KOLOREKTALES KARZINOM (Darmkrebs) FRÜHERKENNUNG - DIAGNOSE THERAPIE - NACHSORGE Priv.- Doz. Dr. A. Eickhoff 1) Prof. Dr. T. Seufferlein 2) Prof. Dr. J. F. Riemann 3) Medizinische Klinik II, Klinikum Hanau gGmbH Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm Gastro-Liga und Stiftung LebensBlicke, ehem. Direktor der Medizinischen Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH

DARMKREBS FRÜHERKENNUNG

Krebsneuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2010 Robert-Koch-Institut 2014 Männer Prozent Prostata 26,1 Darm 13,4 Lunge 13,9 Harnblase 9,3 Magen 3,6 Niere 3,5 Mund u. Rachen 3,7 Frauen Prozent Brust 31,3 Darm 12,7 Lunge 7,6 Gebärmutterhals 2,1 Eierstock 4,7 Haut 4,3 Magen 3,0

DARMKREBS HINTERGRUND Darmkrebs ist zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland Ca. 25.999 Menschen sterben jährlich an den Folgen des Darmkrebses (RKI 2010) Ca. 64.000 Personen erkranken alleine in Deutschland jährlich neu an Darmkrebs (RKI-Prognose 2014) Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines KRK: 6-7% Robert-Koch-Institut 2014

DARMKREBS- PRIMÄRPRÄVENTION WAS SIE TUN KÖNNEN Ernährung: 30-35g Ballaststoffe pro Tag von verschiedenen Nahrungsmitteln (5 Portionen Obst und Gemüse) Fett, rotes Fleisch und Alkohol reduzieren Lebensstiländerung: Nikotinkarenz körperliche Aktivität deutlich erhöhen (30-60 Min. moderate Bewegung pro Tag) Normalgewicht anstreben (BMI < 25) Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen DGVS-Leitlinie 2013

DARMKREBS - PRIMÄRPRÄVENTION Effekt von Mikronährstoffen und Medikamenten noch nicht eindeutig belegt Diskutierte Ansätze: Calcium Folsäure Aspirin / NSAR (zwar signifikante Inzidenzreduktion, Cave Nebenwirkungen) Statine Östrogene Ursodeoxycholsäure Phytopharmaka Antioxydantien Derzeit keine Empfehlungen! S3-Leitline KRK Update 2013

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KARZINOGENESE ChromosomenInstabilitäts-Pathway leichte Dysplasie mittelschw. Dysplasie schwere Dysplasie Normal Karzinom

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG CIN Pathway Chung et al Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Serrated-Pathway Leggett et al Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Mikrosatelliteninstabilität (MSI) Normales Epithel MLH1, MSH2, MSH6, MSH3, PMS1, PMS2 MSI Adenom TGFRBR2 IGFIIR Bax, MBD4, E2F4, TCF-4 Hypermethylierung MSI Karzinom Boland et al Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG HEILUNGSCHANCE Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei Dickdarmkrebs ist stadienabhängig Wird der Krebs im Stadium I erkannt, besteht eine Heilungschance von weit über 90%

DARMKREBS RISIKOVERTEILUNG Sporadisch 75 % Pos. Familienanamnese ca. 20 % Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom) 4-5 % Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) 1% Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) 1 % Diabetes mellitus Typ 2 1,5%

DARMKREBS Lebenszeitrisiko Jasperson et al. Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG MASSNAHMEN – ASYMPTOMATISCHE BEVÖLKERUNG Früherkennungsmaßnahmen (mit Evidenzgrad): seit Oktober 2002: Vorsorgekoloskopie ab vollendetem 55. Lebensjahr von Krankenkassen zugelassen, Wiederholung nach 10 Jahren wenn Erstuntersuchung o.B. (Grad der Empfehlung: B, Evidenz: 3b) jährlicher Okkultbluttest ( derzeit g-FOBT) ab 50, (alternativ kann ein i-FOBT angeboten werden) (Grad der Empfehlung: A, Evidenz: 1a, für i-FOBT Evidenz2a) Neuere Screening- Untersuchungen im Serum noch nicht hinreichend evaluiert (z.B. Septin 9 DNA methylation assay, DNA-Stuhltest) Öffentlichkeitsarbeit und Aufklärung von Bevölkerung und ärztlichen Kollegen DGVS Leitlinie: Z Gastroenterol 2013

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG OKKULTBLUTTESTUNG (FOBT) VORTEILE: ubiquitär verfügbar einfach in der Durchführung preiswert signifikante Reduktion von Inzidenz und Mortalität NACHTEILE: Sensitivität max. 50%, Spezifität 90% (Verbesserung durch immunologische Stuhltestes ( i-FOBT ) inzwischen belegt)

STUHLTESTE -GUAJAC- FOBT- Minnesota Colon Cancer Control Study: 18 Jahre Follow-up, 46.551 Personen Reduktion der Darmkrebsinzidenz um 20 % ! * * p<0,001 Kumulative Inzidenz des KRK (pro 100.000) Jahre Mandel et al., N Engl J Med 2000 DGVS- Leitlinie 2008/2013

STUHLTESTE -GUAJAC- FOBT: Mortalität- 3 Studien mit Endpunkt Mortalität, n= 245.217 Reduktion des RR an einem KRK zu versterben: 13% Number needed to screen*: 862 Patienten Problem: in dieser Meta-analyse keine signifikante Reduktion der Gesamt-mortalität KRK Mortalität gFOBT vs Kontrolle * Zur Vermeidung 1 KRK Moayyedi et al Am J Gastroenterol 2006

Langzeituntersuchung der Mortalität nach Früherkennung mit 1- oder 2-jährlichen gFOBT 30-Jahre Verlauf der Minnesota Colon Cancer Control Study mit 46,551 Teilnehmern randomisiert in Früherkennung mit jährlichen oder 2-jährlichen gFOBT oder kein Screening g-FOBT reduziert die KRK-Mortalität, nicht die Gesamtmortalität Reduktion des Risikos, am kolorektalen Karzinom zu versterben: 32% bei jährlichem g-FOBT 22% bei 2-jährlichem g-FOBT Shaukat et al, N Engl J Med 2013

IMMUNOLOGISCHE STUHLTESTE Prinzip Nachweis von menschlichem Blut mittels entsprechender Antikörper

