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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf der Hämostase.

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Präsentation zum Thema: "Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf der Hämostase."—  Präsentation transkript:

1 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf der Hämostase

2 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 12 Aufgaben der Hämostase Antikoagulation Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des Blutes Blutstillung Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen Wiederherstellung der Gefäßstruktur Heilung bzw. Narbenbildung

3 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 13 Hauptkomponenten Gefäßsystem Anatomischer Aufbau Funktioneller Zustand Gefäßwandfaktoren Gerinnungssystem Thrombozyten Plasmatische Gerinnungsfaktoren Plasmatische Gerinnungsinhibitoren Fibrinolysesystem Plasmatische Fibrinolysefaktoren Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren

4 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 14 Ablauf der Hämostase Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten Verlangsamung der Blutströmung durch Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus) Bildung eines Abscheidungsthrombus, Normalisierung der Blutströmung Abriss eines kleinen Embolus (white body) Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale Strömungsverhältnisse Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag

5 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 15 Aufgaben der Gefäße Antikoagulatorisch Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden zur Hemmung der Thrombozytenaggregation Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP und ATP Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von Protein C Synthese von heparinähnlichen Substanzen Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI) Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)

6 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 16 Aufgaben der Gefäße Prokoagulatorisch Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …) Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor, TF) Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) Synthese der Faktoren V und VIII Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)

7 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 17 Thrombozyten Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics

8 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 18 Thrombozyten - Granula α-Granula Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin) Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4, Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK, Fibrinogen) Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S) Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor (PDGF), Transforming growth factor (TGF-β)) δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies) Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen λ-Granula (Lysosomen) Hydrolytisch wirksame Enzyme

9 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 19 Thrombozyten - Membran Membran Phospholipide Bildung von Thromboxan A 2 aus Arachidonsäure Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung Kanälchen zum Substanzaustausch Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation)

10 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 110 Thrombozytenaktivierung Adhäsion Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen, Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch den v.Willebrand-Faktor Gestaltwandel Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur Kugel) Ausbreitung Pseudopodienbildung

11 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 111 Thrombozytenaktivierung Aggregation Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des v.Willebrand-Faktors Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als Zellen mit erhaltener Zellmembran Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran

12 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 112 Thrombozytenaktivierung Freisetzung Substanztransport durch die Membrankanälchen Auflösung der Membran Synthese von Thromboxan A 2 aus Membranphospholipiden Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3 und Faktoren Retraktion Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

13 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 113 Plasmatische Gerinnung Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch das Zentrale Enzym der Gerinnung: Thrombin Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung. Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen (Serinproteasen) Intrinsic- System Extrinsic- System Thrombin FibrinogenFibrin

14 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 114 Gerinnungsfaktoren I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B (III) Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor (IV) Ca ++ -Ionen XI Rosenthal-Faktor V Proakzelerin XII Hageman-Faktor (VI) XIII Fibrinstabilisierender Faktor VII Prokonvertin - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor - High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor

15 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 115 Gerinnungsfaktoren Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung über Ca ++ an negativ geladene Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine) Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz a

16 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 116 Das Extrinsic-System VerletzungVerletzungVerletzung Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF X Xa + Va + PL + Ca ++ V IFibrin sIIIIa XIIIa Fibrin i XIII Ca ++ + PL + VIIaVII

17 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 117 Das Intrinsic-System VerletzungVerletzungVerletzung Fremdoberfläche XIXIaIXIXa + VIIIa + PL + Ca ++ VIII XIIXIIa PK, HMWK Thrombozyten-PLX Xa + Va + PL + Ca ++ V IFibrin s IIIIa XIIIa Fibrin i XIII

18 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 118 Gerinnungskaskade VerletzungVerletzungVerletzung Fremdoberfläche XIXIaIXIXa + VIIIa + PL + Ca ++ VIII XIIXIIa PK, HMWK Thrombozyten-PLX Xa + Va + PL + Ca ++ V IFibrin s IIIIa XIIIa Fibrin i XIII Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Ca ++ + PL + VIIaVII Josso-Schleife Feedback-Aktivierung

