10. Kölner Brustkrebskongress Neues aus der Reproduktionsmedizin zur Fertilitätserhaltung beim Mammakarzinom Dr. Marietta Kühr 21.01.2017  

positiver Effekt alleine durch Beratung² Gründung im Jahr 2006 ca. 80% der beratenen Patientinnen führen eine fertilitätserhaltende Therapie durch1 positiver Effekt alleine durch Beratung² Ovarbiopsie wird nicht bereut³ www.fertiprotekt.com 1 von Wolff M et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016² Lotz et al., Reprod Biomed online 2016³

Altersverteilung Mammakarzinom 2013 < 35 1026 35 - 39 1517 40 - 44 3288 < 40 Jahre 2543 Gesamt 71633 < 35 % 1,4% < 40 Jahre % 3,5% 5-JÜR 86% insgesamt http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2015/kid_2015_c50_brust.pdf?__blob=publicationFile http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.html

Besonderheiten einer Beratung über Fertilitätsprotektion beim Mammakarzinom Ovarialtoxizität der Chemotherapie? Fertilitätserhaltende Therapieoptionen beim Mammakarzinom? Einfluss der fertilitätserhaltenden Massnahmen auf das Mammakarzinom? Zeitpunkt einer Schwangerschaft nach Mammakarzinom? 15.10.2017

Sukumvanich et al., Cancer 2010 Ovarialtoxizität: Amenorrhoeraten nach Chemotherapie beim Mammakarzinom Prospektive Studie N = 466 Sukumvanich et al., Cancer 2010 15.10.2017

Ovarialtoxizität Risiko für Amenorrhoe beim Mammakarzinom ggf. nicht sehr hoch! Aber: Amenorrhoe = falscher Endpunkt! Wiederauftreten der Mens ≠ Fertilität! Vorzeitige Reduktion des Follikelpools Und: häufig lange antihormonelle Therapiedauer → altersabhängige Abnahme der Fertilität!! 15.10.2017

Fertilitätsprotektion beim Mammakarzinom – Kryokonservierung von Ovargewebe Indikation: Alter < 35 Jahre Stadium I-III Re-Transplantation 11/2011 in Bonn Orthotop: Ovar, Peritoneum Fossa ovarica Heterotop: Subkutan (Unterarm, Bauchwand) Ovarbiopsie 2011 in Bonn Kosten: ca. 1000 – 1500 € für OP 300-600€ Kosten Kryogebühr/Jahr 15.10.2017

Kryokonservierung von Ovargewebe - Erfolge 1. Geburt nach Re-Transplantation 20041 ca. 86 Geburten weltweit 2,3 Geburtenrate geschätzt auf 25-30% ca. 400 Ovarbiopsien/Jahr in Deutschland anatomischer Ort der Re-Transplantation nicht klinisch etabliert Dittrich et al., Fertil Steril 2015 Donnez et al., Lancet 2004 1 Jensen et al., J Assist Reprod Genet. 20162 Donnez und Dolmans, JARG 20153 15.10.2017

95 Re-Transplantationen (Tx) bei 74 Frauen Slow freezing Alter 31 +/- 5,9 Jahre bei Entnahme Orthotope Re-Transplantationen

N=30, erste Transplantation, POI* 6 Monate Subgruppenanalyse: N=30, erste Transplantation, POI* 6 Monate *POI = premature ovarian insufficiency van der Ven et al., Human Reproduction 2016

Kryokonservierung von Ovargewebe - Erfolge Schwangerschaftsrate am besten < 34 Jahre Alle Schwangerschaften spontan entstanden Gewebsaktivität nach 1 Jahr ca. 67% Schwangerschaftsrate insgesamt 33% Geburtenrate insgesamt 25% van der Ven et al., Human Reproduction 2016 15.10.2017

Kryokonservierung von Ovargewebe - offene Fragen anatomischer Ort der Transplantation? (geplante prospektiv-randomisierte Studie Fertiprotekt Clinical trials. Gov., NCT 02780791) Risiko der ovariellen Metastasierung beim Mamma-Ca? Geringe Datenmenge aus Autopsien Lobuläres Mamma-Ca: ca. 35% Risiko Duktales Mamma-Ca ca. 2,6%1 Metastasiertes Mamma-Ca ca. 25%² In Ovarbiopsien zum Fertilitätserhalt im Stadium I-IIIa keine Metastasen – Cave: nur kleine Biopsien untersucht!!³,4,5 → Risiko für nodalnegative Karzinome gering 1Harris et al., Br J Cancer 1984, ²Curtin et al., Obstet Gynecol 1994, ³Sanchez-Serrano et al., Hum Reprod 2009, 4Rosendahl et al., Fertil Steril 2011, 5Hoekman et al., Fertil Steril 2015 15.10.2017

Kryokonservierung von Ovargewebe - offene Fragen Risiko Ovarialkarzinom bei BRCA-Mutation? Lebenszeitrisiko Ovarialkarzinom 15-56%1 okkulte Ovarialkarzinome bei prophylaktischen Adnexektomien: 6% BRCA 1 2% BRCA 22 → prophylaktische Adnexektomie empfohlen bzw. Entfernung des retransplantierten Gewebes nach Erfüllung Kinderwunsch! 1Bougie and Weberpals, Int J Surg Oncol 2011 ²Finch et al., Gyneco Oncol 2006 15.10.2017

Voraussetzung: Ziel: Kosten: Fertilitätsprotektion beim Mammakarzinom – Kryokonservierung von befruchteten oder unbefruchteten Eizellen Voraussetzung: Gute Ovarialreserve Zeitfenster von max. 2-3 Wochen Ziel: Gewinnung von möglichst vielen Eizellen Verhinderung einer Verschiebung der Chemo Kosten: ca. 2000-3000 € (keine Kostenerstattung durch Krankenkasse)