IMMUNOLOGISCHE STUHLTESTE Sensitivität/ Spezifität für den Nachweis jeglicher Adenome Performance Characteristic Bionexia FOBplus Bionexia Hb/Hp Complex PreventID CC ImmoCARE-C FOB advanced Quick Vue IFOB HemOccult FOBT Sensitivity 35,8 % 58 % 29,6 % 11,4 % 18 % 45,2 % 5,4 % Specificity 81,9 % 58,8 % 81,8 % 96,7 % 92,9 % 70,2 % 95,9 % Immunologische FOBT besser als Hämoccult ( g-FOBT ) Hundt et al. Ann Int Med 2009

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG IMMUNOLOGISCHE FOBT (iFOBT) Sensitivität > gFOBT (Karzinom, Adenom) In anderen Ländern bereits Standard (Japan) Spezifität abhängig vom Cut-off Nicht blutende Läsionen werden nicht erkannt Höherer Preis ( 15€ vs. 5€ ) Erforderliche Anzahl von untersuchten Stuhlproben? Tests verschiedener Anbieter vergleichbar? Dezentrale Auswertung = zentrale Auswertung?

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KOLOSKOPIE NACHTEILE: invasiv (geringe) Komplikationsrate komplette Darmreinigung nötig keine allgemeine Akzeptanz VORTEILE: Kolon komplett einsehbar Biopsie und Polypektomie möglich höchste Sensitivität und Spezifität

KOLOSKOPIE Reduktion der Karzinom- inzidenz um 76-90 % ! 4% 2% 2 4 6 8 Jahre Kumulative Inzidenz Erwartete Inzidenz* Beobachtete Inzidenz Reduktion der Karzinom- inzidenz um 76-90 % ! Winawer et al., New Engl J Med 1993 *Mayo Clinic Kohorte (US) St. Mark`s Kohorte (UK) SEER Programm (US) DGVS- Leitlinie 2008/Update 2013

KOLOSKOPIE - MORTALITÄT …auch die KRK-Mortalität wird signifikant gesenkt (56%) Follow-up + Mortalität der Patienten 23 Jahre nach erfolgter Polypektomie aus der National Polyp Study *Mayo Clinic Kohorte (US) St. Mark`s Kohorte (UK) SEER Programm (US) Zauber A et al., New Engl J Med 2012

Senkung der Anzahl KRK durch Sigmoidoskopie/Koloskopie + Polypabtragung (Nurses Health Studie + Health Professionals Follow-up Studie: 88,902 Teilnehmer über 22 Jahre nachgesorgt, 1988 bis 2010) Variable Keine Kolo./Sigmo. Polypektomie Negative Sigmoidosk. Negative Koloskopie Altersangepasste HR für ein KRK 1.00 0.60 0.59 0.44 Polypektomie senkt das Darmkrebsrisiko um 40%, die unauffällige Sigmoidoskopie um 41%, die unauffällige Koloskopie um 56% Zahl proximaler KRKs durch unauffällige Koloskopie/Sigmoidoskopie (um 28%/10%) weniger gesenkt als die der distalen KRKs (um 76%/59%) KRKs > 5 Jahre nach Koloskopie zeigen häufiger den molekularen „CpG island methylator Phänotyp“ (KRKs auf dem Boden von SSA) Nishihara et al, NEJM 2013

KRK-Inzidenz/Mortalität bei über 50-Jährigen und Screening Raten in den USA (SEER-Datenbank) Beginn des KRK-Screenings in den USA mit Sigmoideoskopie, Koloskopie oder FOBT zwischen 1980-1990 Patel et al , CGH 2014

KOLOSKOPIE HINTERGRUND Der Goldstandard für KRK-Screening offene Fragen/ Probleme: Rechtsseitige Adenome/ Karzinome Verschiedene Pathologien (SSA, TSA, sporadic, MSI) übersehene Läsionen (Benefit nur für linksseit. Läsionen?!) adäquate Vorbereitung Untersucher-abhängige Methode Geringe Akzeptanz! (Gründe?) für jeden notwendig bei 6% Lebenszeitrisiko?

Koloskopie Techniken und Manöver Manöver -Rotation und Torquierung (in/gegen Uhrzeigerrichtung) Unterstützende Techniken -Gleitmittel -Kappen- Technik -Wasser- Koloskopie -CO2-Insufflation

KOLOSKOPIE Wasser-Technik Ziel: unsedierte Kolo mit besserer Übersicht 300ml warmes Wasser, Linksseitenlage, Applikation im Sigma Effekte Begradigung des Sigma weniger looping/ Schleifen warmes Wasser reduziert Kolonspasmen andauernde Spülung = bessere Übersicht! Resultate: signifikant weniger Schmerzen, bessere Sicht, höhere Adenomdetektionsrate (ADR) Leung et al., Gastrointest Endosc 2012

Kombination mit Wasser-Technik? KOLOSKOPIE CO2 - Insufflation Ziel: Reduktion von Schmerzen/ Dyskomfort während und nach der Koloskopie? RCT, n=205 pts. untersucht im Rahmen einer Screening-Koloskopie CO2 room-air Discomfort score (VAS) 3,67 4,71 Zeit (min.) 13,8 12,9 signifikant weniger Schmerzen, Untersuchungszeit gleich, keine Hyperkapnie Kombination mit Wasser-Technik? Rex et al., Endoscopy 2012

Ziel: höhere Adenomdetektionsrate, kürzere Untersuchungszeit? KOLOSKOPIE Kappen – Technik Ziel: höhere Adenomdetektionsrate, kürzere Untersuchungszeit? Holländische Multizenterstudie, n=1227 pts., Screening-Kolo Cap-assisted Standard Zökumintubation 99% 98% Intubationszeit (min) 8 9,5 ADR 29% 29% Decker et al., Endoscopy 2013 Gemische Resultate, Benefit vielleicht nur im rechten Kolon und hinter Falten

Stellenwert von NBI BILDGEBUNG Konventionell NBI-Filter BILDGEBUNG Stellenwert von NBI Japanische Multizenterstudie (6 Zentren), back-to-back colonoscopy, Ziel: ADR mit NBI Gruppe A 406 pts. (NBI-WL) und Gruppe B 407 pts. (WL-NBI) NBI-WL WL-NBI ADR 42,4% 42,6% Übersehensrate 21,1%* 27,8% Kein Vorteil von NBI über HD+ bzgl. ADR, aber: NBI reduziert vielleicht Übersehensrate im rechten Kolon Uraoka et al., Gastrointest Endosc 2011 *significant

