ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon.

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1 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclinhaltigen, (neo-)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern GBG DIASATZ

2 Effekte der Chemotherapie am Ovar

3 (nach Block 1952, Gougeon 1994) Chemo therapie

4 POF Wirkungen der Chemo am Ovar
Chemo-Effekt ist zeit- und altersabhängig, in vitro: Zerstörung der Granulosazellen  Oozyten gehen kaputt Apoptose d. Pregranulosazellen  Untergang der Primordialfollikel Tiermodell: Chemo erhöht Abort-/ Fehlbildungs-Rate POF Meirow, D: Mol Cell Endocrinol Nov 27;169(1-2):123 Blumenfeld Z: Curr Opin Obstet Gynecol Oct;15(5):359 Ataya K, Moghissi K: Steroids Dec;54(6):607-26

5 Premature Ovarian Failure
POF Premature Ovarian Failure

6 Chemoth. – induzierte Ovarinsuffizienz
- Symptome - Psychisches Trauma  prämature Ovarialinsuff. Hitzewallungen, Schweissausbrüche Vaginalatrophie Dyspareunien Libidoverlust Stimmungsschwankungen Kognitive Dysfunktion Ängstlichkeit

7 Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe
Probleme > 1/3 aller neuen MaCa in Prämenopause Alter bei Geburt  (USA Alter bei Geburt >35 Jahre: 1980: 24%; %) Alter bei Erstgeburt  aggressivere Therapie  Gesamtüberleben  Ovarialinsuffizienz  Morbidität + Mortalität  HRT nach MaCa ?? HERS: JAMA 288;2002:58; Beral V: Lancet 362;2003:419 Holmberg L: Lancet Feb 7;363(9407):453 Minton SE Cancer Control 9;2002:466 Emens LA: Clin Ca Res 9, Suppl;2003:486s Friedlander M: Intern Med J Aug;33(8):372

8 Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe
Langzeit-Probleme Kognitive Funktion Vitalität  Lebensqualität  Klimax-Syndrom  besonders „junge“ Frauen leiden Reproduktion bei Nullipara Ganz PA: JCO 21;2003: 4184 Tchen N: JCO 21;2003:4175 Nystedt M: JCO 21;2003: 1836 de Haes H: JCO 21;2003:4510 Duffy CM: JCO;2005:766

9 Prävention POF

10 Modellvorstellung zum Einfluss der Chemotherapie auf die Ovarfunktion
Hypophyse GnRH FSH / LH Stimulation Ovar Aktivierte Follikel Zerstörung der aktivierten Follikel Chemo Hypothalamus Hypophyse Goserelin Keine Stimulation Ovar Ruhende Follikel Schutz der Follikel, Ruhigstellung durch Goserelin während der Chemotherapie Chemo

11 Chemo – GnRH Wirksamkeit
6 Affen einseitige Ovarektomie Chemo GnRH+Chemo 2. Ovarektomie Anzahl d. Follikel Differenz vor Chemo nach Chemo absolut % Chemo GnRH+Chem Ataya K:Biol Reprod Feb;52(2):365

12 Ovarschutz HR-negative Patn.

13 Ovarschutz HR-negative MaCa Patn.
Probleme? Nachteile: nein! Empfehlung: 3-4 Wo vor Chemo beginnen 3-4 Wo nach Chemo beenden Wiedereinsetzende Hormonproduktion ohne Bedeutung für mögliche okkulte Tumorzellen Aber: Amenorrhoische HR- Patn. Nachteile! ZORO = Zoladex Rescue of Ovarien Function

14 MaCa / andere Malignome
Ovarschutz: MaCa / andere Malignome

15 Patientin vor Chemotherapie
Multicenterstudie zur Ovar-Protektion mit Zoladex bei Lymphompatientinnen Patientin vor Chemotherapie Teilnahme an der Studie Rekrutierung begonnen ! Teilnahme abgelehnt Randomisierung Zoladex Orales Kontrazeptivum Kontrollgruppe Bestimmung v. LH, FSH, Prolaktin, E2, P, Testosteron, DHEAS, Inhibin im Abstand von 4 Wochen und 1, 3, 6 und 12 Monate nach Abschluss der Therapie. Weitere Kontrollen jährlich bis zur Menopause

16 „Treatment-related morbidity and long-term sequelae related to chemotherapy-induced amenorrhea are assuming greater importance as the number of breast cancer survivors increases.“ SE Minton & PN Munster: Cancer Control 9;2002:466

17 (Zoladex Rescue of Ovarien Function)
ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclinhaltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern

18 ZORO: Design R Design randomisiert, mulizentrisch, offen, Phase II
LKP Prof. Dr. med. Gerber, Uniklinik Rostock Zentren geplant 20 / ist 20 Patn Ziel 62 Patientinnen Einschluß 1. Pat: Ist: 8 ( ) Rekrutierung geplant 12 Monate Neo-/adjuvante Chemotherapie Stratifizierung per Zentrum R Neo-/adjuvante Chemotherapie + Goserelin * 3,6 mg /4 Wochen *Erste Goserlingabe >2 Wochen vor Start der Chemotherapie

19 ZORO: Studienziele Primäres Studienziel:  Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie Sekundäre Studienziele: Vergleich der Compliance, Nebenwirkungen, Lebensqualität, Menopausensymptoms – Skala, Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten, Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation, Schwangerschaftrate