Durchschnittliche Eizellzahl im Netzwerk Fertiprotekt bei insgesamt 809 Zyklen 2007-2013 Alter Eizellzahl < 30 J 11,7 31 -35 12,8 36 -40 8,4 > 40 4,6 Von Wolff et al., Reprod Biol online 2015 15.10.2017

Random Start Stimulation Stimulation unabhängig vom Zykluszeitpunkt möglich → kein Zeitverlust Eizellzahl gleich1 Befruchtungsrate, Schwangerschaftsrate, Fehlbildungsrate gleich2 Doppelstimulation möglich³ Rezidivrate nach ca. 5 Jahren nicht erhöht Eizellmenge signifikant höher nach 2 Zyklen 1Cakmak et al., Fertil Steril 2011 ²Chen et al., Fertil Steril 2015 ³Turan et al., Fertil Steril 2013

Random Start Stimulation Cakmak et al., Fertil Steril 2011 15.10.2017

Besonderheiten bei Mammakarzinom Ggf. GnRH-Antagonist GnRH-Analogon GnRH-Antagonist Letrozol Cabergolin FSH, hMG Gabe von Letrozol max. Östrogenspiegel im Letrozol-Zyklus ≙ periovul. Östrogenspiegel Zahl gewonnener Eizellen vergleichbar zu konventioneller Stimulation Befruchtungsrate und Schwangerschaftsrate vergleichbar Oktay et al., J Clin Endocrinol Metab 2006 / Pereira et al., Gynecol Endocrinol 2016

Erfolgsrate bei der Kryokonservierung von unbefruchteten bzw Erfolgsrate bei der Kryokonservierung von unbefruchteten bzw. befruchteten Eizellen bei Krebspatientinnen Überlebensrate nach Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen 92,3% Davon Befruchtungsrate 76,7% (61% auf Gesamtmenge) Klinische Schwangerschaftsrate 54,5% Fortlaufende Schwangerschaftsrate 36,4%1 cave: kleine Patientenmenge! 1-2 Embryonen Klinische Schwangerschaftsrate nach Kryo- konservierung von befruchteten Eizellen² ca. 16,34% für 1 Embryo ca. 25,18% für 2 Embryonen 1Martinez et al., RBM online 2014 ²DIR 2014

Medikamentöser Ovarschutz: GnRH-Analoga Rückversetzung des Ovars in präpubertäres Milieu? Aktivierung der Primordialfollikel ist FSH-unabhängig → nicht plausibel Direkte Wirkung am Ovar? Im Tierversuch Hemmung Apoptose Xu et al., Nature Medicine 2011

GnRH-Analoga Besonderheiten beim Mammakarzinom Problematik bisheriger Studien: Kurzes Follow-up Heterogene Patientenkollektive Unscharfe Endpunkte (Definition POI etc.) Hemmung der Wirkung von Chemotherapeutika bei hormonrezeptorpositiven Karzinomen?

PROMISE-GIM6-Trial, prospektiv randomisierte Studie N = 281, medianes Alter 39 Jahre Mamma-Ca ER + (ca. 80%) und ER – Disease-free-survival (DFS) gleich CTX + GnRH CTX p 5-year resumption of ovarian function 72,6% 64% 0,006 Pregnancies (5-year) 2,1% (n=8) 1,6% (n=3) 0,14 Lambertini M et al., JAMA.

POEMS Studie, prospektiv randomisiert Moore et al., NEJM 2015 POEMS Studie, prospektiv randomisiert n = 257 Patientinnen, n = 135 mit komplettem Follow-Up Medianes Alter 38 Jahre primäres, HR-neg. Mamma-Ca Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie Endpunkt POI nach 2 Jahren Amenorrhoe 6 Monate, FSH↑

POEMS Studie - Ergebnisse CTX + GnRH CTX p POI nach 2 Jahren (Amenorrhoe 6 Monate, FSH↑) 8% (5/66) 22% (15/69) 0,05 SSR* nach 5 Jahren 21% (22/105) 11% (12/113) 0,03 *SSR = Schwangerschaftsrate Moore et al., NEJM 2015

POEMS Studie – Disease-free-survival/Overall Survival Moore et al., NEJM 2015

TEXT/SOFT-Studie Fazit bezügl. GnRH-Analoga: negativer Effekt von GnRH auf CTX-Wirkung unwahrscheinlich

Aktuelle Metaanalysen zu GnRH-Analoga beim Mamma-Ca POI/ Menstruation SSR Prognose Mamma-Ca Fazit GnRH + CTX Elgindy et al. (Obstet Gynecol 2015) Munhoz et al. (Breast cancer 2016) Lambertini et al. (Ann Oncol 2015) Kein negativer Einfluss

AGO Mamma 2016

Kombinierte Verfahren von Wolff et al., Arch Gynecol Obstet 2011

Zeitpunkt Schwangerschaft nach Mammakarzinom Keine Evidenz für optimalen Zeitpunkt Ggf. nach wahrscheinlichstem Zeiptunkt für Rezidiv? HR + > 5 Jahre HR - > 3 Jahre

Ausblick Ort für Re-Transplantation? (geplante prospektiv-randomisierte Studie Fertiprotekt Clinical trials. Gov., NCT 02780791) Fertilitätserhaltung bei onkologischen Therapien Fertigstellung S2k-Leitlinie für Mai 2017 geplant Kostenübernahme durch die Krankenkassen?

www.fertiprotekt.com

Vielen Dank! www.fertiprotekt.de www.kinderwunsch-uni-bonn.de