BILDGEBUNG Standard (SD) versus High-Definition+ ? Hintergrund: HD+ besser als SD in Polyp- und Adenomdetektion ADR (Metaanalysis von 5 Studien) Britische Studie, n=70 pts. mit IBD Ziel: Rate an dysplastischen Läsionen detektiert durch SD vs. HD SD (162) HD (208) no. of visible target lesions 6 22* no. with flat lesions 2 10* HD signifikant besser als SD in gezielter Detektion von Dysplasien bei CU Subramaniam et al., Endoscopy 2011 *significant

UNTERSUCHUNGSQUALITÄT Qualität der Koloskopien im Praxisalltag. Untersuchung an 14139 Koloskopien über 15 Jahre in den Niederlanden In ca. 84 % Erreichen des Zoekums Trend zur Verbesserung innerhalb der letzten 15 Jahre Loffeld et al Digestion 2009

KOLOSKOPIE Problem: übersehene Polypen + Läsionen Prospektive Multicenterstudie (Terrace Studie) „Back-to-Back Colo“ mit 3d-Eye-retroscope wall N=448 pts. (Jan 2009 bis Jan 2010) Übersehensrate: alle Polypen 24%, Adenome 25% Signifikant reduziert, wenn zusätzlich 3d-Eye-retroscope Problem: Läsionen im linken Kolon und wenn >2 Polypen Conclusio: besondere Vorsicht wenn >2 Polypen + linkes Kolon Leufkens et al., Endoscopy 2012

KOLOSKOPIE Overall adenoma miss rate still up to 15-25%! „Does training count?“ Colonoscopy by GI-doctors vs. non-GI‘s Cancer miss rate: 3% vs. 13% Risk interval cancer: 1,0 vs. 1,39 Complications: 1,0 vs. 1,89 Overall adenoma miss rate still up to 15-25%! Retrospective cohort study (Medicare), n=174.352 ER-visits and hospitalization after screening colo: 3,2% Non-GI vs. GI: two-fold increased risk of perforation 45% more bleedings 31% more arrythmia‘s Adenoma miss rate decrease as case-load increase! threshold for trainee‘s: 140 colo‘s Friedland et Soetikno, Gastrointest Endosc 2012

KOLOSKOPIE „Intervallkarzinome“ ca. 75 % der Intervallkarzinome beruhen auf übersehene oder inkomplett abgetragene Läsionen Robertson et al , GUT 2014 10% der neoplast. Polypen von 5-20 mm inkomplett abgetragen 47.1% der 10-20 mm grossen SSAs inkomplett abgetragen Pohl et al , Gastroenterol 2013, 144, 77-80e1 Nur qualitätskontrollierte Koloskopie senkt zuverlässig der Mortalität am KRK Qualitätsmerkmale: ADR=Adenoma Detection Rate Rückzugszeit Intubation des Coecums DGVS S3-Leitlinie 2013

Die Adenomdetektionsrate (ADR) korreliert invers mit dem Risiko eines Intervallkarzinoms Adenom-Detektionsrate: Anzahl an Vorsorgekoloskopien eines Untersuchers bei der ein oder mehrere Adenome detektiert werden ADR Intervall-Karzinome (N) Hazard Ratio (96% KI) Unkorrigiertes Risiko N pro 10.000 Personenjahre Quintile 1: 7.35%-19.05% 186 1 (Referenz) 9.8 Quintile 2: 19.06-23.85% 144 0.93 (0.70-1.23) 8.6 Quintile 3: 23.86-28.40% 139 0.85 (0.68-1.06) 8.0 Quintile 4: 28.41-33.50% 167 0.70 (0.54-0.91) 7.0 Quintile 5: 33.51-52.51% 76 0.52 (0.39-0.69) 4.8 314.872 von 136 Gastroenterologen in den USA durchgeführte Vorsorgekoloskopien Corley DA et al. N Engl J Med 2014 Die ADR sollte bei 20-50% liegen DGVS S3-Leilinie 2013

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG INNOVATIVE SCREENINGVERFAHREN Ziel: Erhöhung der Teilnahme am Screening durch Erweiterung der Angebotspalette Kolon- Kapsel (CT – Strahlenexposition?! )- /MR- Kolonographie (noch experimentell) Neuere Endoskopie- Systeme: z.B. selbst navigierend Kolon- Kapsel CT- Kolonographie

INVENDO KOLOSKOP Einmalendoskop mit geringem Biegedurchmesser Keine Relativbewegung zur Darmwand durch Stülpschlauchtechnologie Steuerung über Joystick Ziel: schmerzarme Untersuchung ohne Sedierung Groth et al., Am J Gastroenterology 2011

ADR erhöht, v.a. hinter Falten erleichtertes Vorspiegeln Fuse KOLOSKOP „Rundum-Blick“ 340° 3 CCD-Chips integriert ADR erhöht, v.a. hinter Falten erleichtertes Vorspiegeln Gralnek et al., DDW 2013

KOLON-KAPSEL PillCam COLON 2 vs CT-Kolonographie bei vorausgegangener inkompletter Koloskopie 100 Patienten mit einer inkompletten Vorsorge-Koloskopie erhielten eine Kolon-Kapsel-Endoskopie (CCE) und eine CT-Kolonographie (CTC) gefolgt von einer Koloskopie bei positiven Befunden. Bei 98% komplette Evaluation des Kolons mit CCE oder CTC Spada et al Gut. 2014

LEBS - Oncoscope New screening tool for colorectal lesions? In Situ Low Coherence Enhanced Backscattering Spectroscopy Sensitivität Adenomdetektion 85-93% Roy et al, Gastroenterology 2012

Hohe Spezifität, v.a. in fortgeschrittenen Tumorstadien BLUTTEST Nachweis von Tumorzell- DNA im Blut durch tumor-spezifischmethylierte DNA Identifikation von SEPT9 als Biomarker für über 90% der Kolon- Karzinome Hohe Spezifität, v.a. in fortgeschrittenen Tumorstadien

