Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Nicht-klinische Entwicklung

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Nach Identifizierung eines Leitstrukturmoleküls (Wirkstoffkandidat) beginnt die nicht-klinische Entwicklung. Nicht-klinische Studien zielen darauf ab, die folgenden Fragen zu beantworten:  Ist eine Wirkung feststellbar? (Wirksamkeitsbeurteilung)  Wie kann der Wirkstoff verabreicht werden, und wie reagiert der Körper? (ADME-Profil-Erstellung)  Ist der Wirkstoff sicher? (Toxikologie/Sicherheit, Beurteilung der Pharmakodynamik)  Ist der Produktionsprozess realisierbar und steuerbar? (CMC- Aktivitäten)  Untersuchungen und Aktivitäten zur nicht-klinischen Entwicklung setzen sich über den gesamten Lebenszyklus des Produkts fort. 2 Zielsetzungen der nicht-klinischen Entwicklung

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Der nicht-klinische Entwicklungsabschnitt eines Arzneimittels ist komplex und unterliegt zulassungsrechtlichen Vorgaben.  Die nicht-klinische Entwicklung verfolgt primär die folgenden Ziele:  Identifizierung des Wirkstoffkandidaten mit der größten Erfolgswahrscheinlichkeit  Beurteilung seiner Sicherheit  Generierung belastbarer wissenschaftlicher Erkenntnisse vor dem Übergang in den klinischen Entwicklungsabschnitt, d. h. Phase I (Erste Anwendung am Menschen) 3 Nicht-klinische Entwicklung – Definition und Hintergrund

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Aktivitäten in der nicht-klinischen Entwicklungsphase:  Registrierung der Ansprüche auf geistiges Eigentum an dem Wirkstoffkandidaten (Patentierung)  Sicherstellung der Verfügbarkeit des Wirkstoffkandidaten für klinische Studien -Synthese und Herstellung einer angemessenen Menge des Arzneimittels für präklinische und klinische Untersuchungen Hintergrundaktivitäten in der nicht- klinischen Entwicklungsphase

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  In nicht-klinischen Studien ermittelte Informationen sind die unverzichtbare Grundlage für Entscheidungen:  zu klinischen Studien  zum Zulassungsantrag (Antrag auf Marktzulassung)  zu Post-Markteinführungs- und Marktüberwachungsstudien  Nicht-klinische Informationen finden zudem Anwendung  bei der Bestimmung der Dosierung des Wirkstoffs für die erste Anwendung am Menschen (auf Grundlage der pharmakologischen und toxikologischen Daten)  in spezifischen klinischen Studien zur Herzfunktion  bei der Sicherheitsüberwachung in verschiedenen Systemen (Leber, ZNS, Nieren usw.) 5 Warum sind nicht-klinische Studien erforderlich?

