Parenterale versus intravenöse Verabreichung von Zytostatika: pharmakokinetische Aspekte Martin Czejka Department für Klinische Pharmazie und Diagnostik der Universität Wien und Austrian Society of Applied Pharmacokinetics

i.v. Infusion i.v. i.a. R0 kel R0 = Infusionsrate Distribution evtl. first pass effect

Übersicht i.v. Infusion short-time long-time cSS tmax, cmax t1/2el css wird erfaßt, wenn R0 über 5 x t1/2el beträgt AUC

i.v. Infusion: PK Parameter Short time ========================== tinf < 5 * t1/2el R0 cmax tmax t1/2el AUC, Vd, Cltot Long time ========================== tinf > 5 * t1/2el R0 css t1/2el

Prozesse für die Verfügbarkeit Einflussfaktoren: galenische Formulierung chemische Eigenschaften Organ Individuum Literatur B. Ernst und A. Vögli Moderne Pharmakokinetik 2010, Wiley-VHC Verlag

p.o. Gabe Resorption H+ kel kin OH- Distribution

Übersicht p.o. single dose

Übersicht p.o. multiple dose Dosis - Intervall 6 h 12 h 24 h Tagesdosis = 100 mg Cpeak Css cthrough

p.o.: PK Parameter Single dose tlag t1/2in cmax tmax t1/2el AUC, Vd, Cltot Multiple dose cpeak css cthrough t1/2el

Resoprtion Einfluss des Arzneistoffs Galenische Formulierung Lipophilie: günstig aber meistens schwach Säuren oder Basen => Ionisierung (pK-Wert): Nicht ionisiert => lipophil => hohe Resorption Ionisiert => sehr hydrophil => niedrige Resorption

Ionisierung

2. Resorption Einfluss der Physiologie Durchblutung – Blutfluss erhöht Darmflora: Enzyme Transporter pH-Wert GI-Motilität (=> Nahrung)

3. Resorption Einfluss der Nahrung Keine Nahrung, fasten: Absorption begünstigt Fette Nahrung: verzögerte Absorption, Volumen Motilität des Darmes – bei Nahrungsaufnahme erhöht Verzögerung der Magenentleerung bewirkt eine Verzögerung der Absorption Resorptionszeit muss ausreichend sein, sonst resultiert niedrige Bioverfügbarkeit + grosse Variabilität

Membranpassage Ionenepaar, Pinozytose, konvektiver Transport …..

Zusammenhang kin <> kel AUC bleibt unverändert AUC steigt an

Arzneistoff <> Metabolit Arzneistoff selbst ist pharmakologisch aktiv z.B.: Epirubicin, Doxorubicin Mitoxantron Paclitaxel, Docetaxel Fluorouracil Methotrexat Metabolit ist pharmakologisch aktiv z.B.: Irinotecan -> SN-38 Capecitabin -> 5FU Gemcitabin -> dFdCTP Cytosin Arabinosid -> araCTP Cyclophosphamid -> 4OH Met

Docetaxel: Variabilität 60 min Infusion Dosis 80 mg/m2 tmax zwischen 20 und 60 min cmax von 1000 bis 5000 ng/ml

Gemcitabine (dFdC)

plasma concentrations

irinotecan (CPT-11) Geringe Affinität zur Carboxylesterase

irinotecan (CPT-11)

SN-38

maximale plasma Konzentration (i.v.) dose compound 350 mg/m2 Delbaldo 250 mg/m2 Punt 70 mg/m2 Czejka CPT-11 [ng/ml] 8020 4450 1414 SN-38 [ng/ml] 84 62 44 % SN-38 1,0 1,4 3,1 Eine Verfünffachung der Dosis ergibt nur eine Verdopplung der SN-38 Konzentration im Blut, der Prozentsatz ist noch ungünstiger.

Erlotinib pKa = 5.42 Wasserlöslichkeit steigt unter pH=5.0 Maximum bei pH=2.0 Bioverfügbarkeit circa 55 %

Erlotinib, Tag 1: 100 mg cmax von unter 0.5 µg/ml bis über 4 µg/ml tmax von 1 bis 7 Stunden

Erlotinib, Tag 2 - 8: je 100 mg Range: < 0,5 µg/ml bis circa 5 µg/ml

capecitabine Hohe Affinität zur Carboxylesterase

1250 mg/m2 bid versus 1750 mg/m2 bid jeweils 30 min nach Nahrungsaufnahme

Capecitabine + erlotinib: CCB

Capecitabine + erlotinib: DFCR

sorafenib Tosylat

sorafenib Bioverfügbarkeit 35 – 50 % + fette Mahlzeit auf unter 30 % gesenkt => daher 1 h vorher oder 2 h nach einer fetten Mahlzeit einnehmen Empfehlung: 2*200 mg bidaily, ohne Mahlzeit Keine CYP3A4 inducer mitverabreichen tmax 3h Css nach 7 Tagen peak/through ungefähr Faktor 2 Proteinbindung 99.5 %

lapatinib Di - tosylat

Lapatinib 1250 mg einmal täglich d1-d21 Leberschaden: 750 mg einmal täglich Keine CYP3A4 Inhibitoren oder Grapefruit mit verabreichen Wenn nötig Dosisreduktion und TDM empfohlen Verfügbarkeit von Dosis, Frequenz des Dosis, Nahrungsaufnahme abhängig Fasten ist reproduzierbar Verabreichung nach einer Mahlzeit bedingt hohe Variabilität und nicht vorhersehbare Plasmakonzentartionen PK: Cmax nach 4 h Css nach 6 – 7 Tagen erreicht

i.v. Conclusio Vorteile 100 % bioverfügbar Leicht steuerbar Adaption von R0 über TDM Initialdosis möglich Nachteile Herstellung der Infusion Aufwand für Klinik + Patient Kosten

p.o. Conclusio Vorteile Einnahme unabhängig Kosten und zeitsparend in der Klinik Nachteile Compliance Membranpassagen Bioverfügbarkeit Interaktionen mit Nahrungsmittel Schwer zu steuern