KRK-SCREENING (BLUTTEST) Septin-9 (prospektive PRESEPT Studie) Plasma methylierte Septin 9 DNA ist ein Biomarker für das kolorektale Karzinom 7941 Personen über 50 Jahre die sich in USA oder Deutschland einer Vorsorgekoloskopie unterzogen haben 53 kolorektale Karzinome 3025 Adenome (ADR 44.8%) mSEPT9-DNA Nachweis mittel PCR im Plasma zeigte Sensitivität für das kolorektale Karzinom 48.2%, Spezifität 91.5% (vergleichbar mit FOBT) Stadienabhängige Sensitivität: I: 35% II: 63% III: 46% IV: 77.4% Sensitivität für fortgeschrittene Adenome nur 11.2% (nur gering höher als die Rate positive Tests von 9.1% bei Individuen ohne )Pathologie) Church et al, GUT 2014

„Multi-target DNA Stuhltest“ vs FIT 100 mBMP3, mNDGR4, mutKRAS, iHämoglobin, β-Aktin 9.989 Teilnehmer sDNA-Test FIT 100 P Sensitivität kolorektales Karzinom 92.3% 73.8% = 0.002 Sensitivität fortgeschrittene präkanzeröse Läsionen (Adenome+SSA) 42.4% 23.8% < 0.001 Sensitivität Polypen mit HGD 69.2% 46.2% = 0.004 Sensititvität für SSA > 1cm 5.1% Spezifität (nicht fortgeschrittene Polypen und negative Koloskopie) 86.6% 94.9% DNA-Stuhltest erkennt signifikant mehr Karzinome + fortgeschrittene präkanzeröse Läsionen als der iFOBT DNA-Stuhltest bei der Detektion von SSA > 1cm deutlich überlegen mehr falsch positive Ergebnisse als der iFOBT Imperiale et al, NEJM 2014, Heigh et al, PLoS ONE 2014

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG SCREENING VON RISIKOPATIENTEN Verwandte 1. Grades eines Pat. mit KRK: Koloskopie 10 Jahre vor dem Erstdiagnose-Alter des Indexpatienten; bei Auftreten des Karzinoms vor dem 60. Lj. Koloskopie der Verwandten spätestens ab dem 40.-45. Lj.; zunehmend differenzierte Empfehlungen je nach Risikoprofil HNPCC ( Lynch-Syndrom ) (Amsterdam/Bethesda-Kriterien): MSI in KRK Gewebe suchen bei Indexpat., erste genetische Beratung bei Risikopersonen mit 18. Jahren Koloskopie Screening ab 25 Lj. Jährlich, ÖGD + Endometrium-PE ab 35. LJ, optional prophylaktische HE+AE ab 40.LJ. FAP: APC-Gen bei 80 – 100 % positiv Koloskopie bei Trägern des APC-Gens, Sigmoidoskopie bei Kindern ab 10. Lj. Jährlich, Augenhintergrund

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG AKZEPTANZ Anspruchnahme der Früherkennungskoloskopie bei den GKV-Anspruchsberechtigten 2003-2012 16.7 Mio.Anspruchs-berechtigte zwischen 55-74 Jh. in der GKV ca 395.000 Kolo-skopien pro Jahr Zentralinstitut; Wissenschaftliche Auswertung 2013

10 Jahren Vorsorgekoloskopie in Deutschland (2002-2013) Prävention, Früherkennung und „Überdiagnose“ des KRK 4.4 Millionen Vorsorgekoloskopien in 55-79-jährigen von 2003-2012 (2.0 Millionen Männer, 2.4 Millionen Frauen) Mehr als 50% der Vorsorgekoloskopien zwischen 55 und 64 Jahre (Nur 2.5% bei ≥ 80 Jahre) Wenigstens eine Neoplasie (Adenom oder KRK) bei 28.5% der Männer und 17.6% der Frauen Schätzung der Rate verhinderter, früh erkannter und überdiagnostizierter KRKs mit Markov Modellen Überdiagnose: Kolonkarzinome, die ohne Vorsorgekoloskopie sich während der Lebenszeit eines Individuums nicht klinisch manifestiert hätten Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol. 2015 in press

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG NEUE STRATEGIEN Was wurde erreicht ? (Stand 2013) TEILNAHME AN VORSORGE-KOLOSKOPIE SEIT 10/2002 Bis 2012 ca. 4,5 Mio. Untersuchungen ca. 20-21% der Anspruchsberechtigten „opportunistisches Screening“ > 180.000 Darmkrebsfälle verhindert 47.168 Erkrankungen frühzeitig erkannt Ziel: „Nationaler Krebsplan“: organisiertes Einladungsverfahren Brenner et al.; Deutsches Ärzteblatt 2010

Deutsches Koloskopie Register Ergebnisse des Screenings 4.409.185 Vorsorgekoloskopien von 2003-2012 in insgesamt 1.700 Arztpraxen (44% Männer, 56% Frauen) Unauffällig 71,3% Hyperplast. Polypen 9,9% Tubuläre Adenome 17,5% Villöse Adenome 0,2% High grade 0,6% Karzinome 0,9% UICC- Stadium UICC I 46% UICC II 23% UICC III 21% UICC IV 10% 69 % der Karzinome werden in einem UICC I/II Stadium diagnostiziert Quelle: Zentralinstitut; Wissenschaftliche Auswertung 2013

Wahrscheinlichkeit der Prävention, Früherkennung und „Überdiagnose“ eines KRK durch Vorsorgekoloskopie Höchste Wahrscheinlichkeit der Prävention eines KRKs im Alter von 60 Jh. (5% bei Männern, 3.5% bei Frauen) Geringste Wahrscheinlichkeit der Prävention eines KRKs im hohen Alter (< 2% bei 80 Jh.) Wahrscheinlichkeit der Früherkennung steigt mit dem Alter an (< 0.5% mit 55 Jh. und < 2% mit 80 Jh.) Wahrscheinlichkeit der Überdiagnose steigt mit dem Alter (< 0.1% unter 65 Jh. bis < 1% mit 80 Jh.) Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol. 2015 in press

Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol. 2015 in press Geschätzte Anzahl verhinderter, früherkannter und überdiagnostizierter KRK in 10 Jahren durch Vorsorgekoloskopie 180.000 verhinderte KRKs (m>w), davon 97% durch Vorsorgekoloskopien im Alter bis zu 75 Jahre 41.000 früherkannte KRK (= 1 pro 121 Vorsorgekoloskopien (25.000 m/ 16.000 w) , davon 89% durch Vorsorgekoloskopien bis 75 Jahre 4.500 überdiagnostizierte KRKs davon 58% durch Vorsorgekoloskopie > 70 Jahre (28% > 75 Jahre) Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol. 2015 in press

Epidemiologische Daten zum KRK in Deutschland Altersstandardisierte Erkrankungs-und Sterberaten 1999-2010 Neuerkrankungen und Sterbefälle in Deutschland 1999-2010 absolute Zahlen Je 100.000 Europastandard Absolute Fallzahlen des Darmkrebs nehmen nicht weiter zu Altersstandard. Erkrankungsraten bei Frauen und Männern leicht rückläufig. Altersstandard. Sterberaten in den letzten 10 Jahren um > 20 % zurückgegangen. Aus: RKI: Krebs in Deutschland 2009/2010, 9.Ausgabe 2013

180.000 KRKs verhindert und Früherkennung von 41.000 KRKs Zusammenfassung der Ergebnisse von 10 Jahren Vorsorgekoloskopie in Deutschland 180.000 KRKs verhindert und Früherkennung von 41.000 KRKs Zahl der überdiagnostizierten KRKs auch im höheren Alter im Vergleich zu den verhinderten und früherkannten KRKs gering Im Vergleich zu etablierten Vorsorgeprogrammen bei anderen Malignomen ist die Zahl der Überdiagnosen gering: - Risiko der Überdiagnose eines Prostatakarzinom mit PSA= 2.3-3.3% vs 0.4% bei KRK - Anzahl der überdiagnostizierten Mammakarzinome durch Mammographie 19% vs 11% (m) und 8% (w) bei KRKs Ein Rückgang der KRK-Inzidenz in Deutschland nur mit Verzögerung sichtbar (höhere Früherkennung von KRKs/demographische Faktoren) Die Vorsorgekoloskopie ist das einzige Verfahren mit dem Krebs nicht nur früh erkannt sondern auch verhindert werden kann Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol.2015 in press Wie können die Ergebnisse verbessert werden?

Umsetzungsempfehlungen Handlungsfeld 1 Nationaler Krebsplan Ziel 2a (Darmkrebsfrüherkennung) klarer rechtlicher Rahmenbedingungen für ein bundesweites Darmkrebsscreening mit Einladungs-/Aufforderungsverfahren Durchführung von Modellprojekten (iFOBT, Einladungsverfahren) Nutzenbewertung iFOBTs durch G-BA (Europäische Leitlinie!) Sicherstellung gesetzlicher Rahmenbedingungen für eine personen- bezogene Dokumentation und Zusammenführung von Daten einschließlich zentraler Auswertung Erfassung der 4-Wochen-Komplikationsrate Prüfung der Aufnahme der „risikoadaptierten Früherkennung“ (z.B. Identifikation von Risikopersonen durch validierten Fragebogen) Eindeutige Regelung der Finanzierung des organisierten Darmkrebs-Screenings. Konzertierte Öffentlichkeitsarbeit

Krebsfrüherkennungs- und Registergesetz (KFRG) (in Kraft getreten 3. April 2013) Umsetzung der Vorgaben den Nationalen Krebsplans zur Krebsfrüherkennung Einladungsverfahren zur Darmkrebsfrüherkennung Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) erstellt Richtlinie für Durchführung bis 30.4.2016 Information der Versicherten über Nutzen und Risiken der Darmkrebsfrüherkennung in verständlicher Form Erfassung der Daten zur wissenschaftlichen Auswertung Abgleich mit epidemiologischen Daten in den Krebsregistern Neue Festlegung der Altersgrenzen für Teilnahme Widerspruchsrecht der Versicherten

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG ZIELE ZUR VERBESSERUNG DER ERGEBNISQUALITÄT Teilnahmerate mind. 45% (Ziel 70-75%) Dokumentation und Auswertung der Screeningergebnisse erforderlich Untersuchungsqualität: Komplette Koloskopie in >90% Erfassung der Detektionsrate relevanter Läsionen Erfassung der 30-Tages-Komplikationsrate Erfassung der Rate an Intervallkarzinomen EU-Leitlinie 2011

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT Anschrift: Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung (Gastro-Liga) e. V. Friedrich-List-Straße 13 D-35398 Gießen Telefon: +49 (0) 641/9 74 81-0 Telefax: +49 (0) 641/9 74 81-18 E-mail: geschaeftsstelle@gastro-liga.de www.gastro-liga.de Spendenkonto: Deutsche Apotheker- und Ärztebank Mannheim Konto-Nr.: 000 294 78 46 BLZ: 300 606 01 IBAN DE51 3006 0601 0002 9478 46 BIC (SWIFT Code): DAAEDEDD

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT Anschrift: Geschäftsstelle Schuckertstraße 37 67063 Ludwigshafen Telefon: 0621- 69 08 53 88 Fax: 0621- 69 08 53 89 E-Mail: stiftung@lebensblicke.de www.lebensblicke.de Spendenkonten: Sparkasse Vorderpfalz Konto-Nr.: 968 BLZ: 545 500 10 BW Bank Mannheim Konto-Nr.: 4961 BLZ: 600 501 01

DARMKREBS DIAGNOSE

DARMKREBS-DIAGNOSE SYMPTOME Häufigkeit Hämatochezie Anämie Schmerzen Gewichtsverlust Obstipation Leistungsknick Diarrhoe

PRÄOPERATIVE STAGING-DIAGNOSTIK DARMKREBS - DIAGNOSE PRÄOPERATIVE STAGING-DIAGNOSTIK Obligat: Anamnese, insbes. familiäre Häufung Körperliche (+ rektal-digitale!) Untersuchung, Routinelabor + CEA Abdominelle Sonographie Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, EKG Vollständige Koloskopie mit Biopsie; bei nicht passierbarer Stenose: Koloskopie 3-6 Monate postoperativ, alternativ virtuelle Kolonographie Optional: CT Abdomen, CT Thorax, MRT, EUS, Zytogenetik der Tumorzellen aus Biopsie oder Stuhl DGVS- Leitlinie 2008/2013

