphokinase Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708 Koteff J et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4):990-996

Pharmakologische Wirkung von DTG auf das Serum-Kreatinin - klinisch nicht relevant Leichte Erhöhungen des Serum-Kreatinins traten in den ersten Wochen auf und blieben während 48 Wochen. stabil 1 Diese Veränderung wird nicht als klinisch relevant betrachtet, da die glomeruläre Filtrationsrate unverändert bleibt 2 Nierenlaborwerte3 DTG 50 mg OD (N=357) RAL 400 mg BID (N=362) Veränderung des Serum-Kreatinins vom Ausgangswert (μmol/l), Mittelwert (SD) 11,1 (15.53)* (n=291) 5,1 (12,23) (n=283) Veränderung der Urin Albumin-Kreatinin-Ratio (ACR) vom Ausgangswert (mg/mmol), Mittelwert (SD) -0,33 (27,51) (n= 260) -0,56 (31,81) (n=253) * leichte Erhöhung des Serum-Kreatinins ein, aufgrund OCT2 Hemmung2 ALT: Alanin-Aminotransferase; CPK: Creatinphosphokinase Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708 Koteff J et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4):990-996 3.Adapted from Cahn P, et al. IAS 2013. Abstract WELBB03

SAILING: Zusammenfassung DTG - Statistisch überlegene Wirksamkeit vs. RAL bei vorbehandelten, INI-naiven Patienten 71% vs. 64% zu Woche 48 unter der Nachweisgrenze (p=0,03) DTG – Anhaltende Wirksamkeit unabhängig von der Ausgangsviruslast 62% der vorbehandelten Patienten mit HIV-1 RNA>50.000 Kopien/ml nach 48 Wochen unter der Nachweisgrenze Weniger Therapieversagen unter DTG Geringerer Anteil von Patienten mit INI-Resistenz unter DTG Geringerer Anteil von Patienten mit neu aufgetretener Resistenz gegen das Hintergrund Regime unter DTG DTG 50 mg OD – gut verträglich mit ähnlicher Verträglichkeit wie RAL 1% vs. 3% Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):700-708

Abkürzungen AE: Nebenwirkung KI: Konfidenzintervall ART: antiretrovirale Therapie ARV: antiretroviral ATV/r: Atazanavir/Ritonavir BID: zweimal täglich DRV/r: Darunavir/Ritonavir DTG: Dolutegravir ETR: Etravirin HBV: Hepatitis B Virus HCV: Hepatitis C Virus HIV: Humanes Immundefizienz-Virus INI: Integrase-Inhibitor KI: Konfidenzintervall LPV/r: Lopinavir/Ritonavir MVC: Maraviroc OBR: Optimiertes Hintergrund Regime PDVF: Protokoll-definiertes virologisches Versagen RAL: Raltegravir RNA: Ribonukleinsäure TDF: Tenofovir mITT-E: modified intent-to-treat exposed analysis OD: einmal täglich

Sicherheitsinformationen Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Tivicay® Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; gleichzeitige Einnahme von Dofetilid. Warnhinweise: Auftreten eines Immun-Reaktivierungs-Syndroms; Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen; Vorliegen der Integrase-Mutation Q148 in Kombination mit mehr als 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L741; engmaschige Überwachung bei gleichzeitiger Gabe von Metformin. Nebenwirkungen: Die am häufigsten unter Dolutegravir berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Gastrointestinale Nebenwirkungen.   Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Triumeq® Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe, gleichzeitige Einnahme von Dofetilid. Warnhinweise: Hypersensitivitätsreaktion gegen Abacavir oder Dolutegravir; da Triumeq Abacavir enthält, muss vor der Anwendung der HLA-B*5701 Status des Patienten überprüft werden, da Träger eine erhöhtes Risiko einer Hypersensitivitätsreaktion gegen Abacavir haben. Auftreten eines Immun-Rekonstitutions-Syndroms; eine kausale Beziehung zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko für einen Myokardinfarkt kann derzeit weder bestätigt noch widerlegt werden. Nebenwirkungen: Überempfindlichkeitsreaktionen, Immun-Rekonstitutions-Syndrom, Laktatazidose, Pankreatitis, Rhabodmyolyse, schwerwiegende Hautreaktionen, aplastische Anämie. Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Fachinformation.

Fachkurzinformationen   Diese Arzneimittel unterliegen einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Fachinformation Abschnitt 4.8. Tivicay 50 mg Filmtabletten. Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten; Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Tivicay: Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Natriumstearylfumarat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172). Triumeq: Jede Filmtablette enthält 50 mg Dolutegravir (als Natrium-Salz), 600 mg Abacavir (als Sulfat) und 300 mg Lamivudin. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Magnesiumstearat, Filmüberzug: Opadry II Violett 85F90057 bestehend aus: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol, Talkum, Eisen(II,III)-oxid, Eisen(III)-oxid. Pharmakotherapeutische Gruppe: Tivicay: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AX12. Triumeq: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR13. Anwendungsgebiete: Tivicay: Tivicay ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren. Triumeq: Triumeq ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 5.1). Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden. Gegenanzeigen: Tivicay: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Fachinformation im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (siehe Fachinformation Abschnitt 4.5). Triumeq: Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einen der in der Fachinformation im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Siehe Fachinformation Abschnitte 4.4 und 4.8. Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (siehe Fachinformation Abschnitt 4.5). Inhaber der Zulassung: ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Tivicay: EU/1/13/892/001, EU/1/13/892/002. Triumeq: EU/1/14/940/001, EU/1/14/940/002 Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur  http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Stand der Fachkurzinformation: September 2015 Hinweise zur Dosierung und Art der Anwendung: Tivicay: 50 mg (eine Tablette) einmal täglich für therapienaive Patienten oder solche ohne dokumentierte Integrase Inhibitor Resistenz. Zweimal täglich 50 mg bei bestimmten Begleitmedikationen (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin) und bei vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz bevorzugt mit einer Mahlzeit einnehmen. Triumeq: Die empfohlene Dosis von Triumeq® beträgt eine Tablette einmal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen. Triumeq® kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Triumeq® ist eine fixe Kombination und darf nicht für Patienten verschrieben werden, die eine Dosisanpassung benötigen (darunter: Patienten mit einer dokumentierten oder klinisch vermuteten Integrase-Inhibitor-Resistenz, bei denen Dolutegravir 50 mg zweimal täglich zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht werden soll). Monopräparate mit Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin stehen zur Verfügung. Die Patientensicherheit steht für GSK stets an oberster Stelle. Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/ Medizinmarktaufsicht in Übereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem für Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharmakovigilanzabteilung für die Erfassung dieser Informationen zur Verfügung. Sie erreichen uns telefonisch unter 01 / 970 75 – 0 oder schriftlich unter arzneimittelsicherheit@gsk.com.