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  in-vitro (lateinisch: „Im Glas“)  Durchführung von Versuchen in einer kontrollierten Umgebung außerhalb eines lebenden Organismus, beispielsweise die Verwendung von Hepatozytenkulturen (Leberzellen) für Untersuchungen zur Verstoffwechselung.  in-vivo (lateinisch: „Im Lebenden“)  Experimente an einem vollständigen, lebenden Organismus (z. B. Tiere oder Pflanzen) statt nur an isolierten Geweben oder Zellen. 6 Arten nicht-klinischer Studien (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  in-silico  Auf einem Computer oder mittels einer Computersimulation durchgeführte Studie, beispielsweise zur Vorhersage des toxikologischen Profils eines Produkts unter Verwendung datenbankbasierter Ansätze und auf Grundlage seiner chemischen Struktur. Arten nicht-klinischer Studien (2)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  in-vivo-Studien (z. B. im Tiermodell)  Pharmakodynamik (Wirkung des Arzneimittels auf den Organismus)  Pharmakokinetik (Wirkung des Organismus auf das Arzneimittel)  Toxizität (Toxikologie)  Auswirkungen auf Schwangerschaft und Fertilität  Karzinogenität  in-vitro-Studien (z. B. Zelllinien eines Tumors)  Karzinogenität 8 Arten nicht-klinischer Studien (3)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  in-silico (z. B. Computermodelle)  Pharmakogenomik  Auswirkungen auf Biomarker  Entwicklung des Wirkstoffs 9 Arten nicht-klinischer Studien (4)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Studien zur Pharmakodynamik  Zielen darauf ab, zu erforschen, wie das Arzneimittel auf den Körper wirkt (Wirkmechanismus). Schließt die Erfassung von Informationen zur Pharmakologie des Arzneimittels ein (die Erforschung spezifischer Auswirkungen auf Organe, z. B. das Herz).  Pharmakokinetische Studien  Zielen darauf ab, zu erforschen, was der Körper mit dem Arzneimittel macht  Resorption, Distribution, Verstoffwechselung, Ausscheidung (engl.: ADME / Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)  Toxikokinetik des Arzneimittels – ist das Produkt toxisch? 10 Arten nicht-klinischer Studien (5)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Toxikologische Studien befassen sich mit der Toxizität (Giftigkeit) des Wirkstoffs in verschiedenen Szenarien:  Einzeldosis-Toxizität  Wiederholungsdosis-Toxizität  Genotoxizität (wird das Produkt das genetische Profil verändern oder Wechselwirkungen mit DNA oder Chromosomen eingehen?)  Karzinogenität (wird das Produkt Krebs verursachen?)  Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität 11 Arten nicht-klinischer Studien (6)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Vor der Aufnahme nicht-klinischer Studien muss eine angemessene Menge des Wirkstoffs produziert werden.  Für nicht-klinische Studien werden Wirkstoffmengen im Milligramm- bis Gramm-Bereich benötigt; spätere Stufen des Entwicklungsprozesses erfordern einen Scale-Up-Prozess für die Produktion von Mengen im Kilogramm-Bereich.  Um die Anforderungen der GLP-Leitlinien (Good Laboratory Practice, Gute Laborpraxis) zu erfüllen, müssen die Wirkstoff- Chargen den GMP-Leitlinien (Good Manufacturing Practice, Gute Herstellungspraxis) gemäß qualifiziert und produziert werden.  „Chemie, Herstellung und Qualitätskontrolle“ (Chemistry, Manufacturing, Control, CMC) sind Schlüsselaspekte der nicht- klinischen Entwicklung. 12 Entwicklung des Wirkstoffs für seine Verwendung in der Entwicklung (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Formulierung für nicht-klinische Entwicklungsstudien  Bestimmung des Dosierungssystems und des Verabreichungswegs für den Wirkstoff auf Grundlage der Produkteigenschaften und der Art des Tiermodells  Detaillierte physiko-chemikalische Charakterisierung  Stabilitätsprüfungen und Verunreinigungsanalysen  Entwicklung und Validierung von Methoden für die Quantifizierung des Wirkstoffs in Körperflüssigkeiten (z. B. Blut, Plasma und Harn) in pharmako- und toxikokinetischen Studien.  Entwicklung eines Prototyps für die klinische Formulierung 13 Schlüssel-CMC-Schritte in der nicht- klinischen Entwicklung

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Identifizieren einer Zielorgan-Toxizität  Wenn ein Wirkstoff beim Tier beispielsweise hepatotoxisch (toxisch auf die Leber) wirkt  Identifizierung unzureichender pharmakokinetischer Eigenschaften  Wenn ein Produkt beispielsweise nur schlecht resorbiert wird, sich im Gewebe anreichert oder toxische Stoffwechselprodukte erzeugt  Zur Optimierung der Auswahl erfolgreicher Produktkandidaten werden pharmakokinetische Untersuchungen (ADME-Studien) durchgeführt 14 Die Ergebnisse nicht-klinischer Untersuchungen können die Weiterentwicklung stoppen