19 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 119 Gerinnungskaskade VerletzungVerletzungVerletzung Fremdoberfläche XIXIa IXIXa + VIIIa + PL + Ca ++ VIII XIIXIIa PK, HMWK Thrombozyten-PL X Xa + Va + PL + Ca ++ V IFibrin s IIIIa XIIIa Fibrin i XIII Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Ca ++ + PL + VIIaVII

20 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 120 Inhibitoren der Gerinnung Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex hemmt den VIIa-PL-Ca ++ -Komplex X Xa + Va + PL + Ca ++ V Ca ++ + PL + VIIaVII TFPI

21 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 121 Inhibitoren der Gerinnung Antithrombin III AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß IXa, XIa, XIIa und Kallikrein. Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache. X Xa + Va + PL + Ca ++ V IFibrin s IIIIa AT III IXa, XIa, XIIa, Kallikrein

22 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 122 Protein C/S-System Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den Endothelzellen gebunden. Der Komplex aktiviert Protein C, das die Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt. Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die Reaktion. Inhibitoren der Gerinnung IXa + VIIIa + PL + Ca ++ VIII X Xa + Va + PL + Ca ++ V IFibrin s IIIIa Ca ++ + PL + VIIa Thrombomodulin Protein S Protein C

23 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 123 Inhibitoren der Gerinnung VerletzungVerletzungVerletzung Fremdoberfläche XIXIa IXIXa + VIIIa + PL + Ca ++ VIII XIIXIIa PK, HMWK Thrombozyten-PL X Xa + Va + PL + Ca ++ V IFibrin s IIIIa Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Ca ++ + PL + VIIaVII TFPI AT III Thrombomodulin Protein S Protein C

24 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 124 Inhibitoren der Gerinnung Weitere Inhibitoren C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein α 1 -Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa α 2 -Makroglobulin: IIa, Kallikrein Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

25 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 125 Revidierte Gerinnungstheorie Verletzung IX IXa + VIIIa + PL + Ca ++ X II Thrombin Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) VIICa ++ + TF + VIIa Xa + Va + PL + Ca ++ Initialphase Amplifizierung XI XIa VIII V Fibrinogen Fibrin löslich XIIIa Fibrin unlöslich XIII Thrombozyten

26 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 126 Revidierte Gerinnungstheorie Verletzung IX IXa + VIIIa + PL + Ca ++ X II Thrombin Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) VIICa ++ + TF + VIIa Xa + Va + PL + Ca ++ XI XIa VIII V Fibrinogen Fibrin löslich XIIIa Fibrin unlöslich XIII Thrombozyten TFPI Protein C/S Antithrombin III

27 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 127 Fibrinbildung Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei α-, β- und γ-Ketten. An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den β- Ketten die Fibrinopeptide B Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken verbunden

28 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 128 Fibrinbildung Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab. Dadurch entstehen Fibrinmonomere. Die Monomere polymerisieren spontan zu Längspolymeren und werden durch seitliches Wachstum zu löslichem Fibrin. Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung. Dadurch entsteht unlösliches Fibrin.

29 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 129 Fibrinolyse Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische Enzym Plasmin Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten. Plasminogen Plasminogenaktivator t-PA Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym Plasminogen erfolgt durch extrinsische und intrinsische Plasminogenaktivatoren. t-PA: aus dem Gewebe u-PA: aus der Niere (Urokinase)

30 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 130 Fibrinolyse Plasminogen Plasminogenaktivator t-PA Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Niere scu-PA Fibrin Gewebe, Zellzerfall, Endothel sct-PA Fibrin XIIXIIa PKKallikrein HMWK

31 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 131 Plasminogen Plasminogenaktivator t-PA Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Inhibitoren der Fibrinolyse Niere scu-PA Fibrin Gewebe, Zellzerfall, Endothel sct-PA Fibrin α2-Antiplasmin XIIXIIa PKKallikrein HMWKC1-Inhibitor Plasminogenaktivator- Inhibitor PAI 1

32 Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 132 Fibrinabbau Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an verschiedenen Stellen. Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin eingebaut werden und beenden die Ketten. Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten eingebaut werden können. D-Dimer D – Fragmente – Y


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