DARMKREBS - DIAGNOSE TNM-KLASSIFIKATION N0 keine regionären LK N1 1-3 perikolische/ perirektale LK N2 >3 “ N3 LK entlang der darmversorgenden Arterien Tx nicht feststellbar T0 kein Tu T1 Submukosa T2 Muscularis propria T3 Subserosa, nichtperit. perikol./perirect. Gewebe T4 andere Organe/Strukturen/ viszerales Peritoneum M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

DARMKREBS - DIAGNOSE STADIEN UICC-Stadium TNM-Stadium UICC I T1/2, N0, M0 UICC II T3/4, N0, M0 UICC III jedes T, N1-3, M0 UICC IV jedes T, jedes N, M1

STADIENABHÄNGIGES ÜBERLEBEN DARMKREBS - DIAGNOSE STADIENABHÄNGIGES ÜBERLEBEN 1 0,8 Dukes A / UICC I 0,6 Dukes B / UICC II Dukes C / UICC III 0,4 Dukes D / UICC IV 0,2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jahre Winawer, NEJM 1993

DARMKREBS THERAPIE

DARMKREBS - THERAPIE Endoskopie (T1-Karzinom) Chirurgie In Abhängigkeit vom Tumorstadium: Endoskopie (T1-Karzinom) Chirurgie Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) Radiotherapie (Rektum-Ca)

Endoskopische Resektion Prognostische Grenze der ER: T1-sm2 ! DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion Prognostisch und technisch möglich bei kolorektalen T1- Karzinomen, die die Mukosa oder maximal die Submukosa infiltrieren Techniken: Endoskopische-Mukosa-Resektion (EMR) Endoskopische-Submukosa-Dissektion (ESD) 3% 8% 23% LK- Metastasen Prognostische Grenze der ER: T1-sm2 !

Endoskopische Resektion DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion En bloc Resektion: 77-92% Perforation: 4% Blutung: 7% Lokalrezidiv: 0-11% Metachr. Karzinome: 3,4-10,2% Piecemeal EMR En-bloc ESD im Kolon

Endoskopische Resektion von T1-Karzinomen DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion von T1-Karzinomen Exzision in toto Nein Ja Differenzierungsgrad G3/4 G1/2 Lymphgefäßeinbrüche Ja Nein Tiefeninfiltration Sm3 Sm1/2 Tumorzelldissoziation mäßig/stark OP- Indikation Keine OP

DARMKREBS – THERAPIE OPERATION Operationsziele: R0-Resektion Onkologisch radikale Tumorresektion unter Mitnahme der lokoregionären Lymphknoten entsprechend der Gefäßversorgung Operationsziele: R0-Resektion Dekompression des Kolons Wiederherstellung der Kontinuität Laparoskopische Resektion zunehmend Standard

DARMKREBS – THERAPIE Verfügbare Medikamente und Substanzen Empfehlung: adjuvant palliativ 5FU/ LV + + Capecitabin + + Irinitecan + Oxaliplatin + + Mitomycin C + FOLFOX + XELOX + FOLFIRI XELIRI + FUFOX + FOLFOXIRI + Bevacizumab - (kein benefit) + Cetuximab* - (kein benefit) +* Panitumumab* n.u. +* *nur RAS WT Aflibercept n.u. + Ramucirumab n.u. + Regorafenib n.u. +

DARMKREBS – THERAPIE NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA) Empfehlung: UICC-Stadium I: keine perioperative Therapie UICC-Stadium II und III: neoadjuvante Radiotherapie (5x5Gy) oder Radiochemotherapie (5FU, ggf. Folinsäure) Sondersituation: cT1/2-Karzinome mit fraglichem LK- Befall: primäre OP, ggf. adjuvante RCT bei pN+

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA) Empfehlung: Bei primärer OP (ohne neoadjuvante Therapie): - UICC Stadium I: bei R0 Resektion: keine adjuvante Therapie - UICC-Stadium II und III: adjuvante Radiochemotherapie Nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie: - adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert.

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) Ziel: Reduktion der Rezidivrate (mikroskopische Metastasierung!) Voraussetzungen: - R0-Resektion - Chemotherapeutika mit hoher Ansprechrate für Tumor (>50 %) - Beginn so früh wie möglich postoperativ (benefit aber auch noch wenn nach >6 Wo.) Kontraindikationen: (Auswahl) - Leberzirrhose Child Pugh B und C - Herzinsuffizienz NYHA III/IV - (prä-)terminale Niereninsuffizienz Alter ist KEINE Kontraindikation! Aber: FOLFOX mit mehr Nebenwirkungen: Bei Patienten >70 Jahre! (hier 5-FU/ LV oder Capecitabin erste Option )

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE THERAPIE – Ältere und morbide Patienten Studie: gepoolte Analyse aus 4 RCT‘s Oxaliplatin: wirksam auch bei älteren und morbiden Patienten Aber: weiterhin Zurückhaltung, Empfehlung Leitlinie besteht weiter

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) UICC- Stadium I nach R0- Resektion: keine adjuvante Therapie UICC- Stadium II nach R0- Resektion: - adjuvante Chemotherapie kann durchgeführt werden: - sie „sollte erwogen werden“ z.B. bei Patienten mit Risikofaktoren (T4-Stadium, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfall- bedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten<12) - Substanzen: Orale Fluoropyrimidine als Monotherapie Benefit für Stadium II zunehmend in Frage gestellt (O‘Connor, JCO 2011) - Cave: keine Therapie bei Mikrosatelliteninstabilität (Andre et al., JCO2010) UICC- Stadium III nach R0- Resektion: adjuvante Therapie indiziert

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) Standardtherapie im UICC-Stadium III (jedes T, N1-3, M0): FOLFOX- Protokoll: 5-FU + Folinsäure+ Oxaliplatin (Eloxatin®) oder XELOX- Protokoll: Capecitabine + Oxaliplatin (vergleichbare Effektivität wie FOLFOX - XELOXA-Studie) bei KI gegen Oxaliplatin orale Fluoropyrimide als Monotherapie indiziert Kombination mit Biologicals nicht effektiv (NSABP-Co8, No147- Studie, Avant-Studie und PETACC-8) Prädiktive Marker: -BRAF-Mutation -Lokalisation rechtes Kolon -Zeit bis Rezidiv <18 Monate

