Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz Universität Heidelberg Sektion Rheumatologie V. Med. Klinik

M. Sjögren

Sicca-Symptomatik bei M. Sjögren

Parotisbiopsat mit massiver lymphozytärer Infiltration CD4 + T-Zellen bei M. Sjögren

Hypergammaglobulinämie: Stimulation vieler B-Lymphozyten zur Immunglobulinproduktion Serumeiweißelektrophorese

M. Sjögren primär sekundär im Rahmen anderer Autoimmunopathien Kollagenosen (Systemischer Lupus Erythematodes, Mischkollagenose u.a.) Vaskulitiden Rheumatoide Arthritis Multiple Sklerose sekundär im Rahmen einer Graft-versus-Host-Disease (chronische Abstoßungsreaktion) (sekundär nach lokaler Bestrahlung; nicht immunmediiert)

Warum all das? Woher kommt es dazu? Warum gerade die Speichel-/Tränendrüsen?

Keine Ahnung!! Das heißt keine Beweise, aber viele Theorien

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Genetische Prädisposition Hormonelle Faktoren Umweltfaktoren Infektionen

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Genetische Prädisposition: Assoziation bestimmter HLA-Typen mit - der Entstehung von Autoantikörpern gegen Ro(SS-A) und La (SS-B) Europa: v.a. HLA-DQA1*0501/DQB1*0201 Bestimmte Art der Präsentation von Antigenen trägt zur Entstehung der Erkrankung bei?? - der Schwere der Erkrankung Interleukin-10 Promoter-Polymorphismen: kontrovers diskutiert

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Genetische Prädisposition: Chronische Abstoßungsreaktion kann zur M. Sjögren führen => Findet man Hinweise für eine chronische Abstoßungsreaktion bei Patienten mit M. Sjögren? z.B. kindlicher Immunzellen gegen den Körper der Mutter? Mikrochimerismus entsteht bei fast jeder Geburt Y-Chromosom-positive Zellen bei Müttern von Söhnen mit primärem Sjögren-Syndrom: auch hier widersprüchliche Ergebnissse, teils auch erhöht beobachtet bei Patientinnen mit Sklerodermie

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Hormonelle Faktoren: Sjögren-Syndrom v.a. Frauen Androgen-Defizienz bei Patientinnen mit Sjögren-Syndrom (Tränenfilmstabilität reduziert?)

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Infektionen: Hepatitis C-Virus Epstein-Barr-Virus Humaner T-Zell-Leukämie-Virus-1 HIV andere Retroviren? direkt oder indirekt, da teils bekannte Trigger für sekundäre Autoimmunphänomene

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Welche Bedeutung haben die spezifischen Autoantikörper für bzw. in der Entstehung des M. Sjögren? Typische Autoantigene: 52kDa SS-A/Ro, 60 kDa SS-A/Ro, SS-B/La Wie kommt es zu einer Immunisierung gegen diese intrazellulären Strukturen?

dsDNSSLE HistoneSLE Nukleosomen SLE, Sklerod. DNA topoisomerase Scl-70: Sklerodermie Jo-1 (t-RNA synthetase) Dermato/Polymyositis Ribonukleo-proteine SS-A (Ro) SS-B (La) Sjögren u.a. U1-Ribonukleo-proteinMCTD CentromereCREST Nukleäre granuläre Komponente PM-Scl: Sklerodermie PM-Scl: Sklerodermie Zytoplasma Zellkern

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Typische Autoantigene: 52kDa SS-A/Ro, 60 kDa SS-A/Ro, SS-B/La Wie kommt es zu einer Immunisierung gegen diese intrazellulären Strukturen? Fehlregulation des natürlichen (apoptotischen) Zelltodes? Überschießende Apoptose oder verminderte Beseitigung apoptotischer Zellfragmente?

apoptotischen Zelle Phase I der Apoptose Chromatin- kondensation Erscheinen des Nukleolus

apoptotischen Zelle Phase II der Apoptose Zellkern -kondensation zytoplasmatische Vakuolen

Reste einer spätapoptotischen Zelle Phase III der Apoptose Zellkernreste Apoptotische Bläschen („blebs“)

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Typische Autoantigene: 52kDa SS-A/Ro, 60 kDa SS-A/Ro, SS-B/La Wie kommt es zu einer Immunisierung gegen diese intrazellulären Strukturen? Fehlregulation des natürlichen (apoptotischen) Zelltodes? Überschießende Apoptose oder verminderte Beseitigung apoptotischer Zellfragmente? Casciola-Rosen et al. konnten zeigen, dass SS-A und SS-B tatsächlich in apoptotischen Bläschen vorkommen => Immunzellen zugänglich oder erkennbar durch strukturelle Veränderungen während der Apoptose?

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Wie kommt es von der Immunisierung gegen SS-A oder SS-B zur Entzündung der Speicheldrüsen? Vielleicht: -Immunisierung gegen Autoantigene plus -Bestimmter HLA-Typ plus -Virale Infekte plus -Überschießende Apoptose zur falschen Zeit/am falschen Ort plus -Hormonelle Stimuli

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Folge des Entzündungsreizes: Einwanderung CD4+ T-Lymphozyten Cyclosporin A lokal ist effektiv in der Therapie Einwanderung BLyS-positiver B-Lymphozyten anti-BLyS-Antikörper wird getestet anti-CD20 Antikörpertherapie Sekretion entzündungsfördernder „Immunhormone“ wie TNF-  TNF-  Blockade ist effektiv in der Therapie (umstritten) Zerstörung der Gewebestrukturen, der nervalen Regulation der Speichelsekretion => Sicca-Symptomatik

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Folge der chronischen Entzündung: Bildung sekundärer lymphatischer Strukturen in den Speicheldrüsen Massive Immunglobulinbildung Selten, aber häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung: Ausbildung von B-Zell-Lymphomen (durch massive chronische Entzündungsreize?)

Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung Zusammenfassung: Erster Auslöser der Entzündung nicht bekannt, aber Folgen der Entzündung Einwanderung CD4+ T-Lymphozyten Einwanderung BLyS-positiver B-Lymphozyten Sekretion entzündungsfördernder „Immunhormone“ wie TNF-a Zerstörung der Gewebestrukturen, der nervalen Regulation der Speichelsekretion  Sicca-Symptomatik Bildung sekundärer lymphatischer Strukturen in den Speicheldrüsen Massive Immunglobulinbildung Selten B-Zell-Lymphome