20 ZORO: Einschlusskriterien
Schriftliches Einverständnis Vorliegen der komplette Baselinedokumentation bei GBG Alter 18 bis 45 Jahre Patientin wünscht Erhaltung ihrer Ovarialfunktion Spontane u. regelmäßige Menstruation vor Studieneintritt (FSH unter 20 mlU /ml) Histologisch gesichertes primäres uni- oder bilaterales Mammakarzinom mit Indikation zur anthracyclinhaltigen Polychemotherapie Hormonrezeptor-negativer Tumor (ER-/PR-) Keine klinische Evidenz für ein Lokalrezidiv oder Fernmetastrsierung; komplettes Staging innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt inkl. bilaterale Mammographie oder Brust-MRI, Röntengenthorax Karnofsky-Index > 80 % Lebenserwartung mind. 10 Jahre (unabhängig von Diagnose MCa) Normale Organfunktion inkl. Labor (Erythro-, Leuko- u. Thrombozyten, Serum Kreatinin, Bilirubin, Transaminasen) Kooperationsbereitschaft der Pat. für Therapie und Nachbeobachtung. Therapie u. Nachbeobachtung müssen am Zentrum durchgeführt werden.

21 ZORO: Ausschlusskriterien
Bekannte Hypersensitivität gegenüber Studienmedikation Vorherige zytotoxische Behandlung Verdacht auf (primäre oder sekundäre) Ovarialinsuffizienz Schwangere oder stillende Frauen; Für Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sie müssen auch adäquate, nicht-hormonelle Kontrazeptiva während der Studientherapie verwenden. Hormonelle Kontrazeptiva müssen vor der ersten Gabe von Goserelin abgesetzt werden. Andere schwerwiegende Erkrankungen oder medizinische Umstände, die verhindern, dass die Studie richtig verstanden wird und das Einverständnis zur Studie gegeben werden kann. Jeder maligne Zweittumor (früher u. gegenwärtig), außer Hautbasaliom oder in situ Karzinom der Cervix) Gleichzeitige experimentelle Behandlungen oder spezifische, systemische, antitumorale Therapien Gleichzeitige Behandlung mit Sexualhormonen. Die Behandlungen müssen vor Studieneintritt abgesetzt werden

22 ZORO: Pre-Study Screening
In Goserelin-Gruppe muss vor Beginn der CHT Supression der Ovarien nachgewiesen sein ! E2 >50 pg/mg und LH >10 ml/ml

23 ZORO: Behandlung und Nachbeobachtung

24 ZORO: Zentren Kiel, UFK Lübeck, UFK Rostock, UFK
Berlin, Charité Berlin Praxis Dr. Klare Düsseldorf, Luisenkrankenhaus Köln, UFK Stendal, Johanniterkrankenhaus Frankfurt, UFK Kassel, Elisabethen Kh. Marburg, UFK Erlangen, UFK Kempten, Klinikum München ,LMU München, Rot Kreuz Regensburg, Caritas St. Josef Neunkirchen, Klinikum Karlsruhe St. Vicentius Stuttgart Marienhospital Tübingen UFK

25 ZORO: Verantwortlichkeiten
Sponsor GBG Forschungs GmbH Schleussnerstr. 42 63263 Neu-Isenburg Leiter der klinischen Prüfung Prof. Dr. B. Gerber Universitätsfrauenklinik Rostock Südring 81, Rostock Tel: Projektmanagement Dr. Cecilia Hanne GBG Forschungs GmbH Tel: +49 (0) Fax: + 49 (0) Datenmanagement (IntTrial) / Biometrie SKM Creative Research Solutions Tel: +49 (0) Fax: +49 (0) SAE-Fax: - Die ZORO - Studie wird finanziell und mit Medikation durch AstraZeneca unterstützt -

26 ENDE

27 Optionale, zusätzliche Folien:
ZORO-Studienfolie mit Bildern Ergebnisse Zebra – Studie Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Knochendichte und krankheitsfreies Überleben Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter Amenorrhoe Folie zur „alten Frau“ nach Chemotherapie

28 (Zoladex Rescue of Ovarien Function)
ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclin-haltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern Primäres Studienziel:  Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie Sekundäre Studienziele: Vergleich der Compliance Nebenwirkungen Lebensqualität Menopausensymptoms – Skala Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation Schwangerschaftrate

29 ZEBRA - Wirksamkeit Krankheitsfreies Überleben > 2.5 Jahren unter Zoladex Einfluss der Amenorrhoe nach Therapieende 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Wiederkehr d. Menstruation Permanente Amenorrhoe Anteil Pat. lebend und krankheitsfrei Größe der Subgruppe bei 2.5 Jahre: 327 Patientinnen 1 (3.5) 2 (4.5) 3 (5.5) 4 (6.5) 5 Krankheitsfreies Überleben (Jahre) Jonat, W: JCO 20;2002:4628

30 Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Knochendichte und krankheitsfreies Überleben

31 Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter Amenorrhoe
Autor Shapiro CL, JCO 2001;19:3306 Powles TJ, JNCI 1998; 90:704 Saarto T JCO 1997; 15:1341 Delmas PD, JCO 1997; 15:955 Fogelman I, Osteop Int 2003;14:1001 Patien-tinnen 35 118* 22 26 43 Alter (med./ mittl. Jahre) 44 kA 47 kA  Knochendichteverlust nach > 1 Jahr in %  Schenkelhals - 4,6 kA - 1,9 KA - 6,5 Lendenwirbel - 7,7 - 4,0 - 6,8 - 2,7 - 4,5 *die meisten Patientinnen hatten Chemotherapie und Tamoxifen erhalten; kA = keine Angaben

32 Prämenopause  Postmenopause - Klimax-Syndrom
- Osteoporose - HRT - Urogenitale Atrophie Vom MammaCa geheilt, aber „alte Frau“ 

33 All others may have to present datas“
„In God we trust. All others may have to present datas“ Editor Arch Surg