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) Stadium III Ältere Patienten Kombination eher restriktiv Jüngere Patienten Effektivität (ÜLZ, DFS) der Kombination besser gleich, mehr NW (PNP!) Stadium II klinischer Risikofaktor (+) weiter „sollte“ Empfehlung bzg. 5-FU Low risk MSI-H Patienten Effekt adjuvante Therapie fraglich (inkl. HNPCC) Molekulare Prognosefakt. MSI-H, genetische Signaturen müssen weiter validiert werden

OPERABLE LEBERMETASTASEN DARMKREBS – THERAPIE OPERABLE LEBERMETASTASEN FONG-Score jeweils ein Punkt für: Größe der Einzelmetastase >5cm Krankheitsfreies Intervall <12 Monate Anzahl der Metastasen >1 Nodal positiver Primärtumor CEA präoperativ >200 ng/ml Schmiegel et al.; S3-Leitlinie KRK, Z Gastroenterol 2008

RESEKTION VON ISOLIERTEN LEBER- /LUNGENMETASTASEN DARMKREBS – THERAPIE RESEKTION VON ISOLIERTEN LEBER- /LUNGENMETASTASEN 30% aller KRK entwickeln Metastasen, primäre OP in 15-20 % möglich, 5- Jahres-Überleben nach radikaler Operation 20-45 % Isolierte, resektable Metastasen (Leber, Lunge) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen) Fong - Score > 2: präoperativ FDG-PET - CT, da in ca. 25 % Änderung der therapeutischen Strategie (Zukunft: molekularer Rezidivscore?) Perioperative Therapie bei resektablen Metastasen kann diskutiert werden : Signifikante Verbesserung des PFS von 30% auf 38% (EORTC- Studie) aber keine Verbesserung des Gesamtüberlebens Neoadjuvante Konzepte zum Downsizing/Downstaging primär nicht resektabler Metastasen sinnvoll!

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATION Strahlen- / Chemotherapie SIRT Nd-YAG-Laservaporisation Selbstexpandierende Metallstents Argon-Plasma-Koagulation Adäquate Schmerzbehandlung

DARMKREBS – THERAPIE Lokoregionäre Verfahren Lasertherapie SIRT Stereotaktische Bestrahlung Möglicher Benefit und Überlebenszeitverlängerung durch Kombination (z.B. intra-OP-RFA) Endgültige Daten stehen aus

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Allgemeine Empfehlungen CTX grundsätzlich indiziert wegen Überlebensvorteil (Alter keine KI), Beginn bei Diagnose von Tumor/ Metastasen Indikation zur CTX: Primärtumor kann belassen werden Ausnahmen: stenosierendes Tumorwachstum und/ oder eine Hb- relevante Blutung Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten ermöglichen R0-resektable Metastasen (Leber) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen)

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Klinische Einteilung der Patienten Gruppe 1 Primär resektable Metastasen Gruppe 2 Potenziell resektable Metastasen Gruppe 3 Wahrscheinlich nie resektable Metastasen symptomatisch rasch progredient asymptomatisch langsame Progression 20-40% ausschließlich Lebermetastasierung 60-80% >2 Organe betroffen

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – M1: isolierte, irresektable Leber-/Lungenfiliae CTx bei irresektablen Leber-M1: systemische Therapie Wichtig: regelmäßige Evaluation einer möglichen sekundären Resektabilität (RECIST-Kriterien) Therapieziel Remissionsinduktion: Wahl der primär effektivsten Kombinationstherapie (FOLFOXIRI, ggf. + Bevacizumab) oder intensivierte Therapie mit Antikörpern (z.B. Cetuximab bei Ras-Wildtyp) Ras-Testung bei Einsatz von EGFR-Antikörpern! Die Hepatotoxizität der CTx (z. B.Chemotherapie- assoziierte Steatohepatitis, sinusoidales Obstruktionssyndrom) entscheidend für Therapiedauer vor OP (abhängig von Zyklenzahl, in differentialtherapeutische Entscheidung und OP- Planung miteinbeziehen!) Resektion der Ausgangsläsionen anstreben

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Aktuelle 1st-line Standards: Kein eindeutig festgelegtes 1st-line Standard-Regime Planung des Einsatzes aller verfügbaren Medikamente bei offener Sequenz Frühzeitige Bestimmung des Ras-Status Einsatz von Anti-EGFR-AK nur bei Ras-WT

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – M1 symptomatisch Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress sollten unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten eine möglichst effektive Kombinationstherapie erhalten (intensivierte Therapie)

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – weniger intensive Therapie Infusionale Protokolle und orale Fluoropyrimidine sind hinsichtlich der Hämatotoxizität günstiger als 5-FU-Bolus (Mayo-Protokoll), daher ist das Bolusprotokoll heutzutage obsolet. Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität kann eine Fluoropyrimidin-Monotherapie als Erstlinientherapie, ggf. in Kombination mit Bevacizumab, eingesetzt werden Fluoropyrimidin-Monotherapie: orale 5 FU-Gabe (Capecitabine) !

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – FIRST LINE Standard- Kombinationstherapie (keine Wertung): Folfox = Folfiri (Bolusprotokolle (IFL) obsolet) XELOX = Folfox (+/- Bev) CapIri: Datenlage schlechter, dennoch Empfehlung (mit Dosisreduktion, siehe Zulassung) FOLFOXIRI +/- Bevazicumab Fluoropyrimidin + Bevacizumab Oxaliplatin + Fluoropyrimidin (5-FU oder Cape) + Bevacizumab Folfiri + Bevacizumab Folfox + Panitumumab* Folfiri + Cetuximab* *nur bei Ras Wildtyp-Expression im Tumor Entscheidung über Biologicals in der First line- Therapie je nach Allokation in die Patientengruppen 1-3 !