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Die Erklärung von Helsinki bestätigt – aus ethischen Gründen – die Zulässigkeit der Verwendung von Tiermodellen für die Beurteilung des Risikos beim Menschen, wenn diese Modelle Erkrankungen des Menschen nachahmen können.  Zu berücksichtigende Fragen:  Wie relevant sind die nicht-klinischen (Tier-)Modelle für die Situation beim Menschen?  Fand die vorgesehene Anwendung des neuartigen Arzneimittels am Menschen bei der Untersuchung der nicht-klinischen Zeichen und Pathologien hinreichende Berücksichtigung? 15 Einsatz von Tieren in der Arzneimittel- Forschung und -Entwicklung (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Wie koordiniert man Erwartungen, die auf den im Tiermodell gewonnenen Informationen fußen, mit den in klinischen Studien an gesunden Freiwilligen und an Patienten gewonnenen Erkenntnissen?  Können alternative Tests eingesetzt werden?  Weitergehende Informationen zur Bedeutung von Untersuchungen im Tiermodell:    Patientenerfahrungen: have-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-after- backlash-over-defence-of-animal-testing hv75n.html 16 Einsatz von Tieren in der Arzneimittel- Forschung und -Entwicklung (2)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Die Prozess der Auswahl einer Tierspezies erfolgt auf Grundlage der Ähnlichkeiten zwischen der jeweiligen Tierspezies und dem Menschen hinsichtlich verschiedener Aspekte wie:  Pharmakodynamik (Sicherheitspharmakologie)  Pharmakokinetik  Physiologie und Pathophysiologe der verglichenen Spezies: -Gesunde Tiere können eingesetzt werden -Ebenso spezifische Tiererkrankungsmodelle 17 Auswahl des geeigneten Tiermodells (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Einige Beispiele für Tiermodelle:  Ratte (Osteoporose, entzündliche Erkrankungen, Diabetes, Fettleibigkeit, Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, neurodegenerative Erkrankungen, Krebs)  Affe (Osteoporose, entzündliche Erkrankungen)  Schwein (Störungen des Herz-Kreislauf-Systems wie Hypertonie)  Maus (Krebs und bestimmte genetisch bedingte Erkrankungen) 18 Auswahl des geeigneten Tiermodells (2)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Ausmaß und Umfang des nicht-klinischen Entwicklungsprogramms vor, während und nach klinischen Studien bestimmen sich nach den folgenden Faktoren:  Art des Arzneimittels  Art und Schweregrad der Erkrankung  Population, deren Behandlung vorgesehen ist  Phase der klinischen Studie (Phase I, II, III oder IV [Sicherheitsüberwachung nach Markteinführung])  Voraussichtliche Dosis und Dauer der Behandlung beim Menschen 19 Ausmaß der nicht-klinischen Prüfung

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Die Tabelle auf der folgenden Folie führt auf, welche nicht-klinischen Informationen standardmäßig benötigt werden, bevor mit der klinischen Prüfung (Phase-I- Studien) begonnen werden kann.  Die Dauer der Wiederholungsdosierungs- Toxizitätsstudien hängt von der Dauer der klinischen Studie ab. 20 Vor der klinischen Prüfung durchzuführende Toxizitätsstudien (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Vor der klinischen Prüfung durchzuführende Toxizitätsstudien (2)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Untersuchungen zur lokalen Toleranz  Untersuchungen zur Genotoxizität:  Beurteilung von Genmutation  Beurteilung von Chromosomenschädigung beim Säugetier  Ergeben die Untersuchungen zur Genotoxizität positive Befunde, müssen weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden. 22 Arten von Toxizitätsuntersuchungen (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Untersuchungen zur Karzinogenität  Bei Arzneimitteln, die für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten vorgesehen sind, können – unter Zugrundelegung der Annahme, dass der Vorteil einer frühzeitigen Verfügbarkeit des Arzneimittels für die Patienten das mögliche Risiko überwiegt – die Untersuchungen zur Karzinogenität nach der Zulassung erfolgen, jedoch ist es ratsam, diese so früh wie möglich durchzuführen.  Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität 23 Arten von Toxizitätsuntersuchungen (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Nachstehend einige wichtigen Faktoren, die es bei der Festlegung der Dosis für die erste Anwendung beim Menschen zu berücksichtigen gilt:  Alle relevanten nicht-klinischen Daten -Erkenntnisse aus pharmakologischen „Dosis-Wirkungs“-Studien -Pharmakologisches/toxikologisches Profil -Erkenntnisse aus pharmakokinetischen Studien  Besondere Aspekte des Wirkstoffkandidaten  Design der klinischen Studie 24 Festlegung der Dosis für die erste Anwendung am Menschen (1)

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Am wichtigsten ist der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level)  Der NOAEL-Wert bezeichnet den Expositionsgrad, bei dem sich keine signifikante Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads unerwünschter Ereignisse welcher Art auch immer einstellen.  Bei vielen auf biotechnischem Wege erzeugten Arzneimitteln (Biologika) sowie bei Identifizierung von Risikofaktoren erfolgt die Festlegung der Dosis für die erste Anwendung am Menschen unter Verwendung des MABEL-Werts (Minimal-Anticipated-Biological-Effect- Level, d. h. kleinstmögliche Konzentration. bei der ein messbarer Effekt gerade noch zu erwarten ist). 25 Festlegung der Dosis für die erste Anwendung am Menschen (2)