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – 2nd/3rd LINE Kombinationstherapie - genannte Protokolle (keine Wertung) nach Progress nur Irinotecan weiter Folfiri, Folfox, Capox Irinotecan + Cetuximab* (nach Irinotecan-Versagen) FOLFIRI plus Panitumumab* Folfox + Bevacizumab (nach inital FOLFIRI oder FOLFIRI plus Bev) Bevacizumab verbessert OS bei Weiterführung nach Progress und Änderung der Chemotherapie FOLFIRI plus Aflibercept Mitomycin + Fluoropyrimidin Monotherapie (Drittlinientherapie) Cetuximab* (keine Zulassung) Panitumumab* nicht Irinotecan mono *nur bei Ras Wildtyp-Expression im Tumor

DARMKREBS – THERAPIE Deeskalations- und Stop-and-Go-Strategien OPTIMOX-Protokolle: Ziel Reduktion der Oxaliplatin-Toxizität FOLFOX 4 und 7 für 6 Zyklen gefolgt von 12 Zyklen LV+5-FU („Stop-and-Go“) Aktuelle Studien mit Biologicals (COIN, MACRO, NORDIC, ACT) Fazit: keine Unterlegenheit des „Stop-and-Go“ Konzepts Offene Fragen Dauer der Induktionstherapie? Dauer der Deeskalation/“Stop-and-Go“-Phase (bis Progression oder fix)? Stellenwert der Biologicals in der Erhaltungstherapie? Subgruppenanalysen und Evaluation von Biomarkern?

DARMKREBS – THERAPIE Ras-Status (K-ras und N-ras) Prädiktiver Marker für Ansprechen bei Therapie mit Cetuximab und Panitumumab= kein Benefit bei Ras- Mutation!

Time to failure of strategy Erhaltungstherapie: Time to failure of strategy Obs vs FP/Bev HR 1.22 (0.96-1.57), p=0.11 Obs vs FP/Bev HR 1.49 (1.23-1.78), p<0.0001 non-inferiority NOT demonstrated superiority demonstrated AIO0207 Arnold #3503 CAIRO3 Koopman #3504

Erhaltungstherapie Wer profitiert v.a.? PR/CR auf Induktionstherapie Synchrone Metastasierung Resezierter Primarius Trend zu besserem Outcome bei Maintenance Schlechte Reinduktionsrate spricht für wenig belastende Maintenancekonzepte Therapiepausen können auch sinnvoll sein (für wen?) Dauer der Induktion?

ZUSAMMENFASSUNG anti-EGFR Antikörper Ras-Wildtyp vergleichbare Effektivität von FOLFIRI und FOLFOX Kombination mit infusionalem Fluoropyrimidin keine Kombination von Cetuximab mit Capecitabin + Oxaliplatin keine Kombination von Cetuximab mit Bolus-5-FU + Oxaliplatin gleiches gilt prinzipiell ebenso für Panitumumab Ras-Mutation keine Gabe von Cetuximab (neg. Effekt in Kombination mit Oxalipl.!) BRAF-Mutation schlechte Prognose, kein klarer Hinweise für Benefit von anti-EGFR Abs

ZUSAMMENFASSUNG anti-VEGF Antikörper Ras-/ BRAF-Mutation limitierte Datenlage: Ras-Status negativ prädiktiv BRAF-Status prognostisch ungünstig, wegen kleiner Zahlen prädiktive Rolle unklar FOLFIRINOX plus Bevacizumab zeigt relativ gute Ergebnisse bei BRAF Mutation

ZUSAMMENFASSUNG Palliative Chemotherapie Keine signifikante OS-Verlängerung durch perioperative Chemotherapie bei resektablen Lebermetastasen Primäre Resektion bei synchroner Metastasierung unabhängiger Prädiktor des Überlebens Steigerung der therapeutischen Effektivität durch molekulare Selektion Anti-EGFR bei Ras Wildtypstatus FOLFOXIRI + Bevacizuamb bei BRAF-Mutation

DARMKREBS – THERAPIE Mögliche neue „Targets“ beim KRK Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen Inhibitoren zytoplasmatischer Kinasen (MEK, AKT) Epigenetische Regulation Apoptosemodulatoren Tumor-Host-Interaktion Immunmodulation/Checkpoint inhibitoren

DARMKREBS – THERAPIE “Intelligenter“ Einsatz der vorhandenen Substanzen Zugelassene Substanzen 5-FU/LV Capecitabin Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Aflibercept Cetuximab Panitumumab Regorafenib Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Klinische Einordnung der Patienten geeignet Ras (EGFR, MSI?) Molekularbiologische Zuordnung Pharmakodynamische Parameter DPD, CD, TS, TP, Topo-I, UGT-1 Definition genomischer Varianten auf Keimbahn Ebene SNP-Analysen

DARMKREBS – THERAPIE Ansprechen auf systemische Therapie „Beyond RECIST“ (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) RECIST-Ansprechen korreliert teilweise nicht mit Prognose der Patienten Gründe: AK – v.a. anti-VEGF - führen weniger zur Verkleinerung der Tumore, obwohl PFS und Überleben signifikant verlängert (u.a. zystische Regression von Filiae) Aktuelle Entwicklungen „Wasserfallplots“= Veränderung der Tumorvolumenreduktion pro Einzelpatient Zukunft: Histopathologische und morphologische Ansprechparameter

DARMKREBS NACHSORGE

DARMKREBS – NACHSORGE NACH R0-RESEKTION EINES KOLOREKTALEN KARZINOMS UICC-Stadium I: keine regelmäßige Nachsorge wegen geringer Rezidivrate und günstiger Prognose (Koloskopie-Nachsorge gemäß Empfehlung 10.3) DGVS- Leitlinie KRK 2013

DARMKREBS – NACHSORGE NACH R0-RESEKTION EINES KOLOREKTALEN KARZINOMS UICC-Stadium II und III: Untersuchung Monate 3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60 Anamnese, körp.Untersuch., CEA X Koloskopie (X)# X** Abdomensonographie Sigmoidoskopie (Rektoskopie) * Spiralcomputertomographiex Röntgen Thorax (nur bei Rektum-Ca kann jährlich erfolgen)) # Nur wenn präoperativ keine komplette Koloskopie *Nur beim Rektumkarzinom ohne neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie ** bei unauffälligem Befund (kein Adenom, kein Karzinom) nächste Koloskopie nach 5 Jahren x Nur beim Rektumkarzinom 3 Monate nach Abschluß der tumorspezifischen Therapie DGVS- Leitlinie KRK 2013